Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 13
1.1. Современные представления об этиологии и эпидемиологии ХСН 13
1.2. Современные представления о патогенезе ХСН ишемического генеза 15
1.3. Современные представления о системе цитокинов 21
1.3.1. Фактор некроза опухолей 23
1.3.2. Интерлейкин 6 24
1.4. Современные представления о системе натрийуретических пептидов 26
1.4.1. Мозговой натрийуретический пептид (BNP) 28
1.5. Современные представления о роли провоспалительных цитокинов и системы натрийуретических пептидов в кардиоваскулярной патологии 30
1.6. Прогностическое значение провоспалительных цитокинов и мозгового натрийуретического пептида при ИБС и ХСН 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 49
2.1. Контингент исследованных больных 49
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных 52
2.3. Специальные методы исследования 65
2.4. Методы статистического анализа 68
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 70
3.1. Плазменный уровень НМ у больных ИБС 70
3.2. Плазменный уровень НМ у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка 82
3.3. Плазменный уровень НМ у больных ХСН с сохранённой функцией левого желудочка 86
3.4. Сравнение плазменного уровня НМ у больных ХСН с систолической дисфункцией и сохранённой функцией ЛЖ 89
3.5. Прогностическое значение НМ у больных ИБС 93
3.6. Влияние ряда клинико-лабораторных факторов и плазменных уровней НМ на относительный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных ИБС 111
Заключение 122
Выводы 137
Практичекие рекомендации 138
Список литературы 139
- Мозговой натрийуретический пептид (BNP)
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Плазменный уровень НМ у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка
- Влияние ряда клинико-лабораторных факторов и плазменных уровней НМ на относительный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных ИБС
Введение к работе
Актуальность проблемы. Общеизвестно, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - самое частое осложнение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на очевидные успехи в медикаментозной терапии, прогноз при тяжелой ХСН остается сомнительным, годичная смертность составляет 34 - 36% [9]. Среди причин ХСН основное место принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС) ~ 65%. По результатам многоцентровых исследований (H-VeFT и SOLVD), выживаемость больных с ХСН ишемического генеза на 2-15 % ниже, чем у больных с неишемической ХСН. Согласно некоторым оценкам, количество больных имеющих дисфункцию левого желудочка приближается к 12%, а это более 16 млн. человек [59]. Однако известно, что значительная часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ [147]. Таким образом, реальная ХСН может быть "недодиагностирова-на" у значительной части больных ИБС. Весьма важен также экономический аспект данной проблемы. В России ежегодно на лечение ХСН тратится от 55 до 295 млрд. рублей, это значит, что проблема ХСН является не только медицинской, но и социально-экономической [15, 28]. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения, в настоящее время, учитывая развивающуюся экономику России, представляется особенно важным.
Несомненна и доказана главенствующая роль нейрогуморальных систем, таких как САС и РААС, в патогенезе ХСН (SOLVD, 1991; AIRE, 1993) [101]. Ремо-делирование миокарда с потерей кардиомиоцитов, развитием интерстициального фиброза, сопровождающие гипертрофию миокарда и ИБС, приводят, в конечном счёте, к диастолической и систолической дисфункции миокарда левого желудочка [44, 139]. Однако исследования показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. Поэтому исследуется
8 влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН [73]. Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспали-тельные цитокины (Ц) [3, 7, 13]. Несомненно, что повреждение миокарда при ИБС, будь то вследствие ИМ или при стабильном течении, приводит сначала к локальному фиброзу с локальным выбросом провоспалительных цитокинов, а затем по мере ремоделирования миокарда к диффузному фиброзу сердца [88]. Это, в свою очередь, приводит к диастолическому стрессу [24] и способствует увеличению провоспалительной активации. Расстройство микроциркуляции вследствие повреждения миокарда (при ОКС) или относительной гипоксии (АГ и стабильная ИБС) приводят к активации макрофагов и моноцитов [79] и сначала адаптивному выбросу цитокинов, в частности ФНО-а, способствующего вазодилатации [143]. Затем, учитывая дальнейшее стрессовое воздействие, эта выработка ФНО-а становится избыточной. С синергической активностью ФНО-а и ИЛ-6 в отношении экспрессии индуцируемой формы синтетазы оксида азота NOS2 в КМЦ, многие исследователи связывают кардиодепрессивное действие [162, 262] и снижение толерантности к физической нагрузке [126, 263]. Известно, что избыточная активация цитокиновой системы при ХСН, создаёт дополнительную гемодинамическую нагрузку, т.о. дополнительно активируя С АС [218, 202].
Фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-а) был открыт в сыворотке больных со злокачественными новообразованиями в 1975 году [92]. Продуцируется ФНО-а активированными клетками иммунной системы и эндотелиальными клетками [22]. Непосредственная связь этого цитокина с синдромом нарушения кровообращения установлена в 1990 году [174]. Доказано, что продуцентами ФНО-а у больных ХСН являются в том числе и КМЦ [185]. Кроме того, синтез ФНО-а имеет системный характер [59], что способствует его обнаружению в плазме крови. Интер-лейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется мононуклеарными фагоцитами, фибробластами, лимфоцитами, гепатоцитами, эндотелиальными, мезангиальными и другими клет-
9 ками [164], однако несколько позже ФНО-а, ингибируя его образование [22]. Конечное диастолическое напряжение стенки ЛЖ увеличивает миокардиальный выброс, как ФНО-а, так и ИЛ-6 [63]. Полагают, что действие ФНО-а на ремоделиро-вание миокарда связано с активацией металлопротеиназ, вызывающих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса, а также индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах [137]. Повышенные уровни ФНО-а и ИЛ-6, а также растворимых рецепторов ФНО-а, являются предикторами возникновения смерти у больных с прогрессирующей ХСН [83, 229, 230].
Несомненна и доказана роль в патогенезе ХСН натрийуретических пептидов (НУП). В 1988 году был синтезирован наиважнейший из представителей НУП, названный мозговым (BNP) [243]. Известно, что стимулом для высвобождения BNP из накопительных гранул и миоцитов служит дилатация и растяжение камер сердца [233]. BNP секретируется через коронарный синус преимущественно из желудочков сердца [250] в виде проформы (pro-BNP) - полипептида, который в результате воздействия нейтральной эндопептидазы расщепляется на С-концевой фрагмент (собственно BNP) и биологически неактивный, N-концевой (терминальный) фрагмент (NT-proBNP). Патогенетическая роль BNP заключается в подавлении активности СНС, расслаблении гладких мышц сосудов и снижении давления крови и преднагрузки желудочков сердца. Таким образом, BNP является антагонистом циркулирующих в избытке гормонов у больных ХСН [105, 167]. НУП имеют фундаментальную роль в развитии дисфункции сосудистого эндотелия и ремоде-лирования сосудов потенцированного оксидом азота [91], препятствовании откладывания липидов в сосудистой стенке [166], усилении парасимпатического влияния на тонус сосудов [145]. Стимуляторами секреции НУП являются и цитокины [58, 157, 247]. В ряде исследований отмечена прогностическая значимость уровня NT-proBNP в плазме больных с ХСН. Повышение его концентрации может слу-
10 жить ранним доклиническим маркером развития ХСН, а также быть предиктором ее фатальных осложнений [31].
Таким образом, повышенному нейрогуморальному ответу и активации системы провоспалительных цитокинов у больных ИБС способствуют хронические нарушения микроциркуляции миокарда, как вследствие атеросклероза коронарных артерий (при ишемической болезни сердца), так и вследствие относительного снижения перфузии при артериальной гипертонии (гипертрофии левого желудочка), а значит, показатели нормы у таких больных не могут быть общепринятыми. В то же время, отдельный вклад, а тем более суммированный эффект НУП и провоспалительных цитокинов в развитие ХСН у больных ИБС, изучены недостаточно. Сочетание показателей нейроиммунной активации, таких как NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6, их роль в прогнозировании фатальных осложнений ИБС, в должном объеме не исследованы.
Цель исследования: в процессе проспективного трёхлетнего наблюдения изучить прогностическое значение плазменньк уровней N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина - 6 (ИЛ-6) у больных ИБС. Задачи исследования
У больных ИБС, имеющих различную степень выраженности ХСН и систолической дисфункции, изучить содержание в плазме крови N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина - 6 (ИЛ-6).
Оценить взаимосвязь уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 в плазме крови больных ИБС с тяжестью клинических проявлений ХСН и выраженностью нарушений систолической функции левого желудочка.
В условиях проспективного трёхлетнего наблюдения больных ИБС оценить значение уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 в прогнозировании сердечно-
и сосудистых осложнений у больных ИБС (смерти, экстренных госпитализаций в связи с обострением ИБС (НС, ИМ) и декомпенсацией ХСН). Научная новизна. Впервые с использованием лабораторных показателей активации иммуновоспалительной и натрийуретической систем, таких как фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкина - 6 (ИЛ-6) и N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), в условиях трёхлетнего проспективного динамического исследования было проведено изучение прогностической и диагностической роли этих медиаторов у больных ИБС с различной степенью нарушения систолической функции ЛЖ. Установлено, что у всех больных с уровнем NT-proBNP в плазме крови больше 350 фмоль/мл наблюдаются объективные и субъективные признаки СН. Уровень NT-proBNP более 1000 фмоль/мл, ИЛ-6 более 10 пг/мл и ФНО-а более 4 пг/мл в плазме крови больных ИБС ассоциируется с трёхкратным увеличением относительного риска сердечнососудистой смерти в течение трёхлетнего наблюдения, а плазменная концентрация ИЛ-6 менее 1 пг/мл обладает отрицательной прогностической ценностью в отношении риска развития летального исхода.
Практическая значимость. Продемонстрировано клиническое значение исследования систем провоспалительных цитокинов и НУП в оценке выраженности ХСН и долгосрочного прогноза у больных ИБС. Показано, что определение плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 существенно расширяет имеющиеся возможности диагностики, оценки тяжести ХСН, прогнозирования отдаленных фатальных осложнений. Определены концентрации NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6, выше которых отмечается существенное возрастание риска развития летального исхода и других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Содержание NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови коррелирует со сте-
12 пенью функциональных нарушений системы кровообращения и тяжестью проявлений СН у больных ИБС. 2. Определение плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-а позволяет прогнозировать риск развития летального исхода и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС. Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского отдела Южно-Уральского научного центра РАМН, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.
Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 16 научных работ, в том числе 5 в рецензируемых журналах.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на 1-ом конгрессе специалистов сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2006» (Москва, 2006 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии (Тюмень, 2006 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), II съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г.), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.). Апробация работы состоялась 27 мая 2008 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии.
Мозговой натрийуретический пептид (BNP)
Ген BNP в геноме человека локализуется в дистальном отрезке короткого плеча 1-ой хромосомы. BNP синтезируется в сердце как проформа (pro-BNP) в виде полипептида, состоящего из 108 аминокислот. Молекулярная формула BNP имеет характерное кольцо, закрытое дисульфидным мостиком между двумя цис-теиновыми остатками, N-терминальный конец из 9 аминокислот и С- терминальный конец, состоящий из 6 аминокислот (рис. 2). BNP секретируется через коронарный синус преимущественно из желудочков сердца [250]. Для определения уровня BNP в настоящее время используют радиоиммунный, иммунно-радиометрический и имунноферментный методы. В норме среднее содержание BNP для лиц в возрасте 40 лет и более составляет 4±4,8 пг/мл, для мужчин 85 летнего возраста - 22,8±24,2пг/мл и 26,6±18,4 пг/мл для женщин этого возраста. Однако, наиболее широко в качестве нижней границы нормы используется уровень BNP в 100 пг/мл., а для NT-proBNP нормальными приняты значения 125 пг/мл -для пациентов моложе 75 лет, и 450 пг/мл — для пациентов старше 75 лет. Уровни BNP увеличиваются с возрастом, и выше у женщин, чем у мужчин [76, 107, 152, 153, 154,175,223].
Нормальный уровень BNP должен быть менее половины от хронологического возраста. Выявлено, что ожирение может также оказывать влияние на измерение НУП. При этом более низкие уровни НУП отмечаются у лиц с большим индексом массы тела, однако относительно данного факта имеются противоречивые данные. Почечная недостаточность влияет на уровни как BNP, так и NT-proBNP. Известно, что почечная нелостаточность сама по себе, без гипертрофии ЛЖ не ассоциируется с увеличением BNP. NT-proBNP является более прогностически значимым маркёром неблагоприятного исхода вне зависимости от функции почек [114]. Кроме того, уровни BNP могут изменяться при экстракардиальной патологии. Более медленный путь элиминации NT-proBNP - почечный - определяет и большую стабильность его in vitro по сравнению с BNP, ферментативное разрушение которого продолжается и после взятия образца. Все это определяет большее удобство определения NT-proBNP для практических целей - результаты получаются четче и менее подвержены случайным колебаниям [64, 100, 112, 199].
1.5. Современные представления о роли провоспалительных цитокинов и системы натрийуретических пептидов в кардиоваскулярной патологии
Долгое время в клинической иммунологии считалось, что основными источниками медиаторов воспаления являются клетки иммунной системы, в крайнем случае, клетки эндотелия. Теперь установлено, что сердце может выполнять разную роль в продукции провоспалительных медиаторов. В исследованиях было показано, что при ОКС до 30 % Ц синтезируется прямо в тканях сердца. При ХСН в отличие от ОКС происходит системный синтез цитокинов. Выяснено, что жировая ткань является мощным источником синтеза провоспалительных медиаторов. Вероятно поэтому у тучных людей дополнительный риск, связанный с гиперпродукцией провоспалительных Ц [59]. Доказано, что КМЦ у больных ХСН являются продуцентами ФНО-а. Адаптивная, кратковременная гиперпродукция провоспалительных Ц, по мнению D.L. Mann (2002), оказывает позитивный эффект за счет увеличения экспрессии белков теплового шока, повышения регионарного миокар-диального кровотока, повышения устойчивости к ишемическим аритмиям, однако затем запускается процесс ремоделирования миокарда в виде гипертрофии КМЦ и поражения их мембран, нарушении эндотелийзависимой дилатации артериол, усилении процессов апоптоза КМЦ и избыточного развития внеклеточного колла-генового матрикса миокарда [185].
В экспериментах было показано, что при введении низких доз ФНО-а резко снижается выработка коллагена сердечной мышцы у крыс, что прямо говорит о фундаментальном значении этого провоспалительного медиатора в развитии ремоделирования [86]. А.В. Stein с соавт. (2005) активировали отрицательный ино-тропный эффект ФНО-а у трансгенных мышей, ингибируя ядерный фактор каппа-В, через который и действует ФНО-а в КМЦ [241]. Есть и другие данные экспериментов in vivo, в которых кардиодепрессивное действие, в виде нарушения сократительной способности миокарда, доказано при введении ФНО-а лабораторным животным [191, 201, 214], причем в исследовании B.Bozkurt с соавт. установлен необратимый характер дилатации желудочков сердца у крыс [86]. Этот же эффект продемонстрировали экспериментальные работы in vitro на моделях изолированного сердца, папиллярных мышц и в культуре КМЦ [133, 136, 280]. Экспериментальные данные показывают, что КМЦ способны продуцировать ФНО-а, при этом количество продуцируемого Ц находится в прямой зависимости от степени напряжения миокарда, т.е. диастолического стресса [158]. Однако одной только теорией миокардиальной выработки Ц не возможно объяснить системность проявлений (потеря массы, похудание), поэтому согласно другой гипотезе, важнейшим источником провоспалительных Ц при ХСН являются периферические ткани и скелетная мускулатура [59]. Экстрамиокардиальная продукция Ц активируется тканевой гипоксией [65, 160]. Некоторые исследователи считают, что утратой компенсаторной эндотелийзависимой дилатации артериол, можно объяснить снижение толерантности к физической нагрузке при повышенном выбросе ФНО-а [263]. Известно, что уровни ФНО-а и ИЛ-6 повышены при инсулинорезистентности. В жировой ткани ФНО-а подавляет гены вовлеченные в процесс усвоения и депонирования неэстерофицированных жирных кислот и глюкозы и повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, а также меняет секрецию жировыми клетками таких адипокинов как адипонектин и ИЛ-6. Кроме того, ФНО-а ослабляет действие инсулина и опосредовано, путем повышения уровня неэстерифицированных жирных кислот в сыворотке крови, что ведет к инсулинрезистентности во многих тканях.
Клиническая характеристика обследованных больных
Были обследованы 96 пациентов с верифицированным диагнозом ИБС, из них 78 (81,25%о) мужчин и 18 (18,75%) женщин, в возрасте от 30 до 70 лет, средний возраст которых составил 53,9±7,6 лет. Большинство больных находились в возрастной группе от 51 до 60 лет (45,83%). Подробнее особенности распределения пациентов по полу и возрасту представлены в таблице 1. Отмечено, что среди исследуемых больных коронароангиосклерозом, % имели признаки ХСН в виде характерных жалоб и симптомов. Причем лишь у половины из них наблюдалась систолическая дисфункция в виде снижения ФВ менее 40%. Таким образом, в исследование были включены 96 пациентов с верифицированным диагнозом ИБС, которые после обследования на предмет наличия либо отсутствия объективных и субъективных признаков ХСН, были разделены на 3 группы:
1) группа больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ (СН-СДФ ЛЖ) (ФВ 40%) - 32 пациента; 2) группа больных ХСН ишемического генеза с сохраненной систолической функцией (СН-ССФ ЛЖ) (ФВ 40 %) -31 пациент; 3) группа больных ИБС без объективных и субъективных признаков ХСН (отсутствие жалоб, характерных для СН, ФВ 50%) - 33 пациента.
Все три группы исследуемых больных сопоставимы по полу возрасту (табл. 3).
Клиническая характеристика исследуемых групп пациентов представлена в табл. 4. В группе СН-СДФ ЛЖ преобладали больные со 2а и 26 стадиями ХСН, (р=0,002 и 0,001, соответственно), тогда как пациенты с СН-ССФ достоверно чаще находились в 1 стадии развития ХСН (р=0,0000). Среднее количество баллов ШОКС почти в 3 раза больше было у больных с СДФ ЛЖ (6,6+-2,5), чем с ССФ (2,9+1,4) (р=0,0000). В первой группе достоверно чаще наблюдались пациенты с III и IV ФК ХСН, (р=0,002 и 0,04 соответственно), тогда как во второй - с I и II ФК (р=0,006 и 0,02 соответственно).
Более чем на 100 м больше, чем больные СДЛЖ, прошли пациенты с ССФ во время проведения 6-ТХ (376,6+60,8 м, против 262,9+93,0 м, р=0,0000). Коронарный атеросклероз у большинства пациентов исследованных групп клинически проявлялся в виде стенокардии напряжения 3 ФК. Подавляющее большинство обследованных больных (90,6%) страдали АГ, преимущественно 3 степени тяжести (56,3%, р=0,0000 и 0,003, относительно 1 и 2 степени соответственно). Нарушения ритма и проводимости чаще наблюдались у больных СН-СДЛЖ (40,6%) и СН-ССФ (19,3%) и отсутствовали у больных ИБС без ХСН (р=0,0001 и 0,01, соответственно). В первой группе чаще отмечалась хроническая форма ФП (53,9%, р=0,03, относительно второй группы), а во второй - все нарушения ритма выражались в пароксизмальной форме фибрилляции предсердий (р=0,003, относительно первой группы). Хроническая постинфарктная аневризма левого желудочка диагностировалась у половины больных СН-СДЛЖ (53,1%, р=0,03 и 0,0000 относительно остальных групп соответственно), у ХА пациентов СН-ССФ (25,8%, р=0,03 и 0,01, соответственно), и в единичном случае у больных без ХСН (3,1 %, р=0,0000 и 0,01). Средняя ЧСС среди групп без СДФ ЛЖ статистически не отличалась, тогда как в первой группе достоверно была выше (78,5±17,3 уд/мин, р=0,007 и 0,0000, против второй и третьей групп).
Анамнестические данные исследуемых групп больных представлены в табл. 5. Средняя давность симптомов ИБС у пациентов исследованных групп не отличалась и составила около 5 лет, однако более чем у половины больных в каждой группе достоверно давность ИБС была сравнительно не большой (до 5 лет). Представленные данные в таблице свидетельствуют о большой распространенности ИМ в анамнезе у большинства исследованных больных ИБС с ХСН (в обеих группах), тогда как у лиц без СН - лишь у половины (р=0,009 и 0,002 соответственно). Следует отметить, что ИМ в анамнезе больных ХСН-СДФ ЛЖ и ХСН-ССФ ЛЖ встречался одинаково часто (р=0,6), а средняя его давность статистически не отличалась в обеих группах.
Доля больных перенесших ИМ от года до пяти лет назад во всех группах была наибольшей: 52% - в первой группе (р=0,005, относительно лиц с давностью до года), 61,9% - во второй группе (р=0,001 и 0,003, относительно остальных данных внутри группы), 83,4% - в третьей группе (р=0,0013 и 0,001, аналогично). Интересно, и это согласуется с данными других исследователей, что у большинства больных ХСН-СДФ ЛЖ (68%) последний ИМ был передней локализации (р=0,0002, против нижней и 0,03 относительно второй группы), а во второй группе отмечена тенденция к увеличению лиц с нижним ИМ в анамнезе и он диагностировался достоверно чаще (50%), чем в первой группе (р=0,002). В группе же без ХСН с одинаковой частотой в анамнезе встречался передний и нижний ИМ.
Плазменный уровень НМ у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка
Проанализирован уровень НМ в зависимости от ФК ХСН у больных ХСН с СДФ ЛЖ (табл. 1). У пациентов исследуемой группы отмечена достоверная динамика повышения медианы NT-proBNP с увеличением ФК. Так уровень этого медиатора был более чем в 2 раза выше у пациентов с IV ФК ХСН (1866 (1840-3858) фмоль/мл), чем у лиц с III ФК (762 (402-1476) фмоль/мл, р=0,01) и в 4 раза выше — чем у лиц со II ФК (447 (282-918) фмоль/мл, р=0,00017). При этом различия достоверны и между пациентами с III и II ФК (р=0,01).
Что же касается ФНО-а, то медиана этого цитокина у лиц с IV ФК ХСН выше (4,3 (3,1-4,8) пг/мл), чем со II ФК (2,95 (2,4-3,4) пг/мл, р=0,02). Несмотря на то, что достоверных различий в уровне ФНО-а у пациентов с III и IV ФК ХСН не выявлено, всё же медиана этого цитокина достоверно выше у больных с III ФК (3,3 (2,7-4,1) пг/мл) относительно II ФК (р=0,04). Анализируя уровни ИЛ-6 у пациентов с СДФ ЛЖ, мы отметили значительно более высокий уровень этого цитокина у пациентов с IV ФК ХСН (26,5 (10-132) пг/мл), который в 20 раз превышал этот показатель пациентов со II ФК (1,1 (0,4-12,9) пг/мл, р=0,007) и в 3 раза - с III ФК (8,8 (1,4-27) пг/мл, р=0,01).
При анализе факторов, влияющих на уровень НМ у пациентов с ХСН с систолической дисфункцией (табл. 2), было выявлено, что плазменный уровень NT-proBNP коррелировал с количеством баллов по ШОКС (г=0,5, р=0,0036), стадией (г=0,53, р=0,002) и ФК ХСН (г=0,64, р=0,0001), а также со степенью выраженности дилатационных изменений, выявляемых при проведении ЭХО-КГ (положительная корреляция с КСР ЛЖ (г=0,59, р=0,00077), КДР ЛЖ (i=0,51, р=0,004), ЛП (г=0,49, р=0,006) и КДО ЛЖ (г=0,57, р=0,0047)). Установлена положительная корреляция NT-proBNP с уровнем креатинина (г=0,5, р=0,01) и ИЛ-6 (г=0,46, р=0,01) в плазме крови. Отрицательная корреляция наблюдалась с дистанцией пройденной при проведении 6-минутного теста ходьбы (г=-0,53, р=0,008), ФВ (г=-0,47, р=0,008) и ПТИ (г=-0,5, р=0,007).
Уровень ИЛ-6 имел положительную корреляцию у больных ХСН-СДФ ЛЖ с ЧСС (i=0,43, р=0,01), количеством баллов по ШОКС (г=0,36, р=0,049), ФК ХСН (г=0,52, р=0,0027), уровнями NT-proBNP (г=0,46, 0,01) и ФНО-а (г=0,4, р=0,02), креатинина (г=0,47, р=0,016), а также отрицательную - с уровнем ПТИ (г=-0,48, р=0,017).
Выявлена положительная корреляция уровня ФНО-а у пациентов с систолической дисфункцией с ФК стенокардии (г=0,5, р=0,009), клинико-функциональным состоянием пациентов (количеством баллов по ШОКС (г=0,37, р=05044) и ФК ХСН (г=0,47, р=0,0078)), степенью (г=0,54, р=0,003) и давностью АГ (г=0,59, р=0,001), а также с плазменным уровнем ИЛ-6 (г=0,4, р=0,02). Т.о., можно сделать вывод, что уровень NT-proBNP у больных ХСН-СДФ ЛЖ коррелирует в основном с параметрами выраженности ХСН, как субъективными (количеством баллов по ШОКС, дистанцией пройденной при проведении 6-ТХ, ФК ХСН) так и объективными (КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, ФВ ЛЖ, ЛП, КДО ЛЖ). А уровни цитокинов - между собой и параметрами выраженности функционального состояния ССС. Среди всех полученных нами данных о влиянии ряда признаков на уровень исследуемых НМ, а также корреляционных связей следует особо отметить, что уровень NT-proBNP коррелирует с ИЛ-6, ИЛ-6 - с уровнями ФНО-а и NT-proBNP, а ФНО-а - с ИЛ-6.
Факторы, способствующие повышению плазменного уровня НМ у пациентов с СДФ-ЛЖ, достоверно выявлены не были (табл. 3). Однако, из таких факторов, как пол, наличие и форма МА, наличие стенокардии, АГ, ожирения, курения, перенесенного ранее ОИМ, формирование аневризмы и операции реваскуляризации в анамнезе имелась тенденция к увеличению значимости для ИЛ-6 - наличие аневризмы и перенесенный ранее ОИМ.
Влияние ряда клинико-лабораторных факторов и плазменных уровней НМ на относительный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных ИБС
В процессе проспективного наблюдения мы исследовали относительный риск неблагоприятных событий (сердечно-сосудистой смерти, экстренных госпитализаций, ОКС (НС, ИМ)) у больных ИБС в зависимости от плазменного уровня исследуемых медиаторов и некоторых клинико-лабораторных показателей. р -между группами рассчитано с помощью двухстороннего точного критерий Фишера
В таблице 1 проанализирован относительный риск сердечно-сосудистого смертельного исхода у больных ИБС в зависимости от плазменного уровня NT-proBNP. Уровень этого медиатора более 1000 фмоль/мл увеличивает риск смерти почти в 4 раза (95% 3,6 (1,4 - 9,0), р=0,015).
Из данных следующей таблицы (табл. 2) видно, что плазменный уровень ИЛ-6 более 10 пг/мл увеличивает относительный риск смерти у больных ИБС почти в 3 раза (ОР 95%, 2,8 (1,06-7,4), р=0,045), а более 20 пг/мл - даже более чем в три раза (ОР 95%, 3,2 (1,3-8,2), р=0,03). При уровне ИЛ-6 менее 1 пг/мл снижается относительный риск смерти в 5 раз (ОР 95%, 0,2 (0,05-0,8), р=0,012).
р -между группами рассчитано с помощью двухстороннего точного критерий Фишера
р -между группами рассчитало с помощью двухстороннего точного критерий Фишера
Установлено влияние уровня ФНО-а у больных ИБС на относительный риск смерти, который увеличивается в три раза если уровень этого цитокина в плазме крови больного ИБС больше 4 пг/мл (ОР 95%, 3,0 (1,2-7,7), р=0,03) (табл. 3).
Следует отметить о влиянии сократительной способности миокарда ЛЖ на относительный риск смерти у больных ИБС. При ФВ ЛЖ 40% у пациентов с коронарной болезнью сердца риск летального исхода увеличивается почти в 6 раз (ОР, 95%, 5,9 (1,7-20,1), р=0,0017)) (табл. 4). В нашем исследовании не обнаружено влияния на риск смерти ЧСС (табл. 5). Однако, анализируя лабораторные показатели (табл. 6) следует отметить тенденцию к увеличению риска смерти у пациентов с ИБС с уровнем креатинина крови более 115 мкмоль/мл почти в 2 раза (2,4 (0,9-6,3), р=0,19), а также достоверное увеличение риска более чем в 4 раза при признаках анемии (НЪ 120 г/л) (ОР 95%, 4,2 (1,5-11,9), р=0,04).
р —между группами рассчитано с помощью двухстороннего точного критерий Фишера
Нами проанализировано влияние некоторых анамнестических факторов на относительный риск смертельного исхода у больных ИБС: ИМ и нарушения ритма в анамнезе, постинфарктная хроническая аневризма ЛЖ и дилатационные изменения левых отделов сердца на начало исследования, а также давность АГ (табл. 7).
Установлено достоверное влияние на относительный риск смерти дилатационных изменений камер сердца на момент начала исследования, который достоверно выше более чем в 6 раз (ОР 95%, 6,4 (1,5-27,8), р=0,005). Кроме того, наличие в анамнезе нарушений ритма увеличивает относительный риск смерти почти в 5 раз (ОР 95%, 4,7 (1,8-12,5), р=0,003).
Т.о., установлено увеличение относительного риска смерти при: уровнях НМ выше нормальных значений (для ИБС), анемии, ФВ ЛЖ 40%, дилатации левых отделов сердца и нарушениях ритма сердца в анамнезе (рис. 3)
В таблицах 8, 9 и 10 проанализировано влияние плазменных уровней исследуемых НМ на риск развития ОКС (НС и ИМ) у больных ИБС за истёкший период. Достоверных данных о влиянии уровня NT-proBNP и ФНО-а на риск ОКС у больных ИБС нами обнаружено не было. Отмечена тенденция к увеличению риска ОКС в 2 раза при уровне ИЛ-6 более 30 пг/мл (ОР 95%, 2,3 (1,06 - 5,1), р=0,09).
