Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Общая характеристика натрииуретических пептидов 8
1.2. Структура, синтез и секреция натрииуретических пептидов 9
1.3. Биологические эффекты натрииуретических пептидов 12
1.4. Диагностическое и прогностическое значение определения НП 18
1.4.1. МНП и артериальное давление 18
1.4.2. МНП и гипертрофия миокарда левого желудочка 19
1.4.3. МНП и нарушение диастолической функции ЛЖ 23
1.4.4. МНП и нарушения ритма сердца 26
1.5. МНП в терапевтической практике 30
1.6. Влияние антигипертензивных препаратов на плазменную концентрацию МНП 32
Глава 2. Материал и методы исследования 36
2.1. Критерии отбора больных 36
2.2. Методы исследования 37
2.2.1. Офисное артериальное давление 37
2.2.2. Стандартная электрокардиография покоя 38
2.2.3. Суточное мониторирование артериального давления 39
2.2.4. Суточное мониторирование электрокардиограммы 42
2.2.5. Эхокардиографическое исследование 43
2.2.6. Лабораторное определение N-терминального промозгового натрийуретического пептида 45
Глава 3. Результаты собственных исследований 46
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 79
Выводы 93
Список литературы 95
Приложение 115
- Структура, синтез и секреция натрииуретических пептидов
- МНП и нарушение диастолической функции ЛЖ
- Суточное мониторирование артериального давления
- Лабораторное определение N-терминального промозгового натрийуретического пептида
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Гипертоническая болезнь (ГБ) выступает в качестве ведущего фактора риска внезапной смерти, инфаркта миокарда, инсульта и хронической сердечной недостаточности [Бойцов С.А. 2005г]. Подобно головному мозгу и почкам, сердце участвует в патогенезе артериальной гипертензии и одновременно является органом-мишенью [Чазова И.Е. 2006г]. В научной литературе в последние десятилетия поражению органов-мишеней при ГБ уделяется особое внимание. Это связано не только с вовлечением в патологический процесс сердца и артериальных сосудов, которое, в свою очередь, обусловливает поражение других органов и систем, но и со значительным массивом накопленных экспериментальных и клинических данных. Их анализ позволил четко позиционировать поражение органов-«мишеней» при ГБ в качестве одного из главных факторов сердечно-сосудистого риска для пациентов с данной патологией и способствовал тому, что поражение органов-«мишеней» было выделено в качестве главного критерия, отражающего стадийную эволюцию ГБ [Dahlof B.1998г,Agabiti-Rosei E.2001г].
В последние годы важную роль в регуляции структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, как в физиологических условиях, так и при формировании сердечно-сосудистой патологии, отводят системе натрийуретических пептидов [Levin E. R. 1998г., Wallen T. 1997г., Wei C. M. 1993г], которая в организме человека представлена тремя основными пептидами – предсердным (ПНП), мозговым (МНП) и пептидом типа С (СНП). Тот факт, что предсердия обладают эндокринной активностью, был извеcтен еще в 50-е годы прошлого столетия, однако только в 1981 г. A.J. de Bold и соавторы доказали, что предсердия синтезируют гормон, обладающий диуретическим и натрийуретическимэффектами. В 1988 г. [T. Sudoh] из мозга свиней был выделен сходный по свойствам пептид, получивший название мозгового натрийуретического пептида. Несколько позже было установлено, что основным местом продукции этого гормона являются кардиомиоциты предсердий и желудочков сердца, а в начале 90-х годов был выделен еще один натрийуретический пептид, основным местом синтеза которого является эндотелий сосудов, – пептид типа С. Все пептиды обладают сходным влиянием на сердечно-сосудистую систему (вазодилатация, угнетение пролиферации гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов), почки (диурез и натрийурез) и нервную систему (угнетение жажды и солевого аппетита, снижение активности симпатической нервной системы), а также рядом других свойств, однако степень выраженности различных эффектов у разных пептидов неодинакова. Доказано увеличение содержания в плазме крови ПНП и МНП при таких заболеваниях, как хроническая сердечная недостаточность [Clerico A. 1998г], инфаркт миокарда [Choy A.M. 1994г], дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатия [Hasegava K. 1993г], у пациентов с наджелудочковыми и желудочковыми тахикардиями [Bissett J.K. 1990г]. Однако до настоящего времени патофизиологическая роль семейства натрийуретических пептидов в развитии поражения сердца при ГБ не установлена. Имеются сообщения, что у больных артериальной гипертонией увеличение N-терминального промозгового натрийуретического пептида (N-проМНП) свидетельствует о систолической и/или диастолической дисфункции [Furumoto T. 2006г].
Цель исследования: изучить связь между содержанием в плазме крови N-проМНП и поражением сердца у больных гипертонической болезнью.
1. Определить содержание N-терминального промозгового натрийуретического пептида у больных гипертонической болезнью, осложнённой пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
2. Сопоставить уровень содержания N-проМНП в плазме крови с клинико-демографическими показателями.
3. Изучить взаимосвязь между показателями суточного мониторирования АД и концентрацией N-проМНП в плазме крови.
4. Оценить показатели гипертрофии и диастолической функции по данным двухмерной Эхо-КГ, традиционной допплеровской ЭхоКГ и их связь с уровнем N-проМНП у больных гипертонической болезнью, осложнённой пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ПФП).
В настоящей работе впервые в нашей стране исследован уровень содержания в крови N-проМНП у больных гипертонической болезнью и пароксизмальной формой ФП и установлено повышение его содержания в крови в целом по группе, что свидетельствует об участии системы натрийуретических пептидов в нейрогуморальной регуляции уровня АД.
Установлено наличие достоверного повышения содержания в крови N-проМНП с увеличением возраста.
Впервые доказано наличие корреляционных связей уровня N-проМНП с показателями суточного мониторирования АД: с пульсовым АД, вариабельностью САД, пульсового АД, индексами нагрузки АД.
Доказана связь уровня N-проМНП с толщиной межжелудочковой перегородки, индексом ОТС и концентрической гипертрофией левого желудочка. Оценена связь содержания N-проМНП в плазме крови с показателями диастолической функции (ДФ) ЛЖ у больных АГ, осложнённой ПФП.
1. Показано, что определение содержания N-проМНП в плазме крови может считаться дополнительным критерием выявления поражения сердца и сосудов у больных АГ.
2. Метод иммуноферментного анализа ЕLISA может быть рекомендован для использования с целью определения уровня содержания в плазме крови N-проМНП, как маркера миокардиального и сосудистого ремоделирования у больных АГ.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Определение уровня N-проМНП методом иммуноферментного анализа используется в учебном процессе на кафедре кардиологии ГОУ ДПО РМАПО и в научно-исследовательской деятельности отдела нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы НИИ клинической кардиологии им. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 19 октября 2009г на межкафедральной конференции ГОУ ДПО РМАПО. Диссертация рекомендована к защите.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ... отечественных и … зарубежных источников. Работа проиллюстрирована таблицами и рисунками.
Структура, синтез и секреция натрииуретических пептидов
По данным эпидемиологических исследований, среди населения планеты артериальной гипертензией (АГ) страдает от 450 до 900 млн. человек и более 3 млн. ежегодно умирает от осложнений АГ [13]. Распространённость артериальной гипертензии среди взрослого населения России составляет у мужчин 39,3%, женщин - 41,1% [14]. АГ резко снижает качество жизни больных и представляет большую опасность, прежде всего из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [15]. В механизмах развития гипертонической болезни (ГБ) рассматривается большое число факторов, как внешней, так и внутренней среды организма. Их множественность, различные сочетания, динамичность и индивидуальное структурно-функциональное состояние регуляторных систем у больных ГБ, затрудняют в настоящее время формулирование патогенеза этого заболевания:
На сегодняшний день достаточно подробно исследован ряд аспектов патогенеза формирования "гипертензивного сердца" у пациентов с ГБ: четко установлена роль гемодинамических факторов, а именно степени гемодинамической перегрузки левого желудочка (ЛЖ) [16], генетических факторов [17], роль триггеров гипертрофии кардиомиоцитов (катехоламинов, ангиотензина II, факторов клеточного роста и др.) [18] в инициации и прогрессировании поражения миокарда при ГБ. Тем не менее, далеко не все патогенетические механизмы поражения сердца при ГБ можно считать полностью исследованными. В частности, практически не изучена роль факторов, препятствующих развитию ремоделирования и гипертрофии миокарда при ГБ. 1.1 Общая характеристика натрийуретических пептидов
В последние годы важную роль в регуляции структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, как в физиологических условиях, так и при формировании сердечно-сосудистой патологии, отводят системе натрийуретических пептидов [3, 4, 5], которая в организме человека представлена тремя основными пептидами — предсердным (ГШП), мозговым (МНП) и пептидом типа С (СНП). Тот факт, что предсердия обладают эндокринной активностью, был известен еще в 50-е годы прошлого столетия, однако только в 1981 г. AJ. de Bold [6] и соавторы доказали, что предсердия синтезируют гормон, обладающий диуретическим и натрийуретическим эффектами. В 1988 г. Т. Sudoh и соавт. [7] из мозга свиней выделили сходный по свойствам пептид, получивший название мозгового натрийуретического пептида. Несколько позже было установлено, что основным местом продукции этого гормона являются кардиомиоциты предсердий и желудочков сердца. Недавно выявили, что сердечные фибробласты также могут продуцировать МНП [19, 20]. В начале 90-х годов выявлен еще один натрийуретический пептид, основным местом синтеза которого является эндотелий сосудов, — пептид типа С [21]. В это семейство также входит недавно открытый, так называемый дендроаспидный натрийуретический пептид (ДНП), который был выделен из яда змеи вида Green Mamba [22]. У всех натрийуретических пептидов (НУП) сходная молекулярная формула. Они имеют в своей основе кольцевую структуру, состоящую из 17 аминокислот, и различаются терминальными С-карбоксильными и N-аминными окончаниями, образующими полипептиды из 28 аминокислот для ПНП, из 32 аминокислот для МНП, 53 аминокислот для СНП и из 38-для ДНП [23]. 1.2. Структура, синтез и секреция натрийуретических пептидов Каждый НУП имеет собственный ген продукции, однако все они образуются от общего предшественника. ПНП синтезируете» как препрогормон (151 аминокислотный остаток), который в последующем преобразуется в прогормон (проПНП, 126 а.о.) и накапливается в специфических гранулах кардиомиоцитов предсердий и желудочков. Расщепление проПНП происходит в результате влияния корин специфической серологической протеазы, которую можно рассматривать в качестве проПНП-превращающего фермента. В итоге образуется 28-аминокислотный карбоксил-терминальный фрагмент (С-терминальный), представляющий собой биологически активный циркулирующий гормон-ПНП (99-126), и неактивный N-терминальный фрагмент (N-ПНП), состоящий из 98а.о. Однако N-ПНП также может подвергаться дальнейшему превращению с образованием более мелких биологически активных фрагментов, оказывающих гипотензивное, натрий-, калий- и диуретическое действие. Эти пептиды обозначаются, согласно содержащимся в них аминокислотным остаткам, последовательно, от начала N-терминального фрагмента проПНП. В итоге образуются следующие нейропептиды: натрийуретический пептид длительного действия (проПНП 1-30); вазодилатирующий пептид (проПНП 31-67) и калийуретический пептид (проПНП 79-98) [24]. Последним гормоном из семейства ПНП является уродилатин, который образуется и проявляет свои эффекты исключительно в почках [25]. В системе кровообращения уродилатин или не присутствует или определяется лишь в очень низких концентрациях - от 9 до 12 пг/мл [26]. Ген МНП в геноме человека локализуется в дистальном отрезке короткого плеча 1-й хромосомы, образуя тандем с противоположно расположенным геном ПНП. Одиночная копия гена, кодирующего МНП человека, состоит из трёх эксонов и двух интронов. Нестабильность матричной РНК МНП предположительно обусловлена наличием четырёх повторяющихся последовательностей AUUUAA в 3-м нетранслируемом регионе [19, 22]. МНП синтезируется в сердце как проформа в виде полипептида, состоящего из 108 аминокислот. Под влиянием протеолитического фермента фурина из проМНП образуются два биологически активных гормона: МНП, состоящий из 32 аминокислот, и N-терминальный проМНП, состоящий из 76 аминокислот [27]. N-проМНП и МНП выделяются в кровяное русло в эквивалентных количествах. Однако период полу выведения N-проМНП значительно выше, чем МНП (120 минут и 22 минуты соответственно), и его высокое содержание в плазме крови сохраняется в течение нескольких дней после высвобождения, в отличие от МНП, концентрация которого быстро снижается после окончания его действия вследствие быстрой элиминации из кровотока [28, 29]. У больных с дисфункцией ЛЖ отмечается выраженное повышение уровня N- проМНП, превышающее уровень МНП в 2-10 раз. Вследствие того; что циркулирующие в крови неактивные N-концевые фрагменты НУП более стабильны в плазме, обладают более длительным периодом полувыведения и высокими плазменными концентрациями, они считаются более чувствительными маркёрами дисфункции ЛЖ по сравнению с активными концевыми фрагментами НУП, что делает их наиболее удобными в практическом применении [30].
МНП и нарушение диастолической функции ЛЖ
Большой интерес у больных артериальной гипертонией представляет изучение диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ). Это объясняется большой распространённостью диастолической дисфункции и значимым вкладом диастолы в развитие ХСН.
Под диастолической дисфункцией (ДД) сердца понимают неспособность желудочков принимать кровь под нормальным давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в предсердиях [114]. Из целого ряда детерминант заполнения желудочков основными являются активное расслабление, податливость и жёсткость миокарда [115]. Нарушение активной релаксации миокарда на клеточном уровне связывают с поломкой того или иного механизма выведения ионов Са2 из цитозоля, что приводит к увеличению продолжительности процесса релаксации [116]. Данный «энергетический» механизм запускается уже на ранних стадиях АГ вследствие повышения постнагрузки [117]. Снижение податливости миокарда при АГ связывают с процессами ремоделирования сердца [118, 119]. Тесные корреляционные связи между массой миокарда и параметрами трансмитрального кровотока у больных ГБ П-Ш стадии указывают на зависимость ДФЛЖ от гипертрофии миокарда на поздних стадиях заболевания. Концентрическое ремоделирование и концентрическая гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) характеризуются увеличением времени релаксации левого и правого желудочков сердца, тогда как скорость наполнения ЛЖ снижается по мере изменения индекса относительной толщины стенок (ИОТС) [120]. Zabalgoitia М. и соавт. [121] при анализе многоцентрового исследования НОТ подтвердили обратную зависимость показателей ДФ от ММЛЖ.
Повышение АД и структурная перестройка миокарда приводят к изменению условий оттока крови- из ЛЖ, что способствует нарушению диастолического наполнения. W.White и соавт. [122] выявили достоверную корреляционную связь между показателями диастолического наполнения и индексом времени гипертензии. Другие исследователи удлинение IVRT интервала связывают с типом суточного профиля АД «non-dipper», при котором степень ночного снижения АД составляет менее 10% от средних дневных показателей [123,124,125]. Однако ряд авторов [126,127] считают, что уровень АД не оказывает влияния на показатели ДФЛЖ. Таким образом, нет чёткой взаимосвязи между показателями СМАД и состоянием ДФ сердца. Тем не менее, значимость их высока, поскольку сочетанное воздействие факторов постнагрузки и гипертрофии миокарда усугубляет нарушения ДФЛЖ, способствуя развитию ХСН [128].
Допплер-эхокардиография является наиболее доступным и распространённым методом оценки диастолической функции левого желудочка. Однако этот метод сопряжён с известными трудностями, в частности, зависимостью допплеровских показателей от таких, как изменения пред- и постнагрузки, ЧСС, возраст, пол, митральная регургитация. Инвазивные методы являются эталонными в оценке диастолической функции, но они не всегда приемлемы для динамического наблюдения [129].
Поскольку по мере роста диастолического давления в полости ЛЖ возрастает секреция мозгового натрийуретического гормона, было высказано предположение, что уровень N-проМНП может достаточно точно отражать тяжесть имеющихся диастолических расстройств у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Так, Tschope С. и соавт.[130] было проведено исследование, в котором изучалась роль N-проМНП в диагностике диастолической дисфункции ЛЖ. У 68 пациентов с диастолической дисфункцией при ФВ ЛЖ 50% и у 50 пациентов без признаков СН (группа контроля) определялись показатели диастолической функции методом тканевой допплерографии и проводилось инвазивное определение параметров гемодинамики (катетеризация правых и левых отделов сердца). Оказалось, что медиана уровня N-проМНП в группе с доказанной диастолической дисфункцией была выше, чем в группе контроля (189,54 пг/мл против 51,89 пг/мл).
В исследовании Е. Lubien и соавт. [131] у 249 пациентов проводилось определение МНП экспресс-методом в сопоставлении с данными ЭхоКГ, в частности регистрацией трансмитрального диастолического потока. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы. В группе с подтвержденной диастолической дисфункцией ЛЖ (п=119) уровень МНП составил в среднем 286±31 нг/мл, а в группе с нормальной функцией ЛЖ — 33±3 нг/мл. Для уровня МНП 62 нг/мл (18 нмоль/л) чувствительность составила 85%, специфичность — 83% и диагностическая точность — 84% для выявления изолированной диастолической дисфункции. При этом уровень МНП достоверно не различался в зависимости от характера нарушения ДФЛЖ, хотя более высокие показатели МНП определялись при рестриктивном типе ДДЛЖ.
По результатам The Breathing Not Properly Multinational Study [132] медиана уровня МНП у больных с диастолической дисфункцией составила 413 пг/мл по сравнению с 34 пг/мл у пациентов контрольной группы и 821 пг/мл у пациентов с систолической сердечной недостаточностью. При сравнении больных с диастолической дисфункцией и группы контроля уровень МНП в плазме крови выше 100 пг/мл обладал 86% чувствительностью, 96%) отрицательным предсказательным значением и 75% диагностической точностью в диагностике диастолической сердечной недостаточностью.
Суточное мониторирование артериального давления
Офисное артериальное давление измеряли по методу Короткова при помощи ртутного манометра Mercuro 300 (фирма «Speidel & Keller», Германия) в спокойной обстановке, в помещении с комфортной температурой. Избегали появления внешних воздействий, которые могли бы увеличивать вариабельность АД пациента, или мешали чётко слышать тоны Короткова.
Измерение проводилось в покое после 5-минутного отдыха. В случае если процедуре измерения АД предшествовала значительная физическая или эмоциональная нагрузка, период отдыха продлевался до 15-30 минут. Исключалось употребление кофе и крепкого чая в течение одного часа перед исследованием, курение - в течение 30 минут, приём пищи в течение 1-2 часов перед исследованием. Исключалось применение симпатомиметиков, включая назальные и глазные капли. АД измеряли в положении пациента сидя на стуле в удобной позе с лежащей на столе рукой. Руку освобождали от одежды, избегая сдавления руки одеждой. Располагали её так, чтобы локтевая ямка находилась на уровне четвёртого межрёберного промежутка. Манжета накладывалась на плечо на 4 см. выше локтевого сгиба. Для точного измерения систолического АД, избежание «аускультативного провала» предварительно определяли максимальный уровень нагнетания воздуха в манжету следующим образом: 1) определяли пульсацию лучевой артерии, характер и ритм пульса; 2) продолжая пальпировать лучевую артерию быстро накачивали воздух в манжету до исчезновения пульса; 3) сдували воздух из манжеты со скоростью 2 мм. рт. ст. в секунду, регистрировали уровень АД при котором вновь появлялся пульс; 4) полностью выпускали воздух из манжеты.
Для определения уровня максимального нагнетания воздуха в манжету величину САД определённого пальпаторно, затем увеличивали на 30 мм.рт.ст. Над локтевой ямкой на внутренней поверхности плеча пальпаторно определяли точку максимальной пульсации плечевой артерии, над которой располагали мембрану стетоскопа. Нагнетания воздуха в манжету производили до максимального уровня быстро. Из манжеты воздух выпускали со скоростью 2 мм.рт.ст. в секунду до появления тонов Короткова, затем со скоростью 2 мм. рт. ст. от удара к удару. Значение САД определяли при появлении первой фазы тонов Короткова по ближайшему двухмиллиметровому делению шкалы. При появлении первой фазы между двумя минимальными делениями систолическим артериальным давлением считали АД соответствующее более высокому уровню. Уровень, при котором отчётливо слышали последний тон соответствовал диастолическому АД (5 фаза). При продолжении тонов Короткова до очень низких значений или до нуля, регистрировали уровень АД, соответствующий началу 4 фазы. Если ДАД было выше 90 мм рт. ст. аускультацию продолжали на протяжении 40 мм. рт. ст. после исчезновения последнего тона. Выполняли три измерения на одной руке, ожидая не менее 2 минут после полного удаления воздуха из манжеты. Если между двумя измерениями отмечалось расхождение больше, чем на 5 мм. рт. ст., то производили дальнейшее измерение. Вычисляли среднее значение двух близких друг к другу измерений. При выраженных нарушениях ритма проводили дополнительное измерение АД. Степень АГ оценивалась по классификации Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов 2007г.[180]. ЭКГ — обследование проводилось на 12-канальном аппарате «AT-104-РС» фирмы «Schiller» (Швейцария) в 12 общепринятых отведениях. Обработка результатов выполнялась по специальной программе «SDS-104». Анализ ЭКГ, наряду с общепринятыми показателями, включал в себя определение ЭКГ критериев гипертрофии миокарда левого желудочка по наличию вольтажных показателей: индексов Саколова-Лайона (S Vl+R V5 или R V6 3,5 mv) и Корнельского критерия (R aVL+S V3 2,8 mV у мужчин и 2,0 mV у женщин), а так же сопутствующих изменений сегмента ST (гипертрофия с явлениями «перенапряжения»). Критериями гипертрофии левого предсердия считалось увеличение ширины зубца Р больше 0Д2мс. Оценка амплитуды и продолжительности зубца Р проводилось во втором стандартном отведении. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью аппаратно-программного комплекса «Союз» фирмы «ДМС-Передовые технологии» (Россия), включавшего в себя автоматические программируемые носимые моно- и бифункциональные регистраторы АД (на основе осциллометрического и комбинированного методов измерения), набор плечевых манжет разных размеров фирмы «Speidel & Keller» (GmbH+Co KG, Германия) и специализированную компьютерную программу обработки и хранения данных. Первичная медицинская документация СМАД проводили по разработанному на кафедре стандартизированному протоколу, включавшему в себя информацию о демографических и антропометрических данных, исходном клиническом состоянии пациента, технических и методических особенностей исследования. Методика постановки и снятия монитора Установка мониторов выполнялась преимущественно в первой половине дня, продолжительность исследования составляла не менее 23-24 часов. Программирование работы регистраторов включало в себя 15-минутные интервалы измерений в период активности пациента (чаще всего дневные часы с 7-00 до 23-00) и 30-минутные интервалы в период ночного сна (чаще с 23-00 до 7-00). Для повышения точности выполняемых регистратором автоматических измерений проводились индивидуальные тестовые измерения АД по специальной программе (3 измерения на доминантной руке в положении сидя с интервалом в 1 минуту с сопоставлением показателей АД с данными параллельно подсоединённого ртутного сфигмоманометра Mercuro 300 (фирма «Speidel & Keller», Германия) с последующей коррекцией данных при обработке.
Лабораторное определение N-терминального промозгового натрийуретического пептида
Поражения сердца, вызванные гипертонией, в недавнем прошлом объединяли под названием «гипертоническое сердце». Однако их характер разнообразен, прогностическое значение не одинаково, что требует дифференцированного подхода в выборе терапии. Поэтому целесообразно использовать название каждого отдельного осложнения. Поражения сердца включают: гипертрофию миокарда, нарушение диастолической функции, безболевую ишемию миокарда, нарушения ритма сердца [189].
Основной задачей нашего исследования являлось изучение взаимосвязи между уровнем N-проМНП и основными клиническими показателями, уровнями АД, показателями гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушениями ритма сердца.
На первом этапе исследования нами проведено изучение содержания в плазме крови N-проМНП у больных ГБ в зависимости от ряда факторов, которые рассматриваются как значимые в патогенезе развития данного заболевания. Оценивалось влияние таких факторов, как: пол, возраст, индекс Кетле, длительность и степень АГ. Полученные данные позволили отметить, что у больных ГБ уровень содержания в плазме крови N-проМНП выше, чем его уровень у здоровых. В среднем по группе он достигал 231,4± 188,4 пг/мл, тогда как согласно данным фирмы-изготовителя диагностического набора, верхняя граница нормы N-проМНП для мужчин составляет 125 пг/мл, женщин - 150 пг/мл. В связи с отсутствием в исследовании контрольной группы, сравнение проводилось с референтными данными. Отмеченное повышение концентрации N-проМНП в целом по группе совпадает с данными, полученными в других работах, в которых содержание пептида также было увеличено у больных с ГБ [106-111]. Но использование в этих исследованиях разных методик для оценки концентрации пептида не позволяет провести прямое сопоставление полученных результатов. И только в работе P. Hildebrant и соавт., в которой использовалась система «Elecsys proBNP», содержание N-проМНП у обследованных больных оказалось близким к полученным нами значениям. В этом исследовании, включавшим 36 больных с АГ и гипертрофией левого желудочка по ЭКГ данным и сохранённой функцией левого желудочка по данным ЭхоКГ (фрагмент исследования LIFE), было показано наличие увеличения плазменной концентрации N-проМНП почти в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами (соответственно, 158±2,95 пг/мл и 16,2 ±2,10 пг/мл) [107].
На сегодняшний день нет общепринятого мнения относительно наилучшего метода определения уровня НУП. Существует большое количество методик для анализа содержания этих гормонов, но неясно, какая из них обеспечивает получение наиболее достоверной патофизиологической и клинической информации. Также не определены международные стандарты для измерения концентрации НУП и нормальный диапазон значений. В связи с этим в клинической практике при оценке собственных результатов и при сопоставлении их с данными других исследователей, необходимо учитывать, диагностический набор какой фирмы-производителя был использован для определения уровня НУП. В настоящее время доказано, что концентрация МНП достоверно увеличивается с возрастом и выше у женщин, чем у мужчин из общей популяции [19, 186, 187]. Повышение уровня пептидов у пожилых больных некоторые исследователи связывают с изменениями в генной экспрессии пептидов, уменьшением почечного клиренса НУП, диастолической дисфункцией и увеличением с возрастом массы миокарда. Зависимость плазменной концентрации МНП от пола связывают с различием в гормональном статусе. В частности, женщины, получающие заместительную гормональную терапию имеют более высокий уровень МНП по сравнению с женщинами, не получающими данную терапию.
Это частично согласуется с результатами нашего исследования. Сопоставление концентрации в крови N-проМНП в разных возрастных группах в нашей работе выявило, что у лиц старше 60 лет по сравнению с больными до 60 лет уровень пептида был достоверно выше на 50,6% (р=0,009). Проведение корреляционного анализа подтвердило наличие положительной связи уровня N-проМНП с возрастом. При анализе зависимости пептида от пола отмечена тенденция к повышению содержания в крови N-проМНП (на 26,4%) у женщин по сравнению с мужчинами (соответственно 271,8±13,5 пг/мл и 182±8,98 пг/мл). Однако, несмотря на значительную величину различия в содержании N-проМНП, она оказалась статистически недостоверной (р=0,2).
В проведённом нами исследовании выявлено повышение концентрации пептида в плазме крови с увеличением возраста и установлена достоверная позитивная связь N-проМНП с возрастом, в целом по группе. Однако, корреляционный анализ зависимости уровня пептида от возраста отдельно в подгруппах мужчин и женщин, выявил наличие достоверной позитивной связи уровня N-проМНП с возрастом только в группе женщин. Связь, установленная у мужчин, оказалась статистически недостоверной (г=0,39; р=0,1). Следует напомнить, что при «искусственном» увеличении количества человек в мужской подгруппе, связь становилась статистически достоверной. Таким образом, отсутствие достоверности связи связано с ограничением количества наблюдаемых больных в подгруппе мужчин.
