Введение к работе
Актуальность исследования
Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное сердечнососудистое заболевание среди населения трудоспособного возраста. Согласно определению экспертов Всероссийского научного общества по изучению АГ, она является неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечнососудистой заболеваемости и смертности (Оганов Р.Г., Шевченко О.П., 2004). В экономически развитых странах повышение АД встречается у 20 - 40 % взрослого населения (Brown M.J., Palmer C.R., 2000; Белоусов Ю.Б., 2002).
В то же время в масштабе популяции отмечается почти повсеместное отсутствие адекватного контроля АГ. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения этот показатель сегодня не превышает 25 - 27% (DeSi-mone G., 2001; Кобалава Ж.Д., 2004). В России АД контролируется должным образом от 12 до 20 % пациентов с АГ (Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Ощепкова Е. В., 2008).
В настоящее время согласно Российским рекомендациям по лечению артериальной гипертонии (2004, 2007) принято стратифицировать пациентов с АГ на группы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что определяет необходимость и сроки назначения антигипертензивной терапии. Важной составляющей в определении принадлежности пациента к группе риска является выделение стадии заболевания, которая определяется поражением «органов-мишеней».
Традиционно к основным органам-мишеням, которые вовлекаются в патологический процесс при АГ, относят почки, сердце, головной мозг и сосуды, поскольку они во многом определяют клиническую симптоматику и прогноз заболевания. Вместе с тем существующие критерии позволяют выявить только уже значимое поражение органов-мишеней. До сих пор дискутируется вопрос о том, являются ли субклинические функциональные изменения проявлением уже сформировавшихся морфологических нарушений в органах-мишенях (Guvener N., 2003; Stuveling Е.М., 2004; Бродская Т.А., 2007; Inouye Г, 2007; Howard D., 2007). Признание этого факта ставит вопрос о целесообразности существующего сегодня положения о том, что у пациентов групп низкого и среднего риска начало антигипертензивной терапии может быть отложено на 3-
4 12 месяцев (Российские рекомендации по лечению артериальной гипертонии, 2004).
Поиск информативных маркеров ранних проявлений органных поражений у пациентов с АГ является актуальным, поскольку позволит подойти к оптимизации схем лечения, вторичной профилактики данного заболевания и улучшению прогноза у трудоспособного контингента пациентов - молодого и среднего возраста.
Для лечения пациентов с АГ в настоящее время существует 7 классов ан-тигипертензивных препаратов (АГП). Наряду со способностью контролировать уровень АД, одним из критериев эффективности антигипертензивной терапии служат их органопротективные свойства (Fournier А., 2004; Higashi Y., 2005; Ishibashi S., 2007). Раннее выявление органных поражений позволит нивелировать их с помощью АГП и, таким образом, замедлить прогрессирование заболевания и оптимизировать прогноз пациентов с ГБ. До сих пор не ясно, какие препараты имеют преимущества в коррекции органных поражений у пациентов на ранней стадии заболевания (Ахмедова О.О., 2003; Мамедов М.Н., 2004; Моисеев СВ., 2005; Manunta Р., 2006; Takai S., 2007; Nancy J., 2008).
Таким образом, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в изучении патогенеза АГ, оценки эффективности различных классов АГП и предотвращения серьезных сердечно-сосудистых катастроф, ряд вопросов остается недостаточно изучен: являются ли субклинические изменения проявлением уже сформировавшихся морфологических нарушений в органах-мишенях, сроки назначения антигипертензивной терапии у пациентов с гипертонической болезнью с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Цель исследования: определить особенности формирования и диагностические маркеры ранних органных поражений и оптимизировать лечебную тактику у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.
Задачи исследования:
1. Оценить наличие и выраженность когнитивной дисфункции у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста в зависимости от стадии, степени, длительности артериальной гипертензии, суточного ритма артериального давления, пола.
Дать характеристику поражения бронхолегочной системы у пациентов с начальными стадиями гипертонической болезни в зависимости от степени поражения миокарда.
Установить наличие ранних маркеров поражения миокарда: диастоли-ческой дисфункции левого желудочка, нарушений вегетативной регуляции ритма сердца, дисперсии процессов реполяризации миокарда и их взаимосвязь с возникновением нарушений ритм сердца у больных с гипертонической болезнью.
Проанализировать связь между показателями субклинического воспаления, функцией эндотелия и степенью органных нарушений у больных гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.
Оценить патогенетическую значимость оксидативного стресса в про-грессирование дисфункции эндотелия, синдрома артериальной гипер-тензии и поражении миокарда у пациентов с гипертонической болезнью.
Оценить эффективность и безопасность использования бета-адреноблокатора - метопролола и ингибитора АПФ -периндоприла в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста.
Оценить эффективность и безопасность ИАПФ - рамиприла и антагониста рецепторов AT II - телмисартана в отношении влияния на функцию легких и показатели субклинического воспаления у пациентов с гипертонической болезнью.
Проанализировать влияние различных классов антигипертензивных препаратов (бета-адреноблокатора - небивалола, ИАПФ - периндоприла, антагониста кальция - кордипина-ретарда) на проаритмические маркеры у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.
Обосновать необходимость назначения антигипертензивной терапии в ранние сроки заболевания у пациентов с гипертонической болезнью с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Научная новизна исследования
Установлено, что пациенты с ГБ характеризуются снижением памяти, внимания, мышления и параметров нейродинамики по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста; степень выраженности когнитивных нарушений растет при увеличении стадии ГБ. Доказано, что связь когнитивных нарушений с длительностью анамнеза ГБ носит U-образный характер: менее благоприятные показатели когнитивных функций у пациентов с длительностью заболевания менее 1 года и более 10 лет. Мужчины с ГБ лучше анализируют и перерабатывают информацию, имеют более высокую функциональную подвижность процессов возбуждения и торможения в ЦНС, более высокий темп сложной сенсомоторной деятельности мозга по сравнению с женщинами той же возрастной группы.
Впервые доказано, что у пациентов с ГБ имеется поражение бронхоле-гочной системы, которое проявляется субклиническими нарушениями вентиляции легких по смешанному типу, а также снижением диффузионной способности легких, выраженность которых прогрессирует по мере увеличения тяжести ГБ.
Пациенты с I стадией заболевания в отличие от здоровых лиц имеют большую массу миокарда левого желудочка, изменение параметров диастоли-ческого наполнения левого желудочка в виде изменения скоростных показателей раннего диастолического наполнения и увеличения позднего наполнения, что приводит к развитию концентрического ремоделирования левого желудочка. Увеличение массы левого желудочка и нарушение процессов его расслабления у пациентов в дебюте ГБ ассоциируются с вегетативной дисфункцией и негомогенностью процессов реполяризации желудочков, что способствует развитию желудочковых нарушений ритма.
Доказано, что в дебюте ГБ, при I стадии заболевания, имеются метаболические нарушения - повышение активности перекисного окисления липидов, снижение количества метаболитов оксида азота и активация процессов воспаления - увеличение в сыворотке концентрации провоспалительных цитокинов и СРБ, которые ответственны за формирование ранних субклинических органных поражений. Показано, что степень нарушения процессов липопероксидации, метаболизма оксида азота и проявления субклинического воспаления прогрессируют по мере увеличения степени АГ и тяжести ГБ.
7 Впервые при использовании критериев выявления ранних органных поражений у пациентов с низким и умеренным риском развития сердечнососудистых осложнений доказана целесообразность сокращения сроков от выявления АГ до назначения адекватной антигипертензивной терапии.
Практическая значимость
Выявлены инструментальные и клинико-лабораторные особенности новых диагностических маркеров ранних органных поражений у пациентов с ГБ.
Обоснована необходимость оценки когнитивных функций и включение их в комплексную риск-стратификацию ГБ, что позволяет более детально прогнозировать осложнения у пациентов с ГБ. Показано, что уже в молодом и среднем возрасте наличие АГ ассоциируется с когнитивными нарушениями: снижением памяти, внимания, мышления и параметров нейродинамики. Наиболее значимые факторы, влияющие на когнитивные функции у пациентов с ГБ: возраст старше 44 лет, женский пол, длительность анамнеза ГБ до 1 года и более 10 лет, увеличение стадии ГБ.
Показано, что выявление на ранних стадиях заболевания снижения пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ и увеличения времени изоволемического расслабления, наряду со снижением показателей ВРС (SDNN, ТР, VLF, LF) могут быть расценены как одни из дополнительных критериев субклинического органного поражения у пациентов с ГБ.
Выявлена патогенетическая и клинико-диагностическая значимость показателей липопероксидативного статуса, метаболизма N0 и показателей субклинического воспаления в прогрессировании синдрома АГ и формировании органных нарушений. Использование данных показателей в клинической практике позволит повысить объективность оценки тяжести течения ГБ. Обоснована возможность использования данных показателей в качестве критериев эффективности медикаментозной коррекции.
Впервые показано, что более раннее назначение антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска замедляет развитие сердечнососудистых осложнений.
Положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с I стадией ГБ молодого и среднего возраста в отличие от здоровых лиц соответствующих возрастных групп имеют место нару-
8 шения когнитивных функций. Основными факторами, определяющими степень когнитивных дисфункций, являются: уровень АД, длительность анамнеза и стадия ГБ, пол, возраст.
Бронхолегочная система является органом-мишенью при развитии и прогрессировании ГБ. Основными механизмами ее поражения являются эндотелиальная дисфункция и субклиническое воспаление.
Клинико-функциональный статус пациентов с ГБ коррелирует с выраженностью метаболических нарушений: увеличение степени, стадии, длительности заболевания, отсутствие ночного снижения АД ассоциируются с активацией процессов липопероксидации, угнетением антиоксидантного потенциала крови и снижением содержания метаболитов N0 в биологических средах, а также с активностью процессом субклинического воспаления.
Сокращение сроков от момента выявления АГ до назначения антиги-пертензивной терапии тормозит прогрессирование заболевания и возникновение органных поражений при ГБ. Выбор антигипертензивной терапии необходимо проводить с учетом показателей вегетативного го-меостаза, возраста пациента и выраженности метаболических нарушений.
Внедрение результатов исследования в практику
Диагностика когнитивных нарушений, поражения бронхолегочной системы у пациентов с ГБ на ранних стадиях и алгоритм ведения этих пациентов внедрены в учебно-методический процесс кафедр факультетской терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава, в практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница и Областного клинического госпиталя ветеранов войн, г. Кемерово.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых «Проблемы биологии и медицины» (Кемерово, 2002, 2004, 2005, 2006, 2007), Всероссийской конференции «Артериальная гипертония - возрастные аспекты» (Иваново, 2003), 3-ем Всероссийском конгрессе кардиологов (Москва, 2004), на областных днях
9 специалистов-кардиологов (2005, 2006, 2007), International Congress "Hyperten-sion-from Korotkov to present days" (Saint-Petersburg, 2005), Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии» (Москва, 2005), Сибирском конгрессе кардиологов (Томск, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача - терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), Российско-Японско-Американской конференции (Хабаровск, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), Международной выставке-ярмарке «Мединтекс» (Кемерово, 2007), XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 450 источников, из них - 247 иностранных. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 93 таблицами.
Публикации
