Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран мира, большинства стран с переходной экономикой и становятся проблемой развивающихся стран. Ежегодно в мире от ССЗ умирает около 17 миллионов человек [Mackay J. et al., 2004]. В Российской Федерации в 2007 году смертность от ССЗ превысила 1 миллион 200 тысяч человек [Демографический ежегодник России, 2008], причем на долю ишемической болезни сердца (ИБС) с 80-х годов прошлого столетия приходится более 50% от всей сердечно-сосудистой смертности [Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., 2010]. В нашей стране отмечаются неблагоприятные показатели смертности от ССЗ, существенно превышающие показатели европейских государств, как среди трудоспособного населения, так и среди пожилых жителей [Оганов Р.Г., 2007].
Представления об ИБС динамично развивались под влиянием новых фундаментальных открытий и результатов крупных эпидемиологических исследований. В 60-х годах прошлого столетия многие положения и взгляды на этиологию и патогенез этой патологии были пересмотрены. Это, главным образом, позволило выявить факторы, связанные с образом жизни и генетическими особенностями человека, способствующие развитию и прогрессированию обусловленных атеросклерозом заболеваний и разработать концепцию факторов риска [Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., 2010]. В настоящее время к факторам риска относят более 120 различных клинических, лабораторных и инструментальных синдромов и признаков [Wittrup H.H., 1999]. Совершенно очевидно, что некоторые из них не являются факторами риска в их традиционном понимании, а отражают либо уже возникшие в организме больного изменения, либо не могут являться непосредственной причиной ИБС – это маркеры риска, тогда как другие имеют доказанную причинно-следственную связь с патогенезом болезни – факторы риска [Yusuf S. et al., 2001].
Наряду с внешними факторами среды в комплексе причин, вызывающих развитие ИБС, возрастает значение генетической детерминанты [Шулутко Б.И., 2009]. Семейный характер заболевания определяется у 15-40% больных. В пользу существования этой формы свидетельствует наблюдаемое увеличение частоты проявлений атеросклероза в 2-3 раза по сравнению с популяцией среди родственников первой степени родства [Ильинский Б.В., Клюева С.К., 1985], увеличение числа больных ИБС у лиц с гетерозиготной формой гиперлипопротеидемии-2А типа и другими более редкими дислипопротеинемиями атерогенного характера (болезнь острова Танжер) [Brooks-Wilson A. et al., 1999; Bodzioch M. et al., 1999; Brunzell J. et al., 2000]. Указания на случаи смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у родителей является самостоятельным фактором риска ИБС у мужчин в возрасте 20-59 лет, а сердечно-сосудистые заболевания у родителей с большой достоверностью коррелируют у потомков с такими факторами риска ИБС как: повышенные концентрации холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), пониженная концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышенное артериальное давление, избыточная масса тела; повторный риск ИБС повышается в зависимости от увеличения числа пораженных родственников болезнями сердца и сосудов [Кошечкин В.А., 1984].
За последние 20 лет появились работы, свидетельствующие, что генетическая предрасположенность становится одним из ведущих немодифицируемых факторов [Pohjola-Sintonen S. et al., 2003]. Идентифицировано более 500 генов, которые участвуют в различных звеньях патогенеза ИБС [Human genetics official database, 2010]. При этом наибольшее значение придается генам, кодирующим синтез ключевых ферментов и структурных белков рецепторов липидного обмена, ренин-антгиотензин-альдостероновой системы (РААС), факторов гемостаза, во многом определяющих структуру хорошо известных больших факторов риска развития ИБС и ее осложнений у конкретного больного [Topol E.J. et al., 2006]. Нельзя умалить значения нарушений метаболизма в генезе ИБС [Kohli P. et al., 2006]. Лица с метаболическим статусом чаще страдают ИБС, и ИМ для них чаще оказывается фатальным событием [Motillo S. et al., 2010].
Кроме выявления известных факторов риска и полиморфизма отдельных генов, ответственных за их экспрессию, несомненный интерес представляет и вопрос, какие варианты полиморфизма генов, кодирующих состояние факторов гемостаза, РААС, липидного обмена, симпатоадреналовой системы (САС) обуславливают благоприятное течение ИБС и дожитие больного до предельно возможного возраста без сердечно-сосудистых осложнений.
Литературные данные по данной теме весьма ограничены в связи с тем, что основные усилия исследователей направлены на поиск новых факторов риска ИБС, в большинстве своем обуславливающих раннее развитие ИБС, возникновение осложнений в молодом возрасте. В то же время, данных о факторах «антириска» (помимо известных мероприятий по модификации образа жизни – средиземноморская диета, регулярные аэробные нагрузки и высокий уровень ЛПВП) в литературе описано недостаточно. Выявление факторов риска без учета прогностически благоприятных факторов, факторов устойчивости организма не может делать прогноз полноценным и точным [Berg K., 1989]. Так, весомый вклад в позитивный прогноз при ИБС приносит носительство генотипа H+/H- гена липопротеинлипазы, отдельных вариантов генов ангиотензин-превращающего фермента, интерлейкина-10, стромлемсина-1 [Lamblin N. et .al., 2001; Kastrati A., 2000]. К числу других проблем следует отнести и определенную сложность с набором такой группы больных ИБС, учитывая показатели средней продолжительности жизни мужчин и женщин в Российской Федерации [Демографический ежегодник России, 2008].
Таким образом, оценка взаимосвязи между генетически детерминированными нарушениями в системе липидного обмена, функционировании эндотелия, свертывающей системы крови, структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса, а также активности цитокинового фона в зависимости от варианта полиморфизма генов будет способствовать оптимизации лечения и профилактики ИБС и снижению кардиоваскулярного риска.
Цель исследования
изучить зависимость показателей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболизма, уровня отдельных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей от полиморфизма генов 3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3, эндотелиальной оксида азота синтетазы ecNOS и гена липопротеинлипазы LPL.
Задачи исследования
-
Изучить частоту выявления вариантов полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, 3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей, проживающих в городе Санкт-Петербурге.
-
Исследовать параметры эхокардиографического исследования и суточного ЭКГ мониторирования у больных ИБС при различных генотипах генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, 3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
-
Изучить состояние липидного обмена, основных биохимических показателей метаболизма, отдельных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при различных вариантах полиморфизмов генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, 3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
-
Проанализировать взаимосвязь течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей с различными анамнестическими, лабораторными параметрами и вариантами полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, 3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
Научная новизна исследования
Определение генотипов LPL, ITGB3, ecNOS у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей позволило впервые оценить частоту выявления различных аллелей изучаемых генов среди пациентов, переживших фактор естественного отбора – блокаду Ленинграда и проживающих в г. Санкт-Петербурге.
Впервые были получены ассоциации полиморфизмов изучаемых генов-кандидатов с особенностями течения ИБС. Носительство аллеля 4а гена ecNOS ассоциировалось с более выраженным нарушением систолодиастолической функции левого желудочка, с увеличением общего количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол за сутки, с повышением уровня триглицеридов в крови. Сочетание аллелей а1/а1 гена ITGB3 характеризовалось более благоприятными показателями суточного мониторирования ЭКГ.
В исследовании была показана взаимосвязь полиморфных маркеров генов ecNOS и ITGB3 с уровнем провоспалительного цитокина – ИЛ-1 и противовоспалительного цитокина – рецепторного антагониста ИЛ-1, причем сочетание аллелей 4b/4b гена ecNOS характеризовалось одновременным снижением уровня ИЛ-1 и повышением уровня рецепторного антагониста ИЛ-.
Впервые были определены предикторы неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей, включившие мужской пол, систолическую артериальную гипертензию, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1. По итогам исследования была сформирована математическая модель апостериорного риска развития инфаркта миокарда у больных стабильной формой стенокардии напряжения старше 60 лет.
Практическая значимость
Установленный факт взаимосвязи носительства аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы с систолодиастолической дисфункцией левого желудочка, возрастанием аритмической активности сердца, увеличением дисбаланса провоспалительной и противовоспалительной цитокиновой активности позволяет выявить пациентов старших возрастных групп, предрасположенных к неблагоприятному течению ИБС.
Предложенная математическая модель оценки прогнозирования течения ИБС у больных стабильной формой стенокардии напряжения пожилого старческого возраста и долгожителей, включающая мужской пол, систолическую артериальную гипертензию, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1 может применяться при оценке апостериорного риска развития инфаркта миокарда и определения тактики ведения пациентов.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей наиболее частыми вариантами полиморфизмов генов являются: 4b/4b – гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, asn291asn – гена липопротеинлипазы и а1/а1 – гена 3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
-
Полиморфные варианты 4b/4b гена ecNOS и а1/а1 гена ITGB3 ассоциируются с более благоприятными показателями структурно-функционального состояния сердца, липидного обмена, более выраженной противовоспалительной цитокиновой активностью и меньшим уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1.
-
Предикторами неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей являются мужской пол, систолическая артериальная гипертензия, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1.
Реализация и внедрение полученных результатов работы
Полученные теоретические и практические данные диссертационного исследования используются в лекционном цикле со слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова по специальности «кардиология».
Апробация и публикация материалов исследования
Основные материалы и положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного медицинского общества терапевтов)» (Санкт-Петербург, 2009 год), объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2011 год). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Структура и объем диссертации
Материалы исследования изложены на 120 страницах машинописного текста, иллюстрированы 15 таблицами и 15 рисунками. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 226 источников (47 русскоязычных и 179 зарубежных).
