Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Регуляция агрегатного состояния крови в процессе старения 13
1.2 Особенности агрегационной функции тромбоцитов при здоровом старении 16
1.3 Изменение функционального взаимодействия тромбоцитов и эндотелия при эндотелиальной дисфункции на фоне атеросклероза в пожилом и старческом возрасте 17
1.4 Особенности агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста с ИБС ССНII ф.к. и сопутствующей патологией 23
1.5 Антиагрегантные препараты в лечении и профилактике ИБС 28
1.5.1. Ацетилсалициловая кис лота 29
1.5.2. Тиенопиридины 36
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования. 39
2.1 Клиническая характеристика больных 39
2.3 Методы обследования 42
Глава 3. Результаты собственных исследований 51
3.1 Результаты общеклинических исследований 51
3.2 Особенности агрегационной функции тромбоцитов в обследованных группах 61
3.3 Особенности агрегационной функции тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста с ИБС на фоне полиморбидности 64
3.4 Показатели агрегационной функции тромбоцитов на фоне антиагрегационной терапии 65
Динамика состояния тромбоцитарного звена гемостаза в первой группе пациентов на фоне приема АСК 66
Изменения состояния тромбоцитарного звена гемостаза во второй группе пациентов на фоне приема клопидогреля 74
Изменения состояния тромбоцитарного звена гемостаза в третьей группе пациентов на фоне приема комбинации клопидогреля и АСК 77
3.5 Сравнительная характеристика агрегационной функции тромбоцитов в обследованных группах на фоне приема различных дезагрегантных препаратов 79
Глава 4. Заключение 85
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Регуляция агрегатного состояния крови в процессе старения
- Особенности агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста с ИБС ССНII ф.к. и сопутствующей патологией
- Особенности агрегационной функции тромбоцитов в обследованных группах
- Динамика состояния тромбоцитарного звена гемостаза в первой группе пациентов на фоне приема АСК
Введение к работе
Начало XXI века характеризуется глубокими демографическими сдвигами - резким изменением возрастного состава населения в сторону его постарения. В ближайшие 15-20 лет демографическое старение населения России будет продолжаться [Сафарова Г.Л., 2002, Шабалин В.Н., 1995].
Задача современной медицинской науки состоит в том, чтобы максимально продлить продолжительность жизни людей, сохраняя его здоровье и творческую активность [Шабалин В.Н., 1994, Чеботарев Д.Ф., 1985, ФролькисВ.В.,1988].
В организме человека при старении происходят множественные изменения, которые являются предпосылкой для возникновения возрастной патологии. Ишемическая болезнь сердца - наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Многочисленные исследования доказывают, что ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте является одной из основных проблем медицины [Чазов Е.И., 1977, Мясников А.Л.1965, Крюков Н.Н., Поляков В.П., Симерзин В.В., 2002, Thorn TJ, 1998, Kurita A. et al., 1991; Yurenev A.P. et al., 1992].
По данным Всемирной организации здравоохранения, ИБС является наиболее частой причиной смерти [WHO, 1995]. Смертность от всех проявлений атеросклероза, включая ишемический инсульт, инфаркт миокарда и внезапную коронарную смерть, составляет 3796 на 100000 пожилого населения, что на 7% больше, чем в 1999 году и составляет более 50% всех случаев летальности среди лиц старших возрастных групп [Самарский областной комитет статистики, 2000].
Атеросклероз и атеротромбоз - это главные патофизиологические процессы, лежащие в основе развития ИБС у лиц пожилого и старческого возраста [Чазов Е.И., 1985, Шестаков СВ., 1969, Фатенков В.Н., 1973, Guillof R, 1987]. Распространенность атеросклероза увеличивается по мере старения.
По данным Е.И. Чазова (1966, 1985), В.А. Люсова (1974, 1986), И.Н. Бокарева (1980), Ю.Б. Белоусова (1982), Ю.М. Лопухина с соавт. (1983), В.А. Алзмазова с соавт. (1986), Е.И. Соколова с соавт. (1986), B.C. Гасилина, Б.А. Сидоренко (1987) стенокардия сопровождается спазмом коронарных артерий, агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, появлением тромбов в микрососудистом русле, что приводит к редукции коронарного кровотока.
Существует несколько факторов риска развития ИБС: мужской пол [Camaione D.N., 1996]; возраст: риск заболевания ИБС и смертности от нее растет с возрастом, особенно после 40 лет [Павлова Н.Р. и соавт., 1999]; наследственная предрасположенность [Mulcahy D. et al., 1988]; дислипопротеинемия: гиперхолестеринемия [Andrews Т.С. et al., 1997; Ежов М.В. и соавт., 2000]; артериальная гипертензия [Lanitz Е.С. et al., 1992; Rehman A. et al., 1997]; избыточная масса тела [Schulte Н. et al., 1999; Schenck J. et al., 2000]; курение [Azevedo A. et al., 1991] гиподинамия; нарушение толерантности к углеводам.
Существенную роль в патогенезе ИБС играют тромбоциты крови. У пожилых пациентов на фоне имеющегося гиперкоагуляционного синдрома активация тромбоцитов является одной из основных причин развития атеротромбоза, обострения ИБС (развитие ОКС, ИМ). Поэтому изменения тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза (дополнительного фактора риска ИБС) по данным отчета ВОЗ (1995) заслуживают особого внимания.
Важной задачей для врачей-интернистов является вторичная профилактика ИБС у людей пожилого и старческого возраста, адекватный подбор лекарственных средств, препаратов, относящихся к группе дезагрегантов, направленных на предупреждение атеротромбоза.
Количество исследований действия различных дезагрегантов (аспирина и клопидогреля) в сравнительном аспекте у лиц пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией напряжения II ф.к. в настоящее время остается недостаточным.
Растущая распространенность, значительный риск для здоровья, определяет приоритетность проблемы ИБС у лиц пожилого и старческого возраста.
Особенности медикаментозной терапии больных ИБС недостаточно изучены у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих сложное сочетание хронически протекающих заболеваний и постоянно принимающих большое количество лекарственных средств, а назначение каждого дополнительного препарата связано с дополнительными материальными затратами.
Мероприятия вторичной профилактики ИБС у людей пожилого и старческого возраста не потеряли своей актуальности. Изучение агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к., представляет несомненный интерес.
Вопросы о целесообразности дезагрегантной терапии, направленной на профилактику атеротромбозов, то есть профилактику обострений ИБС у людей пожилого и старческого возраста, окончательно не изучены.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в малых дозах на протяжении многих лет остается стандартом при лечении ИМ, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта в группе пациентов с повышенным риском, к которой относятся лица пожилого и старческого возраста. Эффективность АСК при этих состояниях доказана в многочисленных клинических испытаниях. Исследование этого уникального препарата у пациентов гериатрического возраста со стабильной формой ИБС и полиморбидностью представляет несомненный интерес. Определенный интерес вызывает изучение нового фармацевтического препарата, клопидогреля, обладающего дезагрегационным действием на тромбоциты, в терапии пациентов пожилого и старческого возраста.
Цель исследования
Выявить особенности агрегационной функции тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения II ф.к. в сочетании с полиморбидной патологией, для оптимизации лечения и профилактики.
Задачи исследования
Определить особенности агрегационной функции тромбоцитов у здоровых людей пожилого и старческого возраста
Изучить особенности агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к. в сочетании с полиморбидностью.
Изучить в сравнительном аспекте действие малых доз ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля на агрегационную функцию тромбоцитов людей пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС СННII ф.к.
Определить частоту и особенности аспирин-резистентности у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к. на фоне полиморбидной патологии.
Изучить влияние сочетанного применения клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты на агрегационную функцию тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к.
Научная новизна
Впервые в сравнительном аспекте изучены особенности агрегационной функции тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к. на фоне полиморбидности. Выявлена частота аспирин-резистентности (в дозе 125 мг/сутки) среди пожилых. Впервые дана сравнительная оценка дезагрегационного действия ацетилсалициловой кислоты (125 мг/сутки) и клопидогреля (75 мг/сутки) у пожилых и старых пациентов, страдающих ИБС ССН II ф.к. В результате исследования показана необходимость контроля агрегационной активности тромбоцитов при подборе дезагрегантного препарата в данной группе больных.
Практическая значимость
В работе представлены данные об особенностях ИБС у больных пожилого и старческого возраста. Установлено, что ИБС СНН II ф.к. у людей пожилого и старческого возраста с сопутствующими заболеваниями характеризуется значительной активацией агрегационной функции тромбоцитов, что создает риск в отношении утяжеления функционального класса стенокардии напряжения, развития гиперкоагуляционного синдрома и атеротробоза, то есть развития ОКС и ИМ.
У 12% обследованных отсутствовал антиагрегрегантный эффект на фоне приема ацетилсалициловой кислоты (в дозе 125 мг/сутки) а у 8% реакция на препарат была снижена.
С целью оценки состояния агрегационной функции тромбоцитов у лиц пожилого и старческого возраста с ИБС ССН II ф.к. в сочетании с полиморбидностью необходимо проводить индивидуальные клинико-лабораторные обследования, включающее в себя оценку агрегационной функции тромбоцитов с помощью агрегометра.
Показана необходимость использования современных и традиционных антиагрегационных лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) для вторичной профилактики ИБС, атеротромбозов у людей пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией напряжения.
Впервые проведена оценка влияния препарата клопидогреля и комбинированного действия аспирина и клопидогреля на агрегационную функцию тромбоцитов у пожилых и старых пациентов, страдающих ИБС ССН II и сочетанной патологией.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу Самарского областного госпиталя для ветеранов войн. Полученные результаты включены в программу преподавания на кафедре гериатрии.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 12 работ.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на заседании Самарского областного научного общества терапевтов (19 февраля 2003 г.), на VI Международном семинаре по проблемам пожилых «Самарские лекции» (2002 г.), на конференции молодых ученых «Аспирантские чтения» (Самара, 2002 г.)
Апробация диссертация состоялась 25 декабря 2003 года на совместном заседании кафедры гериатрии, кафедры госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии СамГМУ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам исследования, собственным наблюдениям и обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 153 наименования (91 отечественных и 62 зарубежных). Работа изложена на 120 страницах, иллюстрирована 20 таблицами, 1 схемой и 8 рисунками.
Положения выносимые на защиту
У пациентов пожилого и старческого возраста имеется 4-6 сопутствующих заболеваний, количество которых возрастает с возрастом.
У гериатрических больных ИБС ССН II ф.к. отмечается повышение агрегационной функции тромбоцитов по сравнению с группами контроля, что следует расценивать, как дополнительный фактор риска развития атеротромбоза.
Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 125 мг в сутки вызывает достоверное снижение показателей агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином и коллагеном, при этом действие АСК на АДФ-агрегацию тромбоцитов слабо выражено. У 12% обследованных пациентов пожилого и старческого возраста существует нечувствительность к терапии АСК в дозе 125 мг/сутки (аспирин-резистентность).
Прием клопидогреля по схеме: 300 мг однократно и затем по 75 мг в сутки приводит к достоверному снижению показателей агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, адреналином и коллагеном.
При сочетанной терапии клопидогрелем и АСК снижаются показатели спонтанной и АДФ-, адреналин-, ристомицин- и коллаген-индицированной агрегации.
При назначении дезагрегантного препарата с целью лечения и вторичной профилактики пациентам старших возрастных групп, страдающих ИБС ССН II ф.к. необходим контроль показателей тромбоцитарного гемостаза.
Регуляция агрегатного состояния крови в процессе старения
Состав и структура крови, ее внутренняя среда, характеризуют то или иное агрегатное состояние, определяемое физическими параметрами и внутренними молекулярными взаимодействиями. Агрегатное состояние крови - элемент гомеостаза [Гаврилов O.K., 1997, Ройтман Е.В., 2001]. Оно может изменяться под воздействием различных факторов, на фоне болезней, в процессе старения человека. Кровь может быть в состоянии дилюции, в форме эмульсии, суспензии, геля, сладжирования. Она способна формировать различные агрегаты из форменных элементов и белков крови, твердые фибриновые и смешанные тромбы и эмболы, которые препятствуют кровопотере в случае повреждения целостности сосуда или нарушают нормальный ток крови в условиях патологии [Гаврилов А.О., Сокольская Н.О., Гаврилов O.K., 2001]. В процессе старения происходит снижение и нарушение надежности системы регуляции агрегатного состояния крови, которое, как правило, возникает к 50-60 годам жизни и усугубляется с каждым последующим десятилетием, приводя к тромбофилии [Баркаган З.С, 1992]. По определению О. К. Гаврилова (1997), тромбофилия - повышенная по сравнению с нормой способность крови изменять свое агрегатное состояние с образованием тромбов в различных отделах сосудистого русла.
Система регуляции агрегатного состояния крови (PACK) [Гаврилов О. К., 1982] представляет собой единую функциональную систему, включающую в себя комплекс анатомических компонентов, взаимодействие которых обеспечивает получение необходимого гомеостатического потенциала, как конечного полезного результата деятельности функциональной системы. В этот комплекс включаются центральные регуляторы (эндокринная и центральные органы: печень, костный мозг, селезенка), периферические образования (клетки крови, плазма, тучные клетки), местные регуляторы (эндотелий стенок сосудов).
При оценке системы PACK, множества ее взаимодействий применяются методы анализа с учетом теории системной организации функции [Анохин П.К., 1970], теории системообразующих факторов. Теория системной организации функций целостного организма в норме и при заболеваниях, в процессе онтогенеза [Анохин П.К., 1970, Крыжановский Г.Н., 1983] получила признание и используется при разработке проблем патогенеза многих заболеваний. Нашла свое место эта теория и в гемостазиологии [Гаврилов O.K., 1979, Германов В.А.,1979, Захарова И.О., 1994].
Среди заболеваний, наблюдаемых у лиц преклонного возраста, чаще всего диагностируются атеросклероз, гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Атеротромбоз - одно из самых тяжелых осложнений, возникающих при этих заболеваниях, нередко являющихся непосредственной причиной смерти [Коркушко О.В., Коваленко А.Н., 1988; Мишневская В.Ю., Коркушко О.В., 2002, Гаврилов O.K., Гаврилов А.О., 1995, Фатенков В.Н., 2001, Кузнецов ГЛ., 1998, Симерзин В.В., Крюков Н.Н., 2002].
С возратом изменятся активность тромбоцитов и эритроцитов. В крови пожилых увеличивается доля старых и дегенеративных форм. Уменьшается электрический заряд клеток, их электрофоретическая подвижность [Германов В.А., Пиксанов О.Н., 1965].
Тромбоциты немедленно реагируют на тромбогенные импульсы, выделяя в плазму (3-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор 4 и тромбоксан-А2. Резко возрастает агрегационная способность эритроцитов. Электрофоретическая подвижность эритроцитов и тромбоцитов снижается с возрастом, что свидетельствует о повышении способности клеток к спонтанной агрегации [Германов В.А., Захарова Н.О., 1972]. В то же время в эритроцитах людей старшего возраста снижена общая коагулирующая активность эритроцитов (по рекальцификации) за счет недостаточности активности тромбопластического фактора. В эритроцитах людей пожилого возраста снижена и активность фибриностабилизирующего фактора. Видимо, некоторое снижение коагуляционных свойств эритроцитов и пластинок с возрастом следует считать саногенетической реакцией системы гемостаза в условиях плазменной гиперкоагуляции при старении [Германов В.А., 1972].
Защитная реакция на микроповреждение сосудистой стенки у здоровых людей включает адгезию тромбоцитов у места повреждения и локальное образование фибрина. Массивного тромбообразования не происходит. Этому мешает высокая антитромботическая активность стенки сосуда. Однако в условиях патологии такая активность резко снижается, что характерно для лиц старших возрастов, а также больных атеросклерозом периферических сосудов, кардиосклерозом, сахарным диабетом, ИБС, онкологическими и другими заболеваниями. Повреждение стенки сосудов вызывает адреналин, норадреналин, кортизол (при стрессах), продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), гормональные контрацептивы и экстремальные факторы (лучевые поражения, термическая и механическая травма) [Петрухина Г.Н., Макаров В.А., 2003].
Роль различных компонентов в системе регуляции агрегатного состояния крови в процессе старения остается не до конца определенной и требует дальнейшего изучения.
Особенности агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста с ИБС ССНII ф.к. и сопутствующей патологией
Во многих исследованиях продемонстрирована связь между сердечнососудистыми осложнениями или известными факторами риска сердечнососудистых заболеваний и различными маркерами активации тромбоцитов. Недавно полученные данные подтверждают, что активация тромбоцитов выполняет роль связующего звена между основными факторами риска и тромботическими осложнениями сосудистых заболеваний [Patrono С, Coller В, Dalen JE, et al, 1998, Fuster V, Fallen JT, Nemerson Y., 1996]. В связи с этим целью лечения во многих рандомизированных исследованиях, в которых изучалась эффективность профилактики сосудистых осложнений у больных сосудистыми заболеваниями, была инактивация тромбоцитов.
В возникновении преходящей ишемии миокарда не менее значима роль тромбоцитов. От их агрегационной активности зависят скорость, интенсивность и обратимость процесса тромбообразования. Существуют морфологические предпосылки к повышению агрегационной активности тромбоцитов у пациентов пожилого возраста [Германов В.А., Пиксанов О.Н., 1975]. Данные литературы, в свою очередь, свидетельствуют, что степень изменения функционального состояния тромбоцитов зависит от выраженности атеросклеротического процесса и вместе с тем определяет скорость его прогрессирования [Jiml-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz В. et al, 1992].
В основе современных представлений о возникновении острой коронарной недостаточности лежит концепция "динамического стеноза" -формирования тромба в месте спазма венечной артерии, нарушающего кровоснабжение дистально расположенного участка миокарда [Саркисов К.Г., Дужак Г.В., 1998, Лишневская В.Ю., Коркушко О.В., 1999]. Условия для реализации этого механизма создаются локальным и системным воздействием процессов, сопровождающих течение и составляющих патогенетическую основу ишемической болезни сердца (ИБС). В их числе активация аутоиммунных и воспалительных сосудистых реакций, свободнорадикального окисления, нарушение липидного обмена, нейрогуморальной регуляции и многие другие [Varhaar М., Honing L.H., van Dam Н. et al., 1998]. При длительном воздействии указанных факторов возникают внутрисосудистые изменения, из которых наиболее значимыми для развития динамического стеноза, определяющими интенсивность вазоспазма, скорость и активность тромбогенеза, являются изменение состояния эндотелия стенки сосудов и повышение агрегационной активности тромбоцитов.
Наступлению агрегации способствует недостаток кислорода. При ишемии отдельных органов в венозной крови этих органов появляются агрегаты из тромбоцитов [Hirsch et al, 1964]. По данным В.В. Альфонсовова и Б.И. Кузника (1966), при атеросклерозе экстракты из сосудистой стенки слабее влияют на агрегацию тромбоцитов. Breddin, Wenzel (1970) показали, что в плазме и сыворотке больных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, существуют низкомолекулярные фракции белка, способные в присутсвии фибриногена необратимо агрегировать тромбоциты. К традиционным факторам риска развития ИБС относятся, главным образом, нарушения липидного обмена, курение и гипертензия. Однако существующие возможности выявления людей, у которых в конечном счете произойдет острая закупорка коронарных сосудов, ограничены. Проведенное в последние годы изучение связи между метаболитами тромбоцитов и эндотелиальных клеток, с одной стороны, и спазмом коронарных сосудов - с другой, указывает на то, что в случаях инфаркта миокарда, не сопровождающихся тромбозом, ишемия миокарда могла быть инициирована кратковременными взаимодействиями тромбоцитов с сосудистой стенкой [Meade TW et al, 1986]. В проспективных эпидемиологических исследованиях проводившихся среди здоровых лиц, установлена связь между нарушением гемостатического баланса и возникновением патологических процессов в коронарных сосудах [Thaulow Eetal, 1991]. Связь изменений функциональной активности тромбоцитов с развитием ИБС затрагивалась только в нескольких проспективных исследованиях за рубежом [Thaulow Е et al, Elwood PC et al, 1991]. Обнаружено, что в течение 13,5 лет самая высокая смертность от КБС зарегестрирована у лиц с самым высоким количеством тромбоцитов. Повышенная смертность была отмечена среди лиц с наибольшими значениями АДФ-агрегации. Была обнаружена корреляция между перенсенным ИМ, ЭКГ-проявлениями ишемии в прошлом и выраженностью АДФ-агрегации тромбоцитов. Как указывает Trip (1990), спонтанную агрегацию тромбоцитов можно считать полезным маркером для прогнозирования нарушений коронарных сосудов и смертности от ИБС в группе низкого риска, включающих пациентов перенесших ИМ. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения [WHO, 1994], необходимы дальнейшие исследования функциональных и биохимических особенностей тромбоцитов. Основным механизмом развития острых сосудистых событий любой локализации, а так же патогенетическим механизмом прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы является активация внутрисосудистого тромбообразования. По данным Rubenstein (1981), активация тромбоцитов с явлением их гиперагрегации с увеличением концентрации тромоксана-В2 в крови больных стенокардией наблюдается не только при обнаружении атеросклеротического поражения венечных артерий, но и при отсутствии таких изменений По данным Е.М. Коцюмбаса (1986), у больных хронической ИБС увеличение холестерина крови коррелирует с повышением агрегации тромбоцитов. В.А. Люсов (1986) отмечает повышение агрегационной активности тромбоцитов и замедление дезагрегации у больных стабильной стенокардией. Напротив, О.И. Грицюк и Н.В. Сопнина (1987) при некотором увеличении числа тромбоцитов наблюдали снижение АДФ-агрегации, уменьшение скорости агрегации и дезагрегации со всеми индукторами при ССН. По мнению З.С. Баркагана с соавторами (1973), снижение агрегационных свойств тромбоцитов при атеросклерозе связано с тромбоцитопатией потребления вследствие пристеночной и внутрисосудистой агрегации при и уменьшении функциональной активности тромбоцитов. В.П. Балуда с соавторами (1983, 1988), при проведении манжеточной пробы у больных атеросклерозом и ИБС регистрировали снижение антиагергационных свойств сосудистой стенки, связанное с уменьшением в ней простациклина.
В отличие от здоровых у больных синтез и высвобождение в кровь AT III были нарушены, что указывает на снижение антикоагуляционной функции стенки сосудов [Балуда В.П., 1986].
У больных с различными формами ИБС после манжеточной пробы происходило дальнейшее увеличение агрегации тромбоцитов (спонтанной, АДФ- и коллаген-индуцированной) [Соколов Е.И., Балуда В.П., Балуда М.В., 1986] Авторы пришли к выводу, что повышение функциональной активности тромбоцитов у больных ИБС, снижение антикоагулянтной активности крови и антитромбогеннвых свойств сосудистой стенки являются основными факторами риска тромбо- и атерогенеза.
Особенности агрегационной функции тромбоцитов в обследованных группах
Исследование включало в себя оценку спонтанной агрегации тромбоцитов в ответ на механическое перемешивание при термостатировании, агрегации кровяных пластинок при действии различных индукторов агрегации (АДФ, адреналин, коллаген, ристомицин).
Анализ агрегации тромбоцитов в контрольной группе у пожилых по сравнению с контрольной группой лиц молодого возраста позволил отметить следующие особенности (таблица 8).
Обнаружено увеличение максимальных значений спонтанной агрегации по кривой светопропускания (КСП) у пожилых по сравнению с молодыми (р 0,05). Достоверных изменений показателей максимального угла наклона кривой и показателей по кривой размера комплексов (КРК) не наблюдалось.
Показатели максимальной агрегации по кривой светопропускания были увеличены у здоровых пожилых по сравнению с группой молодого возраста на 30,2±4,6% при воздействии АДФ (5 мкмоль/л) в качестве индуктора агегации (р 0.05). Достоверно увеличивался угол наклона кривой светопропускания, что характеризует возрастание скорости реакции на индуктор. Максимальная Адреналин-агрегация тромбоцитов при анализе кривой светопропускания возрастала на 31,7±4,7% . Значение угла наклона так же увеличивалось. Не наблюдалось достоверного изменения значений ристомицин-агрегации тромбоцитов, однако скорость реакции на индуктор возрастала в пожилом возрасте. При использовании в качестве индуктора агрегации коллагена максимальные значения были достоверно выше у пациентов пожилого и старческого возраста (р 0,05). Достоверных изменений кривых размера комплексов при спонтанной агрегации и индуцированной агрегации на наблюдалось. Нужно отметить, что среди обследованных пожилых людей наблюдалась повышенная, нормальная и даже сниженная агрегационная активность тромбоцитов (таблица 9). Таким образом, наибольшее повышение агрегации приходилось на коллаген и адреналин-индуцированную агрегацию (80,7 и 72,8% обследованных соответственно), затем следует АДФ - 68,4±9,5% и спонтанная -56,5±10,1%. Показатели агрегации индуцированной ристомицином в большей своей массе оказались схожими с таковыми в группе молодых обследованных. Мы проводили оценку сосудистого методом определения антиагрегационной активности стенки сосуда (ААСС) [Балуда В.П., 1986]. Мы искусственно вызвали локальную ишемию поднятием давления на 30 мм рт. ст. выше систолического АД при наложении манжеты сфигмоманометра, что по данным Е.А. Соловьевой, В.П. Балуды, ведет к освобождению из эндотелия сосудов в кровь простациклина и других естественных антиагрегантов. Сравнивая АДФ-индуцированную агрегацию до и после наложения манжеты мы отмечали следующие результаты (таблица 8). В группе здоровых пожилых обследованных ААСС была достоверно ниже, чем в контрольной группе молодых людей (р 0,05) (1,12±0,02 и 1,25±0,05 соответственно). Разница составила 12%. При обследовании количества тромбоцитов в крови (табл. 5) мы не наблюдали достоверной разницы между содержанием тромбоцитов у здоровых пожилых и пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС и рядом сочетаннои патологии. При действии различных индукторов агрегации отмечается значительные изменения по сравнению с контролем (табл. 6). Максимальные значения спонтанной агрегации по кривой светопропускания и кривой размера комплексов были увеличены по сравнению с контрольной группой пожилых (р 0,05). Максимальный угол наклона кривых светопропускания и размера комплексов превышали таковые в I группе контроля и не отличались достоверно от II группы контроля. Показатели АДФ-агрегации тромбоцитов по КСП увеличивались по сравнению с II группой контроля на 24,5% и 51,7%. ИБС соответственно. Значение максимальных углов наклона КСП и КРК, а также максимальная агрегация по КРК возрастали по сравнению с I группой контроля (р 0,05). Показатели адреналин-агрегации были на 32,1% выше, чем во II контрольной группе. Различия в показателях КРК были недостоверны. Максимальные показатели ристомицин-агрегации КСП увеличивались на 35,2% по сравнению со II группой контроля (р 0,05) и КРК на 37,7% по сравнению с I группой контроля. Значения агрегации индуцированной коллагеном КСП были выше на 40,4% для пациентов страдающих ИБС ССН II ф.к. на фоне полиморбидной патологии. При анализе антиагрегационной активности стенки сосудов мы отмечали следующие показатели (таблица 10). ААСС достоверно снижалась в группе пожилых больных, страдающих ИБС ССН II ф.к. по сравнению со здоровыми пожилыми обследованными (р 0,05) и здоровыми молодыми (р 0,001). Полученные данные говорят о значительном снижении антиагрегантных свойств стенки сосудов, эндотелиальной дисфункции у пожилых людей и еще в большей степени у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.
Изучение показателей системы гемостаза у больных ИБС ССН II ф.к., выявило значительные изменения сосудисто-тромбоцитарного звена. Эти изменения характеризовались увеличением агрегационной активности тромбоцитов (спонтанной и при действии большинства индукторов агрегации), а так же снижением антиагрегационной активности сосудистой стенки.
Динамика состояния тромбоцитарного звена гемостаза в первой группе пациентов на фоне приема АСК
Из приведенных данных видно, что свертывающая система крови у пациентов пожилого и старческого возраста с полиморбидной патологией на фоне ИБС ССН претерпевает значительные изменения. Наиболее серьезными являются сдвиги, затрагивающие тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза.
В ходе работы мы заполняли анкету, содержащую информацию о том, принимал ли пациент АСК в амбулаторных условиях, и рекомендовал ли врач поликлиники постоянный ежедневный прием малых доз АСК для вторичной профилактики ИБС. Если прием препарата был прекращен, то по какой причине.
В результате оказалось, что из 92 больных ИБС ССН II ф.к. только 10 пациентам (10,9%) принимали этот препарат более 6 месяцев, но нерегулярно. Основной причиной отказа от приема было «отсутствие видимого эффекта улучшения самочувствия». По видимому, врачом недостаточно ясно было объяснено, что препарат назначается не с лечебной, а с целью профилактики осложнений ИБС. Таким образом, на момент поступления в стационар все обследованные пациенты не принимали ацетилсалициловую кислоту более двух недель.
Если медикаментозно вызвать обратное развитие мультифокального атеросклероза, локализующегося в большинстве сосудов пожилого человека, на существующем этапе развития фармакологии довольно сложно, то снизить агрегационную активность тромбоцитов и тем самым снизить риск возникновения атеротромботических осложнений вполне возможно.
Среди нескольких групп антиагрегантных препаратов, которые были затронуты в обзоре литературы, АСК является наиболее известным и широко используемым. Однако, несмотря на значительное количество исследований, посвященных этому препарату, их результаты часто не совпадают и противоречат друг другу. К тому же, применение АСК у пожилых и старых пациентов изучено меньше всего. Именно в последнее десятилетие были проведены ряд многоцентровых рандомизированных исследований и были внедрены в практику новые методы оценки агрегационной функции тромбоцитов (лазерные агрегометры с регистрацией результатов при помощи компьютера в режиме реального времени). Все это и послужило основой проведения исследования показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при терапии АСК (125 мг/сутки).
Значения скорости и степени агрегации на фоне приема АСК, оцениваемые по кривым светопропускания и среднего размера агрегатов представлены в таблице 11. На фоне приема АСК спонтанная агрегация КСП по сравнению с значениями до лечения достоверно снизилась на 3 сутки. Достигла своего минимума (0,7±0,4) на 7 сутки. Достоверных различий между значениями на 3,7,10 сутки и при выписке из стационара не обнаружено. Мы не отмечали достоверных изменений АДФ-агрегации КСП и КРК на фоне приема АСК, однако имелась тенденция к снижению этих показателей начиная с первых и со стабилизацией на 7-10 сутки.
Снижение адреналин-агрегации началось уже в первые сутки и стало достоверным на третьи сутки, когда максимальные значения агрегации понизились на 18,8% по сравнению с уровнем до лечения, что свидетельствует о выраженном действии АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином.
Минимума значения адреналин-агрегации достигли на седьмые сутки. Снижение составило 21,2%. Максимальный угол наклона снижался не достоверно. Так же отсутствовала достоверная динамика показателей максимальных показателей адреналин-агергации КРК и максимального угла наклона КРК.
При анализе кривых светопропускания коллаген-агрегации отмечалось достоверное снижение (на 35,8%) показателей на 7 сутки. Однако тенденция в сторону снижения наблюдалась уже через 24 часа после назначения препарата. Наибольшего снижения агрегация достигла на 10 сутки - на 39,6%. Разница между показателями коллаген-агерагации в 7 и 10 сутки была недостоверной.
При анализе кривых светопропускания и размера комплексов при использовании в качестве индуктора агрегации ристомицина, мы не обнаружили достоверных изменения максимальных значений и максимальных значений угла наклона кривой. Однако также наблюдалась тенденция к уменьшению исследованных показателей в интервале с первых по десятые сутки.
При более подробном анализе оказалось, что у 12% пациентов из группы не обнаруживалось значимого снижения показателей агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном, адреналином, АДФ и ристомицином, то есть часть пациентов было АСК-резистентными, а еще 8% имели слабо выраженный ответ на терапию АСК. Мы предприняли попытку выяснить, с какими характеристиками пациентов была связана нечувствительность к терапии АСК. В результате корреляционного анализа обнаружили следующие закономерности (таблица 12). АСК-резистентность не коррелировала с полом, наличием ИМ и инсульта в анамнезе. Однако мы отмечали рост пациентов, резистентых к АСК в дозе 125 мг/сутки с возрастом (г=0,528; р=0,040). На основании этих данных можно сделать заключение о том, что у пожилых пациентов надо наиболее осторожно подходить к назначению антиагрегантной терапии, так как неэффективный препарат может оказаться лишним и даже вредным в списке принимаемых пожилым человеком лекарств.
