Введение к работе
Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности во всех развитых странах мира [Оганов Р. Г., 2000, Терещенко С.Н., 2007]. Ишемическая болезнь сердца, включая такие ее проявления и осложнения, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и внезапная смерть, относится к приоритетным проблемам здравоохранения. В нашей стране смертность от ИБС составляет более половины общей смертности. Одной из причин высокой летальности больных ИБС является развитие сердечной недостаточности. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации достаточно высока и составляет не менее 3-3,5 млн. больных с клинически выраженной ХСН (III-IV функционального класса) [Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др., 2003, Терещенко С.Н., 2007], значительная часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ [Hogg K. et al., 2004]. Для больных ХСН риск внезапной смерти в пять раз выше, чем в популяции, а пятилетняя выживаемость ниже 50%, высоки и затраты здравоохранения на госпитализацию этой категории больных [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. 2004; Беленков Ю.Н. 2004; Мареев В.Ю. 2004].
В связи с тем, что развитие сердечной недостаточности оказывает значительное влияние на исходы ИБС, прогнозирование её развития, ранняя диагностика этого состояния и разработка методов контроля терапии ХСН у больных ИБС является самостоятельной клинической задачей. С этой целью предложены и используются в практике клинические, электрокардиографические, эхокардиографические, лабораторные показатели, обладающие независимой прогностической ценностью. Тем не менее, в настоящее время для определения тактики ведения больных с сердечной недостаточностью, а также для профилактики ее развития у больных ИБС, необходимо учитывать патогенез этого процесса. Как известно, ХСН является закономерным этапом развития сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время рассматривается как конечный этап сердечно-сосудистого континуума. Формирование дисфункции ЛЖ с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН происходит не только с активацией таких нейрогуморальных систем, как симпато-адреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая, но и с участием иммунной активации и системного воспаления [SOLVD, 1991; AIRE, 1993; Bachetti T., Ferrari R., 1998; Colucci WS, Braunwald E., 2001]. Провоспалительные цитокины являются значимыми компонентами этого процесса [Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., 2003; Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2002; Murray D.R. et al., 2000]. Наиболее важными признаны цитокины ФНО- и ИЛ-6. [Levine B. et al., 1990; Чучалин А.Г., Насонов Е.Л, Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001; Adamopoulos S. et al., 2001]. Несомненна роль натрийуретических пептидов в патогенезе ХСН, из которых важное значение отводится мозговому натрийуретическому пептиду [Cowie MR., 2004; Konstam MA., 2007], а для практических целей представляется более предпочтительным определение его N-концевого (терминального) фрагмента [Adams K.F., 2003; Сollins S.P., 2005; De Lemos J. et al., 2003; Mueller T. et. al., 2004]. Стимуляторами секреции натрийуретических пептидов, в том числе и МНУП являются и цитокины [Kalra P.R. et al., 2001; Хирманов В.Н., 2003; Suzuki T. et al., 2001]. Однако остается открытым вопрос о взаимном влиянии натрийуретических пептидов и провоспалительных цитокинов на разных этапах сердечно-сосудистого континуума и вкладе различных факторов в их активацию. Является предметом дискуссий и величина плазменных уровней МНУП и цитокинов и оценка роли их сочетания, имеющих прогностическое значение у больных ИБС. Весьма важен и социально-экономический аспект проблемы. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения ИБС в настоящее время, учитывая развивающуюся экономику России, представляется особенно важным [Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т. и др., 2003; Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю., 2002]. Имеются сведения о возможности контроля качества лечения ХСН по изменению уровня натрийуретических пептидов в процессе терапии, что соотносится с более объективной оценкой, чем контроль за клиникой [James S. K., 2003]. Однако данные об изменениях плазменного уровня МНУП и провоспалительных цитокинов под влиянием проводимой терапии ХСН и их прогностическом значении противоречивы [Pfiterer M. et al, 2009].
Таким образом, предложенное исследование значительно расширяет имеющиеся возможности прогнозирования развития СН, ранней диагностики СН, оценки тяжести СН и контроля проводимой терапии СН у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.
Цель исследования. Оценить клинико-прогностическое значение N –концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли- и интерлейкина-6 у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума
Задачи исследования.
-
Провести анализ диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.
-
Провести анализ факторов, влияющих на плазменный уровень NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.
-
В условиях проспективного многолетнего наблюдения у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) в зависимости от исходного плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6.
-
Сопоставить прогностическую значимость провоспалительных цитокинов и NT-proBNP в оценке долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в зависимости от фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ
-
Проанализировать динамику NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6) на фоне долгосрочной терапии ИБС, осложненной ХСН и сопоставить динамику данных показателей с традиционной клинико-эхокардиографической оценкой эффективности проводимого лечения.
-
В условиях проспективного наблюдения оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН) в зависимости от динамики плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 в процессе терапии ИБС с сопутствующей ХСН.
-
Разработать критерии выявления группы высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума с применением оценки плазменного уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6).
Научная новизна исследования. Впервые при анализе диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ продемонстрировано, что плазменное содержание NT-proBNP и ИЛ-6 у больных ИБС обоюдно коррелирует с тяжестью клинических проявлений сердечной недостаточности и выраженностью нарушений систолической функции ЛЖ, в то время как активация ФНО- сопряжена с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца. Впервые в условиях проспективного многолетнего наблюдения показано, что при комплексной оценке NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) у больных ИБС, их прогностическая ценность сопоставима со значениями ФВЛЖ, отражающими наличие систолической дисфункции ЛЖ. При этом прогностическая значимость плазменных уровней провоспалительных цитокинов сопоставима с оценкой плазменного уровня NT-proBNP. Впервые установлено, что определение плазменного уровня ИЛ-6 более 5 пг/мл имеет существенную прогностическую значимость для выявления группы высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН) в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Впервые показано, что определение плазменного уровня ФНО- больше 3,5 пг/мл имеет важную прогностическую значимость для оценки риска летального исхода, в то время как определение плазменного уровня NT-proBNP более 750 фмоль/мл имеет главенствующее значение для оценки риска экстренных госпитализации в связи с обострением СН у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ за трехлетний период. В то же время одномоментный анализ плазменных концентраций NT-proBNP и ФНО- у этой категории больных ИБС помогает определить контингент высокого долгосрочного риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН). Впервые проведен анализ плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом Q и сохранной систолической функцией ЛЖ выявивший, что сохраняющийся высокий уровень NT-proBNP и ФНО- в подостром периоде ИМ существенно повышает риск последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН. Предложены прогностические модели оценки неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с включением плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-, позволяющие выделить группы высокого риска на разных этапах сердечно-сосудистого континуума. Подтверждено, что не существует строгого соответствия между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и направлением динамики NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6) на фоне лечения. При этом впервые выделены 4 типа сочетания клинической эффективности и динамики оцениваемых показателей. Впервые выявлено, что отсутствие положительной динамики (снижения) плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-, ИЛ-6 в процессе лечения, даже при положительном клиническом эффекте, ассоциируется с ухудшением выживаемости больных ИБС с сопутствующей ХСН на протяжении ближайших трех лет наблюдения, вне зависимости от исходного уровня NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-.
Практическая значимость. Определены пороговые концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-6), превышение которых существенно повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Полученные данные позволяют выделить среди больных ИБС группу высокого риска отдаленного развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, при этом учитывается фаза течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ. При этом оценка концентрации NT-proBNP позволяет определить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ. Исследование ФНО- имеет первоочередное значение для оценки степени риска летального исхода у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ и помогает выделить группу лиц с повышенным риском снижения ФВЛЖ и возникновением ранее не регистрированной СН в подостром периоде ИМ. Определение плазменного уровня ИЛ-6 позволяет выявить группы высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Предложены прогностические модели оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС на основе определения плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- в дополнение к традиционно используемым показателям. Определение NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- позволяет повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН и выделить группу лиц, которой показана интенсификация терапии.
Положения, выносимые на защиту.
-
При оценке функциональных нарушений системы кровообращения, степени ремоделирования сердца и выраженности ишемии миокарда у больных ИБС, кроме традиционно использующихся эхокардиографических и клинико-лабораторных показателей, в исследование целесообразно включать определение концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6) в плазме крови.
-
Определение исходного плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 может использоваться для оценки долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.
-
Наряду с традиционными клинико-эхокардиографическими критериями необходимо использовать мониторирование плазменных уровней NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 для оценки эффективности проводимой терапии больных ИБС с сопутствующей ХСН.
-
Анализ динамики плазменных уровней NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 на фоне терапии ИБС с сопутствующей ХСН позволяет выделить группу лиц, которой показана интенсификация проводимого лечения.
Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на XII и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2008 гг.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007 гг.), Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), ежегодных конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, 2004, 2005, 2006, 2008 гг.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.), II и III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г. и Тюмень, 2008 г.).
Апробация работы состоялась 29 января 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (г. Тюмень, ул. Котовского, 55), Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН (г. Тюмень, д. Патрушево), используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии и на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, в том числе 12 статей, из которых 8 - в журналах, рецензируемых ВАК для докторских диссертаций (Журналы «Кардиология» № 1, 2004г.; «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», №4, 2006 г.; «Врач» №1. 2008 г.; «Журнал Сердечная недостаточность» №1, 2008 г.; «Клиническая медицина» №7, 2008 г., «Кардиология» №1, 2008 г.; «Уральский медицинский журнал» № 9, 2008 г.; «Журнал Сердечная недостаточность» №4, 2008г.). Результаты диссертационной работы представлены в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (M.: Медицина, 2005 г.) и в методическом пособие для врачей «Значение исследования мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике» (Тюмень, 2008 г.).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 79 отечественных и 327 зарубежных источников. Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста, содержит 90 таблиц и 24 рисунка.
