Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди всех вариантов поражения почек гломерулонефрит представляет основной раздел «современной нефрологии в терапевтической и общей клинике», является «большой терапевтической болезнью современности» (Е.М. Тареев), включает в~їебя многие актуальные проблемы теории и практики медицины, особенно клинической физиологии и клинической морфологии (Б.Б. Бреннер, 1999; Н.А. Мухин, 1999; 2001)
Течение хронического гломерулонефрита (ХГН) неизбежно характеризуется развитием почечной недостаточности и инвалидности в молодом возрасте (И.Е. Тареева, 2000; Б.И. Шулутко, 2001; P. Ruggenenti et al, 2001; M.Praga et al, 2002; K/DOQI - 2002). Поэтому понятен интерес исследователей к изучению механизмов прогрессирования ХГН и хронической почечной недостаточности (ХПН). Изучение механизмов прогрессирования ХГН и ХПН, и связанные с ними проблемы нарушения гомеостаза неизменно находятся в центре внимания нефрологических конгрессов, симпозиумов, съездов и конференций. В частности различные аспекты этих проблем обсуждались на 1 (Минск, 1974), 2 (Баку, 1980), 3 (Киев, 1986) Всесоюзных и Российских (Казань, 1994; Москва, 1999; 2005) съездах нефрологов, Международных и Всемирных конгрессах по нефрологии (Мадрид 1999 г., Берлин 2003 г., Базель 2004 г., Сингапур 2005 г.).
К настоящему времени хорошо изучены иммунные механизмы прогрессирования заболевания, в основе которых лежат процессы гуморального и клеточного иммунитета (И.Е. Тареева, 1996; И.Е. Тареева и соавт. 2000; Б.И. Шулутко, 1996; 2002; О.Н. Сигитова, 1999; СИ. Рябов, 2000; Н.А. Мухин, 2001; Е.М. Шилов, 2002; Т.Н. Краснова, 2003; S. Anderson, 1996; R.Glassock et al, 1996; S. Klahr, 1997; G. Remuzzi, T. Bertani, 1998; P. Ruggenenti et al, 2001).
В последние годы стали активно изучаться неиммунные механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек (И.Е. Тареева и соавт., 1995; 2000; Б.Б. Бреннер, 1995; 1999; Н.А. Томилина, 1998; КМ. Кутырина, 2000; А.В. Смирнов и соавт., 2003; Н.А. Мухин, 2001; 2002; М. Лавиль, 2000; Е.А. Мовчан, 2003; С. Wanner, 2000; К. Norris et al, 2003). Сцеди неиммунных меха-
332/
БИБЛИОТЕКА СПетедбувгА,» $\ Э
низмов прогрессирования основное значение придается гемодинамическим механизмам (системная, внутриклубочковая гипертензия) и метаболическим нарушениям (гиперлипидемии, гиперурикемии, протеинурии и др.).
В настоящее время продолжают изучаться механизмы метаболических нарушений, осуществляемьк в организме при параллельном участии почек и гормонов. Интерес к изучению гормонов при заболеваниях почек обусловлен, как жизненно важной ролью их в самых различных видах обмена (прежде в белковом, липидном, углеводном), так и многогранном участии почек в метаболизме гормонов.
На сегодняшний день углубленно изучена роль почек в регуляции водно-электролитного, кислотно-основного, фосфорно-кальциевого обмена в норме и при нарушении их функций (СИ. Рябов, Ю.В. Наточин, 1997; А.Ю. Николаев, 1999; Г.В. Волгина, 2000; Р. Дзурик, 2001; К.Я. Гуревич, 2002; А.П. Ильин, 2002; Н.А. Томилина и соавт., 2004; Дж. Шейман, 1997; G.M. Cbertow et al, 1999; С. Villabona et al, 1999). Исследованы особенности метаболизма белков и липидов при ХПН и у больных без декомпенсации функции почек (Е.М. Тареев и соавт., 1976; В.М. Ермоленко, 1980; СИ. Рябов, А.Д. Кожевников, 1980; СИ. Рябов, 2000; А.Ш. Румянцев и соавт., 1997; А.В. Смирнов и соавт., 1997; 2004; Ф. Локатели, ЛДель Веккио, 2001; Z.A. Massy et al, 1999; F.T. Stevenson et al, 1999). Литературные данные об углеводном обмене и гормональном звене его регуляции у больных с ХПН весьма ограничены, а у больных в доазотемиче-скую стадию болезни практически отсутствуют.
В литературе совершенно не представлено работ, где бы проблема гормональной регуляции углеводного обмена у больных ХГН анализировалось комплексно по данным секреции инсулина (ИРИ), С-пептида и контринсуляр-ных гормонов - глюкагона, соматотропина (СТГ), пролактина. Также не анализировались данные о нарушениях гормонального гомеостаза в зависимости от степени недостаточности функции почек при формировании ХПН. Расстройство углеводного обмена и его гормональной регуляции играет существенную роль в патогенезе различных форм нарушений обмена и липидов и белков. В свою очередь, выраженные метаболические нарушения определяют тяжесть за-
болевания, способствуют прогрессированию заболевания на додиализном этапе и этапе заместительной терапии (Н.А. Томилина, 1998; И.Е. Тареева и соавт., 2000; Н.А. Мухин и соавт., 2002; А.В. Смирнов и соавт., 2004; Б.М. Бреннер, 1999; B.F. Palmer, 2001).
До настоящего времени остаются не до конца раскрытыми патофизиологические вопросы сочетания гиперинсулинемии и гипергликемии, "клинического" формирования и проявления синдрома инсулинорезистентности (ИР) у больных ХГН и ХПН. Парадоксально, но в настоящее время больные с почечной недостаточностью погибают уже не от нарушений экскреторной функции, а от прогрессирующих метаболических нарушений. Поэтому практически важно изучить в первую очередь рано возникающие гормонально-метаболические нарушения при заболеваниях почек, еще до развития синдрома ХПН, т.е. в фазу заболевания, когда возможна консервативная терапия.
Другой представляющий интерес проблемой является изучение функционального состояния системы гипофиз-гонады у больных ХГН. В современной литературе функциональное состояние системы гипофиз-гонады рассматривается только у больных с тяжелой стадией ХПН - так называемом синдроме уремического гипогонадизма (В.М. Ермоленко и соавт., 1985; А.В. Кухтевич и соавт., 1992; В.В. Вакс, 2002; СМ. Котова и соавт., 2002; В.А. Колосков и соавт., 2003; СЮ. Тесленко и соавт., 2003; Н.Н. Malluche, 1999).
У больных с доазотемическими стадиями болезни функциональное состояние системы гипофиз-гонады не исследовалось, не изучены этапы формирования синдрома гипогонадизма.
Важный практический интерес представляет проблема влияния программного гемодиализа (ПГД) на динамику ИРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов и функционального состояния системы гипофиз-гонады у больных ХПН. Остается спорный вопрос в состоянии ли хронический гемодиализ устранять нарушения гормонального гомеостаза, коррегировать секрецию гормонов.
Известно, что модуляция и регуляция углеводного обмена может зависеть от нарушения специфического связывания инсулина с его рецепторами плазматических мембран и клеток-мишеней. Состояние инсулиновых рецепторов у
б больных с уремией, а также влияние ПГД на параметры инсулин-рецепторного взаимодействия практически не изучено.
В литературе полностью отсутствуют исследования, в которых одновременно анализируется состояние ряда систем: углеводный обмен, функция а и р-клеток поджелудочной железы и функциональное состояние системы гипофиз-гонады, как у больных в доазотемическую стадию болезни, так и при ХПН. Поэтому остается невыясненным стадийность и специфичность нарушений гормонального гомеостаза как в доазотемическую стадию болезни, так и в различные фазы ХПН. Изучение тонких механизмов гормональной регуляции гомеостаза осуществляемых в организме при параллельном участии почек и гормонов, и их трансформации на определенных этапах болезни позволит дополнить неиммунные механизмы метаболических факторов прогрессирования заболевания. Таким образом, изучение гормонального гомеостаза у больных ХГН будет способствовать пониманию и подтверждению: «ХГН, как заболевания развивающегося в рамках определенного системного или обменно-эндокринного страдания, а ХПН как синдрома метаболических и гормональных нарушений» (СИ. Рябов, 2000; И.Е. Тареева и соавт., 2000; Н.А. Мухин, 2001; Н.А. Мухин и соавт., 2002; P. Ruggenenti et al, 2001).
Цель исследования. Разработать и научно обосновать концепцию патогенеза неиммунных механизмов прогрессирования ХГН и ХПН, обусловленных изменениями гормональными гомеостаза.
Основные задачи исследования.
-
Изучить особенности гормональной регуляции углеводного обмена по данным секреции ИРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов (глюкагона, СТГ, пролактина) в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек, и стадии ХПН у больных ХГН.
-
Определить варианты сочетания в кооперате инсулинорезистентность -функция Р-клетки у больных ХГН и ХПН с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ),
-
Провести сравнительную оценку показателей ИРИ, индекса IR НОМА, а также уровня артериального давления (АД) при НТГ у больных ХГН и ХПН. Выявить значение гиперинсулинемии, ИР в формировании почечной АГ.
-
Исследовать особенности секреции гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина), пролактина и тестостерона при формировании синдрома уремического гипогонадизма.
-
Оценить влияние ПГД в течение первых 6 месяцев на показатели гормонального гомеостаза и параметры инсулин-рецепторного взаимодействия.
-
Определить значение нарушений состояния гормонального гомеостаза для прогрессирования ХГН и ХПН.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Впервые проведено комплексное исследование гормонального гомеостаза у больных ХГН в динамике формирования ХПН.
Изучены особенности развития нарушений гормонального гомеостаза в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек и стадии ХПН. Полученные новые научные данные, доказывающие, что нарушение гормонального гомеостаза дополняет группу метаболических нарушений неиммунных механизмов прогрессирования ХГН.
Установлено, что нарушение углеводного обмена, секреции ИРИ, С-пептида и контринсулярных гормонов (глюкагона, СТГ, пролактина) формируются в доазотемическую стадию болезни, прогрессируют по мере развития ХПН и отягощает клиническое течение ХГН.
Впервые доказано наличие синдрома ИР при НТГ у больных ХГН. Выявлены различные варианты кооперата инсулинорезистентности и функция р-клетки у больных ХГН и ХПН. Новым является установленный факт взаимосвязи гиперинсулинемии и ИР с почечной артериальной гипертензией.
Выявлено, что ИР определяется нарушением параметров инсулин-рецепторного взаимодействия, снижением связывания инсулина рецепторами клеточных мембран и уменьшением их количества.
Впервые проведено комплексное исследование состояния системы гипофиз-гонады у больных ХГН и ХПН. На основании анализа состояния системы
гипофиз-гонады выделены разновидности уремического гипогонадизма, включающие гиперпролактинемический, гипер-нормо и гипогонадотропный гипого-надизм. Впервые установлено, что нарушение функционального состояния систем гипофиз-гонады у мужчин с ХГН с формированием начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН, прогрессируют синхронно степени нарушения почечных функций. Констатировано субклиническое течение уремического гипогонадизма у большинства больных ХГН.
Впервые сформулированы понятия периферической, дисфункциональной и центральной гомеостатической недостаточности у больных ХГН и ХПН.
Впервые в практике лечения ПГД изучена динамика гормонального го-меостаза у больных ХПН в течение первых 6 месяцев. Констатированы и описаны закономерности нарушений гормональной регуляции углеводного обмена (ПРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов) и функционального состояния гипофиз-гонады (ЛГ, ФСГ, тестостерона). На основе усугубленного изучения динамики гормонального гомеостаза и информации о параметрах инсулин-рецепторного взаимодействия раскрыты механизмы гормонально метаболической коррекции углеводного обмена и уремического гипогонадизма.
Предложена концепция, согласно которой ХГН иммуновоспалительное поражение почек и проявление индивидуальных сверхчувствительных гормональных реакций организма, которые формируют метаболические нарушения неиммунного пути прогрессирования ХГН. ХПН следствие гормонально-индуцированной дисфункции многих физиологических систем и последующих глубоких метаболических изменений.
Практическая значимость. На основании проведенного исследования раскрыты новые стороны патогенеза ХГ, дополнены метаболические факторы (гормональный гомеостаз) неиммунного механизма прогрессирования ХГН и ХПН.
Расшифрованы механизмы нарушения углеводного обмена и синдрома УГ у больных ХГН и ХПН. Результаты о нарушении гормонального регуляции углеводного обмена являются основанием при составлении диетических реко-
мендаций у больных ХГН и ХПН, а также дифференцированного назначения «иммуносупрессивной» терапии и трансплантации почки.
Исследованиями установлено, что сочетание ИР, гиперисулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов отягощающих клиническое течение ХГН и ХПН.
Использование разработанной схемы диагностики уремического гипогонадизма способствует ранней диагностике и своевременной коррекции синдрома. Своевременная коррекция синдрома гипогонадизма будет способствовать улучшению общих метаболических процессов и качества жизни больных.
Положения, выносимые на защиту:
1. У больных ХГН по мере формирования ХПН наблюдается расстрой
ство энергетической, адаптационной и репродуктивной систем. Нарушение
энергетической системы организма у больных проявляется изменениями угле
водного обмена: нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к
глюкозе, уремический «псевдодиабет».
Нарушение адаптационной и репродуктивной системы организма проявляется в виде нарушения гормонального гомеостаза, в том числе гормонального звена регуляции углеводного обмена и функционального состояния системы гипофиз-гонады.
Нарушение гормональной регуляции углеводного обмена проявляется ба-
» зальной и реактивной пшеринсулинемией, пшерглюкагонемией, повышением
уровнем СТГ и парадоксальными реакциями ответа секреции глюкагона и СТГ на глюкозу. Ухудшение почечных функций приводит к синдрому относительной инсулиновой недостаточности, ИР и уремического гипогонадизма.
2. Сочетание ИР, пшеринсулинемии и гипергликемии является одним из
метаболических факторов отягощающих дальнейшее течение ХГН и ХПН. ИР
определяется многими факторами, в том числе нарушением параметров инсу-
лин-рецепторного взаимодействия. Самая высокая степень ИР выявлена у
больных с терминальной стадией ХПН.
3. У больных ХГН и ХПН при нарушении углеводного обмена установле
на взаимосвязь гипнринсулинемии, ИР и почечной артериальной гипертензии.
4. Нарушение функционального состояния системы гипофиз-гонады у
мужчин ХГН и ХПН являются отражением общей патологии нейро-
эндокринной системы, прогрессирующих синхронно степени нарушения ре-
нальных функций. Уремический гипогонадизм представляет собой гетероген
ную группу синдромов, включающую гиперпролактинемию, гипер-гипо-
асинхронные реакции гонадотропных гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ). уменьше
ние уровня тестостерона. Формирование начальных признаков уремического
гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симпто
мов ХПН.
-
Лечение ПГД в течение первых 6 месяцев у большинства больных с терминальной уремией способствует гормонально-метаболической коррекции углеводного обмена (снижению базальной и постнагрузочной гипергликемии, реактивной гиперинсулинемии) и позитивной характеристике инсулин-рецепторного взаимодействия. ПГД уменьшает степень ИР.
-
Предлагается гипотеза согласно которой нарушения гормонального го-меостаза формируют метаболические нарушения неимунного пути прогресси-рованияХГНиХПН.
Внедрение результатов исследования. Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных ХГН и ХПН в терапевтических и специализированных отделениях (нефрологическом, хронического гемодиализа, эфферентных методов лечения, поликлинического отделения нефрологической службы) МУЗ МСЧ «Ижмаш» г. Ижевска; и 1 Республиканской клинической больнице МЗ Удмуртской Республики.
Некоторые положения настоящего исследования защищены авторским свидетельством на изобретение № 2203065 «Способ лечения хронического гло-мерулонефрита».
Изданы в соавторстве на уровне МЗ Удмуртской Республики информационные письма для врачей «Гликозаминогликаны - новое направление в лечение хронического гломерулонефрита и диабетической нефропатии» (2002г.), «Ин-
11 фекция мочевых путей и пиелонефрит у беременных» (2003г.), «Диабетическая нефропатия. Классификация, диагностика, терапия, профилактика» (2004г.). Материалы диссертации используются в научном и в учебном процессе, в преподавании раздела "Нефрология" на кафедрах внутренних болезней и раздела "Радиоиммунологический анализ" на курсе медицинской рентгенорадиологии Ижевской государственной медицинской академии. Изданы методические рекомендации для студентов: «Методология обследования больных с патологией почек» (1998г.); «Основные лабораторные и функциональные показатели здорового человека» (2002; раздел исследования функции почек); «Фитотерапия в клинике внутренних болезней» (раздел лекарственные растения при заболеваниях почек), рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России в качестве учебного пособия для студентов (Ижевск, 2002 г.).
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсужде
ны на 1 (Казань, 1994) и 2 (Москва, 1999) съезде нефрологов России, IV Еже
годном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 1996); 5 конференции
нефрологов Северо-Запада России «Диагностика и лечение нефропатий в ста
дии хронической почечной недостаточности» (Санкт-Петербург, 1997); Ш Все
российской научно-практической конференции «Эфферентная и иммунокорре-
гирующая терапия в клинической практике» (Ижевск, 1998); на Второй конфе
ренции Российского диализного общества «Хроническая почечная недостаточ-
ность в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001); на Первом объединенном
Конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); на Всероссийской научно-практической конференции «нефрология и диализ», посвященной 30-летию службы гемодиализа в Северо-Западном регионе России (г. Санкт-Петербург, 2003), на VI съезде нефрологов России (г. Москва, 2005). На заседаниях научных обществ терапевтов, нефрологов и эндокринологов Удмуртской Республики (Ижевск, 2002 -2005).
Публикации. По материалам опубликовано 43 научные работы в центральной и местной печати. Из них 13 работ в рецензируемых журналах ВАК, 3 в зарубежной печати.
Получен патент на изобретение «Способ лечения хронического гломеру-лонефрита» (27.04.2003, № 2203065).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 250 страницах. Состоит из введения, 6 глав собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и 2 приложений. Библиографический указатель включает 385 источников литературы, из них 138 отечественных и 247 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 рисунками и 3 выписками из историй болезней.
![Некоторые патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности при гипо- и гипертиреозе [Электронный ресурс]](/i/i/4356/193013.png "Некоторые патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности при гипо- и гипертиреозе [Электронный ресурс] Бакшеева Евгения Владимировна")
