Введение к работе
Актуальность проблемы. Общеизвестно, что ХСН — самое частое осложнение заболеваний ССС Несмотря на очевидные успехи в медикаментозной терапии, прогноз при ХСН остается сомнительным, годичная смертность составляет 34 - 36% (Беленков Ю Н, с соавт, 2007) Основной причиной развития ХСН является ИБС, доля которой составляет около 65% По результатам многоцентровых исследований (H-VeFT и SOLVD), выживаемость больных с ХСН ишемиче-ского генеза на 2-15 % ниже, чем у больных с другими причинами СН В тоже время количество больных, имеющих дисфункцию ЛЖ, приближается к 12%, а это более 16 млн человек (Чучалин А Г, с соавт, 2004), значительная же часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ (Hogg К, et al, 2004)
Важность в патогенезе ХСН нейрогуморальных систем, таких как САС и РААС, уже давно не дискутируется (Colucci W S, Braunwald Е , 2001) Использование блокирования этих систем дало положительные результаты в клинической практике терапии СН И все же, прогрессирование ХСН продолжается Около 10 лет назад было высказано предположение о влиянии систем иммунного воспаления на это прогрессирование (Bachetti Т, Ferrari R, 1998) А наиболее значимыми компонентами этой активации признаны такие провоспалительные цитокины (Ц), как ФНО-а и ИЛ-6 (Амосова Е Н с соавт, 2003, Беленков Ю Н с соавт 2002, Визир В А, Березин А Е, 2002). Обратясь к историческим факторам, следует напомнить, что ФНО-а был открыт в сыворотке больных со злокачественными новообразованиями еще в 1975 году (Carswell Е A et al, 1975) Этот провоспалительный цитокин продуцируется активированными клетками иммунной системы и эндоте-лиальными клетками (Кадагидзе 3 Г, 2003), а у больных ХСН, как установлено, -кардиомиоцитами (Mann D L, 2002) Особое значение имеет системный характер синтеза этого цитокина (Чучалин А Г, с соавт, 2001), что способствует его обнаружению в плазме крови больных пациентов ИЛ-6 синтезируется клетками иммунной системы, фибробластами, гепатоцитами, эндотелиальными, мезангиаль-ными и другими клетками (Kishimoto Т, 1989) Однако продуцируется он несколько позже ФНО-а, ингибируя образование последнего (Кадагидзе 3 Г, 2003) Установлено, что конечное диастолическое напряжение стенки ЛЖ увеличивает миокардиальный выброс как ФНО-а, так и ИЛ-6 (Adamopoulos S et al, 2001) Секреция этих цитокинов поначалу носит компенсаторный характер и способствует вазодилатации в ответ на снижение микроциркуляции в миокарде, поэтому наиболее изучена их роль в прогнозировании обострений ИБС С развитием фиброза выработка цитокинов становится избыточной Экспериментально установлено необратимое кардиодепрессивное действие избыточной секреции ФНО-а, которое в клинической практике активно дискутируется
Несомненна и доказана роль НУП в патогенезе ХСН Двадцать лет назад был синтезирован наиважнейший из представителей НУП, названный мозговым -BNP (Sudoh Т et al, 1988) Известно, что стимулом для высвобождения BNP из накопительных гранул и миоцитов служит дилатация и растяжение камер сердца (Ruskoaho Н et al, 1997) BNP секретируется через коронарный синус преимущественно из желудочков сердца (Takeda Т, Kohno М., 1995) в виде проформы (рго-BNP) - полипептида, который в результате воздействия нейтральной эндопептида-зы расщепляется на С-концевой фрагмент (собственно BNP) и, биологически неактивный, N-концевой (терминальный), фрагмент (NT-proBNP). Патогенетическая же роль BNP заключается в подавлении активности СНС, расслаблении гладких мышц сосудов и снижении давления крови и преднагрузки желудочков сердца Таким образом, BNP является антагонистом циркулирующих в избытке гормонов у больных ХСН (Cowie М R, 2004, Konstam М А, 2007) В связи с почечным путем элиминации определение NT-proBNP в практических целях представляется более предпочтительным: результаты его определения менее подвержены случайным колебаниям (Adams К F , 2003, Collins S Р , 2005, de Lemos J et al, 2003; Mueller T et al, 2004) В ряде исследований отмечена прогностическая значимость уровня NT-proBNP в плазме больных с ХСН. Особо делается акцент на отрицательную прогностическую и диагностическую ценность нормальных уровней этого медиатора Повышение его концентрации, по некоторым данным, может служить ранним доклиническим маркером развития ХСН, а также быть предиктором ее фатальных осложнений (Мартынов А.И и др, 2002), вне зависимости от функции почек (deFihppi С R, Sehger S L , Maynard S et al, 2007)
Таким образом, повышенному нейрогуморальному ответу и активации системы провоспалительных цитокинов у больных ИБС способствуют хронические нарушения микроциркуляции миокарда, как вследствие атеросклероза коронарных артерий (при ишемической болезни сердца), так и вследствие относительного снижения перфузии при артериальной гипертонии (гипертрофии левого желудочка), а значит, показатели нормы у таких больных не могут быть общепринятыми В то же время, отдельный вклад, а тем более суммированный эффект НУП и провоспалительных цитокинов в развитие ХСН у больных ИБС, изучены недостаточно Сочетание показателей нейроиммунной активации, таких как NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6, их роль в прогнозировании фатальных осложнений ИБС, в должном объеме не исследованы
Цель исследования: В процессе проспективного трехлетнего наблюдения изучить прогностическое значение плазменных уровней N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухолей - альфа (ФНО-а) и интрелейкина - 6 (ИЛ-6) у больных ИБС Задачи исследования. 1 У больных ИБС, имеющих различную степень выраженности ХСН и систолической дисфункции, изучить содержание в плазме крови N-концевого
фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интрелейкина - 6 (ИЛ-б)
-
Оценить взаимосвязь уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-б в плазме крови больных ИБС с тяжестью клинических проявлений ХСН и выраженностью нарушений систолической функции левого желудочка
-
В условиях проспективного трехлетнего наблюдения больных ИБС оценить значение уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 в прогнозировании сердечнососудистых осложнений у больных ИБС (смерти, экстренных госпитализаций в связи с обострением ИБС (НС, ИМ) и декомпенсацией ХСН) Научная новизна
Впервые с использованием лабораторных показателей активации иммуно-воспалительной и натрийуретической систем, таких как N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интрелейкина - 6 (ИЛ-6), в условиях трехлетнего проспективного динамического исследования было проведено изучение прогностической и диагностической роли этих медиаторов у больных ИБС с различной степенью нарушения систолической функции ЛЖ Установлено, что у всех больных с уровнем NT-proBNP в плазме крови больше 350 фмоль/мл наблюдаются объективные и субъективные признаки СН Уровень NT-proBNP более 1000 фмоль/мл, ИЛ-6 более 10 пг/мл и ФНО-а более 4 пг/мл в плазме крови больных ИБС ассоциируется с трехкратным увеличением относительного риска сердечно-сосудистой смерти в течение трехлетнего наблюдения, а плазменная концентрация ИЛ-6 менее 1 пг/мл обладает отрицательной прогностической ценностью в отношении риска развития летального исхода
Практическая значимость работы. Продемонстрировано клиническое значение исследования систем провоспалительных цитокинов и НУП в оценке выраженности ХСН и долгосрочного прогноза у больных ИБС Показано, что определение плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 существенно расширяет имеющиеся возможности диагностики, оценки тяжести ХСН, прогнозирования отдаленных фатальных осложнений Определены концентрации NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6, выше которых отмечается существенное возрастание риска развития летального исхода и других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Содержание NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови коррелирует со степенью функциональных нарушений системы кровообращения и тяжестью проявлений СН у больных ИБС
-
Определение плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-а позволяет прогнозировать риск развития летального исхода и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС
Внедрение. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского Отдела Южно-Уральского
научного цента РАМН, используются в преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии
Публикации Материалы исследований опубликованы в 16 научных работах, в том числе 2 статьях в рецензируемых журналах
Апробация работы Основные результаты работы были доложены и обсуждены на 1-ом конгрессе специалистов сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2006» (Москва, 2006 г), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии (Тюмень, 2006 г), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), II съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008 г ), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.). Апробация работы состоялась 27 мая 2008 г на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 63 отечественных и 223 зарубежных источника Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, содержит 65 таблиц и 12 рисунков
