Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Артериальная гипертензии в рамках метаболического синдрома: диагностические аспекты, медикаментозная коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами кальциевых каналов, агонистами имидазолиновых рецепторов и комбинациями антигипертензивных препаратов
1.1. История вопроса, эпидемиология и значение 17
1.2. Патогенез и основные компоненты 18
1.2.1. Патогенез метаболического синдрома 18
1.2.2. Ожирение и гиперурикемия 21
1.2.3. Особенности дислипидемии при метаболическом синдроме 21
1.2.4. Изменения углеводного обмена при метаболическом синдроме 23
1.3. Современные представления о механизмах развития артериальной гипертензии и особенности суточного профиля артериального давления при метаболическом синдроме 24
1.4. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии артериальной гипертензии и инсулинорезистентности 27
1.5. Поражение органов-мишеней при метаболическом синдроме 29
1.5.1. Гипертрофия левого желудочка как основной фактор риска осложнений артериальной гипертензии, ассоциированной с метаболическим синдромом 29
1.5.2. Поражение почек при метаболическом синдроме 32
1.5.3. Головной мозг как орган-мишень у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме 33
1.6. Антигипертензивная терапия при метаболическом синдроме 36
1.6.1. Стратегия антигипертензивной терапии 36
1.6.2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 38
1.6.3. Агонисты имидазолиновых рецепторов 41
1.6.4. Блокаторы кальциевых каналов 43
1.6.5. Комбинированная антигипертензивная терапия 46
ГЛАВА 2. Материал и методы
2.1. Клиническая характеристика больных 50
2.2. Схема исследования 54
2.3. Клинико-инструментальные методы исследования 56
2.3.1. Велоэргометрия 57
2.3.2. Ультразвуковое исследование сердца 58
2.3.3. Суточное мониторирование артериального давления 61
2.3.4. Допплерографический метод оценки функции эндотелия плечевой артерии 64
2.3.5. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография головного мозга 68
2.3.6. Оценка эффективности препаратов 69
2.3.7. Оценка переносимости препаратов 69
2.4. Лабораторные методы исследования 70
2.4.1. Определение параметров липидного обмена 70
2.4.2. Определение параметров углеводного обмена 71
2.4.3. Определение параметров инсулинового обмена 71
2.4.4. Определение уровня мочевой кислоты 72
2.4.5. Определение содержания альбумина в моче 72
2.4.6. Оценка побочных действий препаратов 72
2.5. Статистическая обработка полученных результатов 73
Глава 3. Результаты собственных исследований Терапевтическая эффективность и переносимость терапии эналалрилом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 75
3.1. Антигипертензивная эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 75
3.2. Влияние терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на структурно-функциональные параметры левого желудочка и гемодинамику у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 98
3.3. Влияние терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на параметры антропометрии и метаболический профиль у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 107
3.4. Влияние терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на функцию эндотелия и альбуминурию у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 117
3.5. Влияние терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на показатели перфузии головного мозга и когнитивные функции у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 127
3.6. Переносимость терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином и влияние на качество жизни у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим
синдромом 142
Глава 4. Обсуждение результатов. Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности и переносимости терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом 148
Выводы 179
Практические рекомендации 180
Указатель литературы 182
- Современные представления о механизмах развития артериальной гипертензии и особенности суточного профиля артериального давления при метаболическом синдроме
- Головной мозг как орган-мишень у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме
- Антигипертензивная эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом
- Влияние терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на функцию эндотелия и альбуминурию у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Значение своевременной диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) в практике врача любой специальности определяется его высокой распространенностью — от 20 до 35% (Мамедов М.Н., 2006; Ford E.S. с соавт., 2002), а в определенных социальных группах (курильщики, любители жирной пищи, лица с гиподинамией и т.д.) - свыше 50%, и увеличением риска развития артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, сахарного диабета 2 типа (Мамедов М.Н. и соавт., 2004).
АГ является одним из наиболее широко распространенных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (Оганов Р.Г., 2003; Чазов Е.И. и соавт., 2004). Ее сочетание с метаболическими нарушениями несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти от осложнений ССЗ (Гогин Г.Г., 2004; Ritz Е. и соавт., 1997). В многочисленных исследованиях прослеживается тесная связь уровня систолического артериального давления (САД) во всех возрастных группах и степени риска ишемической болезни сердца, инсульта (MRF1T, 1971-75; Фрамингемское, 1981). У пациентов с МС гипертензия встречается в 50% случаев и более (Маколкин В.И., 2005; PAMELA, 2007).
Антигипертензивный препарат при лечении МС должен обладать доказанным влиянием на конечные точки по ССЗ, быть метаболически нейтральным, действовать на многие звенья патогенеза АГ, обладать мультипротекторным эффектом, благоприятным действием на эндотелиальную функцию, реологию крови. В литературе имеются сообщения о лечении различными группами антигипертензивных препаратов, но полученные данные неоднозначны (Чазова И.Е., 2006).
Приоритет в лечении АГ при МС принадлежит ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторам кальциевых каналов (БКК) пролонгированного действия. Препаратами выбора при МС считают агонисты имидазолиновых рецепторов из-за коррекции центральной
10 гиперсимпатикотонии и инсулинорезистентности (ИР) (Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., 2007). Однако отсутствие данных об их влиянии на прогноз у больных АГ позволяет использовать препараты указанного класса, в основном, при комбинированной терапии (Адашева Т.В. и соавт., 2003).
Монотерапия иАПФ, БКК и моксонидином у пациентов с МС изучена достаточно (Зимин Ю.В. с соавт., 1998; Ольбинская Л. И. с соавт., 2001; Чазова И.Е. с соавт., 2002 и 2004; Лобанкова Л.А. с соавт., 2003; Лопатин Ю.М. с соавт., 2003; Трусов В.В. с соавт., 2003; Аничков Д.А. с соавт., 2004; Мамедов М.Н. 2004; Аметов А.С. с соавт., 1999 и 2005; Небиеридзе Д.В., 2005; Кобалава Ж.Д. с соавт., 1999 и 2006; Шевченко О.П. с соавт., 2006 и 2008; Алмазов В.А. с соавт., 2007; Мычка В.Б. с соавт., 2008; Lithell Н., 1999; Abellan J. et al., 2008). У больных МС эффективность комбинации иАПФ и БКК была оценена в нескольких исследованиях (Мамедов М.Н., 2006; Лебедева М.В., 2008; Мартюшов СИ. с соавт., 2008; Мычка В.Б. с соавт., 2008; Шевченко О.П. с соавт., 2008; STAR, 2006). Однако в качестве БКК чаще использовали амлодипин, реже верапамил. При АГ с метаболическими нарушениями исследования комбинации иАПФ с моксонидином были единичными с небольшим количеством пациентов (Ольбинская Л.И. с соавт., 2001). Однако при оценке терапии эналаприлом с моксонидином отсутствовал комплексный подход. Данных по изучению в сравнительном аспекте антигипертензивной эффективности комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у больных МС в литературе нет.
В крупных исследованиях показана возможность достижения целевых уровней артериального давления (АД) при монотерапии только в 50% случаев (Чазова И.Е., 2005). При МС можно сразу начинать лечение с комбинированной терапии. У больных МС не проведены контролируемые клинические исследования с оценкой эффективности разных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций (Шостак Н.А. и соавт., 2002; Недогода СВ., 2007).
Таким образом, практически не разработаны научно обоснованные рекомендации по проведению комбинированной антигипертензивной терапии при МС. Актуальность темы заключается в том, чтобы оценить воздействие изучаемых комбинаций препаратов на все звенья МС и определить профилактическую эффективность «жесткого» контроля АГ.
Цель исследования
Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивный эффект, переносимость, влияние на функцию эндотелия, структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка (ЛЖ), перфузию головного мозга, когнитивные функции и качество жизни, метаболический профиль монотерапии эналаприлом и терапии его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных МС. Разработать научно обоснованные рекомендации по рациональному выбору комбинированной терапии данными препаратами у больных МС.
Задачи исследования
1. Сравнить антигипертензивную эффективность, переносимость
монотерапии эналаприлом и лечение его комбинациями с нифедипином
пролонгированного действия и моксонидином у больных МС в рамках
открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного
исследования.
Сопоставить антигипертензивный эффект монотерапии эналаприлом и терапии указанными комбинациями с их влиянием на качество жизни больных МС, параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по данным суточного мониторирования АД, эхокардиографии.
Изучить состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС и оценить влияние терапии данными комбинациями препаратов на церебральную микроциркуляцию, когнитивные функции.
4. Оценить эффективность воздействия антигипертензивной
монотерапии эналаприлом и терапии его комбинациями с нифедипином
пролонгированного действия и моксонидином на функцию эндотелия, ИР,
показатели углеводного, липидного, пуринового обменов,
микроальбуминурии (МАУ).
5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального
выбора антигипертензивной терапии комбинациями эналаприла с
нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у больных
МС.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка
клинической эффективности комбинаций эналаприла с нифедипином
пролонгированного действия или моксонидином у пациентов с АГ при МС в
сравнительном аспекте. Впервые получены данные об антигипертензивной
эффективности терапии комбинациями эналаприла (в средней дозе 19,6±0,7
мг/сут) с нифедипином пролонгированного действия (в средней дозе 45,3±2,8
мг/сут) и эналаприла (в средней дозе 18,3±1,1 мг/сут) с моксонидином
(0,4±0,03 мг/сут) через 6 месяцев с достижением целевых цифр АД у 71,8% и
63,3% пациентов соответственно. Комбинация эналаприла с нифедипином
пролонгированного действия оказала более значимый антигипертензивный
эффект, достоверно уменьшая индексы времени гипертензии (ИВ), площади
гипертензии (ИПГ), пульсовое АД (ПД) и улучшая суточный профиль АД по
сравнению с влиянием на данные параметры эналаприла с моксонидином.
Также сочетание эналаприла с нифедипином пролонгированного действия
более выражено, чем терапия эналаприлом с моксонидином, снижало
гемодинамическую нагрузку при велоэргометрии с увеличением
толерантности к физической нагрузке (ТФН).
Оба варианта комбинированной терапии через 6 месяцев равнозначно уменьшали индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) на 25-26% с улучшением геометрии полости ЛЖ, диастолических и систолических свойств миокарда.
13 Влияние на конечно-систолический индекс (КСИ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), показателя жесткости крупных артерий не зависело от выбранной комбинации препаратов. Увеличение ударного (УИ) и сердечного индексов (СИ) отмечено только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия.
Впервые выявлены у обоих вариантов двухкомпонентной терапии сопоставимые антиатерогенный эффект, связанный с повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), метаболическая нейтральность в отношении пуринового обмена, уменьшение количества гликированного гемоглобина. Только комбинация эналаприла с моксонидином эффективно влияла на большой спектр показателей углеводного обмена — вызывала значимое снижение тощакового уровня глюкозы, инсулина и С-пептида, показателей ИР и количества пациентов с нарушениями углеводного обмена. Впервые при проведении комбинированной антигипертензивной терапии в обеих группах выявлена равная нефропротективная эффективность в виде уменьшения степени альбуминурии. Оцениваемые комбинации препаратов через 6 месяцев сопоставимо воздействовали на функцию эндотелия сосудов. Только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено позитивное влияние на индекс вазодилатации у больных МС с АГ.
Показана целесообразность назначения терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия пациентам с зонами гипоперфузии головного мозга в исходе по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии; сочетания эналаприла с моксонидином - при исходной гиперперфузии. Комбинация эналаприла с моксонидином отличалась лучшей переносимостью, большим благоприятным влиянием на когнитивные функции и качество жизни больных АГ в рамках МС.
Практическая значимость работы. Доказано, что у пациентов с АГ при МС комбинированная антигипертензивная терапия в течение 6 месяцев эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладает достаточной антигипертензивной эффективностью, хорошей переносимостью, что сопровождается снижением фатального риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с нормализацией АД отмечены кардио-, нефро-, вазо- протективные эффекты, положительное действие на когнитивные функции и улучшение качества жизни пациентов с АГ при МС. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказывает нейтральное воздействие на параметры углеводного, инсулинового и пуринового обмена, повышает уровень ХС ЛПВП. Комбинация эналаприла с моксонидином обладает положительным влиянием на параметры липидного, углеводного и инсулинового обмена, показатели, характеризующие наличие ИР, нейтральным действием на уровень мочевой кислоты в крови. Полученные данные позволяют рекомендовать изучаемые комбинации препаратов для лечения АГ у больных МС. Показана целесообразность назначения комбинированной терапии на старте лечения в связи с развитием «ускользания» эффекта монотерапии у 6% больных из 83 через 6 месяцев.
Терапию эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия следует назначать пациентам с МС при более тяжелой АГ, суточном индексе АД по типу «non-dipper», эукинетическом типе гемодинамики, зонах гипоперфузии головного мозга и отсутствии углеводных нарушений. Комбинацию эналаприла с моксонидином у больных МС можно рекомендовать при более мягкой АГ, суточном индексе АД по типу «over-dipper», гиперкинетическом типе гемодинамики, наличии зон гиперперфузии головного мозга, нарушениях углеводного обмена.
15 Основные положения, выносимые на защиту:
Терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия обладает более значимым антигипертензивным действием с большим снижением ИВ, ИПГ, ПД и гемодинамической нагрузки при велоэргометрии с приростом ТФН, позитивно влияет на циркадианные ритмы АД с уменьшением на 22,3% больных с недостаточным снижением САД ночью. Монотерапия эналаприлом и его комбинация с моксонидином не приводили к нормализации суточного профиля АД. Комбинация эналаприла с моксонидином через 6 месяцев более значимо улучшает качество жизни пациентов в сравнении с комбинацией эналаприла и нифедипина пролонгированного действия. Монотерапия эналаприлом влияет только на шкалу «физическое функционирование».
На фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия в течение 6 месяцев отмечено увеличение перфузии головного мозга у пациентов с зонами гипоперфузии в исходе. Нормализация перфузии на фоне лечения эналаприлом с моксонидином выявлена у пациентов с исходно гиперперфузируемыми зонами. Улучшение когнитивных функций при терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым.
Комбинированная терапия приводила к сопоставимому антиатерогенному эффекту с увеличением уровня ХС ЛПВП, не влияла на пуриновый обмен. Улучшение углеводного и инсулинового обмена было наиболее значимым на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом и моксонидином с уменьшением количества пациентов с сочетанными углеводными нарушениями, тощакового уровня глюкозы, инсулина, С-пептида, индексов ИР. Сопоставимое снижение количества гликированного гемоглобина не зависело от выбора схемы лечения.
Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 259 от 12 марта 2009 г.).
Основные положения диссертации доложены на 14 ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2007); девятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).
Внедрение полученных результатов. Материалы диссертации используют в лекционном материале, при проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 статьи в центральной печати.
Структура и объём диссертации
Работа изложена на 229 страницах машинописного текста (собственно текста 185 страниц), содержит 19 таблиц и 27 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 422 источников (220 отечественных и 202 иностранных).
Современные представления о механизмах развития артериальной гипертензии и особенности суточного профиля артериального давления при метаболическом синдроме
АГ часто является одним из первых клинических проявлений МС [105]. Распространенность АГ среди взрослого населения России достигает 40 % [18, 155, 156]. По данным ГНИЦПМ МЗ РФ, в России в 1992-1999 гг. АГ имели 39,2% мужчин и 41,1% женщин [142]. АГ также считается независимым и наиболее значимым фактором риска других ССЗ, где 35-45% случаев заболеваемости и смертности непосредственно обусловлены ее наличием [187, 201]. У пациентов с АГ общая смертность в 2,5 раза, а смертность от ССЗ - в 2-3 раза выше, чем у людей, не страдающих АГ [142]. Повышение САД на каждые 6 мм рт.ст. увеличивает риск развития инсульта на 40%, инфаркта миокарда на 20% (Фрамингемское, MRFIT) . Наличие АГ приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 8-10 лет у мужчин и на 5-6 лет у женщин, инвалидизации и ухудшению качества жизни [7,32,80,215].
Установлено, что АГ в 92% случаев сочетается с одним, двумя и тремя факторами риска, такими как дислипидемия, ожирение, патология системы гемостаза и углеводного обмена [57, 97, 100, 106, 294]. Сочетание АГ с метаболическими нарушениями у женщин ассоциируется с увеличением сердечно-сосудистого риска в 5,9 раз, а у мужчин — в 2,34 раза [100, 226, 246, 309].
В качестве причин развития АГ у больных МС рассматривают ИР, ожирение, дислипидемию, эндотелиальную дисфункцию, активацию симпатико-адреналовой системы, усиление реабсорбции натрия [55, 200].
По мнению большинства исследователей, в основе патогенеза АГ при МС лежит ИР и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия [100, 211, 384]. Взаимосвязь гиперинсулинемии и АГ настолько очевидна, что можно прогнозировать в скором времени развитие АГ у лиц с гиперинсулинемией [276]. Гиперинсулинемия приводит к развитию АГ посредством следующих механизмов: блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, К+ и Са -зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание К+, приводя к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям и ОПСС; повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя развитию гиперволемии, а также повышению минутного объема кровообращения, содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов [43, 52, 57, 111, 121, 123, 129, 165, 294, 317, 319, 361, 369]. Кроме того, гиперинсулинемия стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущее за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления; стимулирует активность симпатической нервной системы, приводя к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), сосудистого тонуса и сердечного выброса, уменьшению вариабельности сердечного ритма с усилением секреции норадреналина в нервных окончаниях и реактивности рецепторов, задержке натрия почками, способствуя повышению ОПСС [43, 52, 57, 111, 121, 123, 129, 165, 294, 317, 319, 361, 369]. Также, она стимулирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы из-за ухудшения почечного кровотока; повышает синтез в эндотелии эндотелина, тромбоксана Аг и снижает секрецию простациклина, оксида азота, ведя к росту ОПСС; нарушает инсулинозависимую вазодилатацию [23, ПО, 111, 169, 176, 200, 232, 316].
Адипоциты висцеральной жировой ткани при ожирении в избытке синтезируют ряд гормонально-активных веществ, способствуя развитию АГ, метаболических нарушений, провоспалительному состоянию: лептин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли-альфа, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, ангиотензиноген, ангиотензин 2, интерлейкины, простагландины, эстрогены [19,123,256,292].
Гиперактивность симпатической системы, связанная с ИР и ожирением, способствует прогрессированию ИР, дислипидемии, АГ, сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, ремоделированию сосудов, дисфункции эндотелия (ДЭ), поражению почек, развитию аритмий, повышает риск внезапной смерти и тромбообразования, ишемии и инфаркта миокарда [52, 94, 121, 171, 216, 310]. Активность симпатико-адреналовой системы, связанная с гиперинсулинемией и повышенным уровнем свободных жирных кислот, приводит к нарушению суточного профиля АД, повышению вариабельности АД, которые являются факторами риска сердечнососудистых осложнений [113, 121].
У пациентов с АГ и метаболическими нарушениями отмечают более высокие средние уровни САД и диастолического артериального давления (ДАД) как в дневные, так и в ночные часы, существенно увеличенный гипертонический индекс времени в ночные часы, повышенную вариабельность САД и ДАД, что способствует прогрессированию поражения органов-мишеней (сердце, головной мозг, почки, сосуды) [13, 135, 248]. При МС и ожирении наблюдается нарушение суточного профиля АД за счет ночного не снижения САД и ДАД, что ассоциируется с повышенной частотой гипертрофии ЛЖ, МАУ [73, 341, 343]. Это сочетается с высоким уровнем ПД, которое является индикатором повышенной ригидности крупных артериальных сосудов и выступает в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений [251, 330]. Повышение САД и ПД самостоятельно может проводить к развитию хронического воспаления в стенке сосудов, способствуя ДЭ, увеличивая риск цереброваскулярньгх осложнений. У пациентов с МС выявлены взаимосвязи между параметрами суточного профиля АД и метаболическими факторами риска, индексом массы тела. Метаболические изменения, сопутствующие АГ, усугубляют гемодинамические и морфологические изменения у больных, а их коррекция приводит к улучшению параметров суточного профиля АД [74].
Головной мозг как орган-мишень у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме
Россия в последние годы занимает первое место по смертности от цереброваскулярных заболеваний [172]. АГ является важным независимым и регулируемым фактором риска поражения органов-мишеней, включая церебральные и брахиоцефальные артерии, с увеличением риска возникновения преходящего и острого нарушения мозгового кровообращения, а также хронической недостаточности мозгового кровообращения по типу диффузной и многоочаговой гипертонической ангиоэнцефалопатии с последующим развитием разнообразных вариантов деменции [26, 136, 220]. У больных АГ вероятность развития мозгового инсульта повышена в 3-4 раза [358]. Значение эффективного снижения АД как для первичной, так и вторичной профилактики цереброваскулярных осложнений было подтверждено и рутинной медицинской практикой, и результатами многих широкомасштабных клинических исследований [177, 239]. Снижение АД на 10 мм рт. ст. приводит к снижению риска инсульта на 56 % [53]. Суть изменений архитектоники мозговых артерий при АГ состоит в их ремоделировании в виде сужения просвета вследствие развития гипертрофических процессов в медии с последующей облитерацией части артериол и разрушением сети сосудов микроциркуляции, что приводит к снижению реактивности сосудов, мозгового кровотока, и, как следствие, локальной гипоксии и ишемии мозга [26]. Существуя длительно, АГ ведет к снижению мозгового кровотока, одновременно увеличивая экстракцию кислорода и долго сохраняя метаболизм мозга нормальным [249]. У больных АГ просвет мозговых сосудов постоянно сужен, сначала тонически, затем в результате структурных изменений сосудов [349]. Положительная сторона гипертрофии сосудистой стенки состоит в ослаблении ее напряжения и сдвиге кривой ауторегуляции вправо, защищающем мозг от острого повышения АД, а потенциальный вред - в ослаблении способности сосудов к дилатации, что уменьшает гемодинамический резерв мозга и переносимость гипотензии, повышает риск развития ишемического инсульта вследствие снижения способности к дилатации коллатеральных сосудов, обеспечивающих компенсаторное увеличение мозгового кровотока в зоне ишемии [235, 296]. Увеличение эластичности мозговых артериол частично нивелирует негативный эффект гипертрофии стенок, но уменьшает устойчивость сосуда к разрыву при пассивном расширении в условиях срыва ауторегуляции на верхней границе [235].
Легко обратимыми компонентами структурной адаптации сосудов к АГ являются мышечная гипертрофия и отек сосудистой стенки. Изменения сосудов с утолщением стенки и сужением просвета сосуда могут развиться через несколько недель или месяцев существования гипертензии и вернуться в исходное состояние за такой же срок при эффективном антигипертензивном лечении [168, 177, 190,250].
У больных с МС также одним из важных органов-мишеней является головной мозг [172]. Как известно из данных литературы, риск развития мозговых инсультов у лиц с МС и сахарным диабетом типа 2 повышен в 4-7 раз по сравнению с общей популяцией [172]. Результаты исследований показали, что увеличение индекса массы тела на 1 кг/м соответствовало увеличению риска ишемического инсульта на 4% и геморрагического инсульта - на 6%. Важно отметить, что у больных МС часто отсутствуют признаки гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий головного мозга, что предполагает более важную роль поражения сосудов микроциркуляторного русла при этом заболевании, что подтверждено исследованиями перфузии головного мозга [35, 45, 172, 263]. Важная роль в развитии микроангиопатии головного мозга с образованием внутрисосудистых микротромбов отводится АГ, гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, ДЭ, повышенной агрегации тромбоцитов, нарушению процессов фибринолиза, PIP, автономной нейропатии, ожирению, системному воспалению [35, 172, 198, 419]. Сочетание нарушения реологии крови и перечисленных выше факторов приводит к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции в жизненно важных органах, способствуя более раннему и тяжелому поражению головного мозга у больных МС [45, 172, 177].
У больных АГ и МС исходные нарушения перфузии головного мозга более выражены и затрагивают затылочно-теменные, височные, височно-теменные, лобно-височно-теменные, теменные и лобно-теменные отделы -до 75% справа и слева [112, 172]. Тяжесть поражения отдельных отделов коры головного мозга у больных МС сопоставима с изменениями у больных сахарным диабетом типа 2 [172, 198]. Кроме того, у некоторых пациентов в определенных областях головного мозга отсутствует компенсаторная реакция сосудов микроциркуляторного русла, что, вероятно, можно рассматривать как высокий риск развития ишемии в данной области и предиктор мозгового инсульта [198].
Такие показатели при суточном мониторировании АД, как величина (ВУП) и скорость (СУП) утреннего подъема АД, суточный профиль по типу нон-диппер или овер-диппер, повышенная вариабельность и высокое ПД, имеют взаимосвязь с частотой развития инсульта [60, 177, 182, 357]. Для предотвращения инсульта необходимо снижать повышенные уровни ДАД и, особенно, САД, не допуская при этом повышения ПД [182].
АГ является основным фактором риска появления и прогрессирования сосудистой деменции [136, 139, 220]. Развитию сосудистой деменции (10-39% всех случаев деменции) способствуют преимущественно ишемические поражения головного мозга, как очагового, так и диффузного характера, а клинически это может характеризоваться прогрессирующим ухудшением когнитивных функций (память, мышление, внимание, ориентировка и т.п.) и социальных навыков и как следствие негативное влияние на качество жизни и прогноз больных [182]. Ведущую роль в формировании деменции при сосудистых поражениях головного мозга играет поражение белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связи лобных долей головного мозга и подкорковых структур. Основным патогенетическим фактором развития этого феномена является АГ, приводящая к изменениям сосудистой стенки по типу липогиалиноза, преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла. Вследствие этого развивается артериолосклероз, что обусловливает изменение физиологической реактивности сосудов. В таких условиях снижение АД, в том числе вследствие неадекватной антигипертензивнои терапии, приводит к снижению перфузии, развитию ишемии белого вещества головного мозга и прогрессированию когнитивных расстройств [182].
Антигипертензивная эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом
Динамика САДмакс/мин, ДАД макс/мин, ПД за день зафиксирована в обеих группах, за ночь — у больных 1-й группы, причем уровень перечисленных параметров в данной группе был достоверно ниже за все оцениваемые периоды. Значимое уменьшение показателей нагрузки давлением (ИВ, ИПГ) выявлено в 1-й и 3-й группах за сутки и день, однако данные показатели оставались более высокими у пациентов 3-й группы. Более выраженная динамика выявлена у больных 1-й группы в сравнении с 3-й по ИВ САД, ИПГ САД за сутки и день: снижение на 73%, 76% и 88% против 34%, 38% и 50% соответственно (р 0,05). Существенная динамика средненочных ИВ САД, ИПГ САД и ДАД зафиксирована в 1-й группе, в 3-й группе отмечено снижение только ИВ САД за ночь. Зафиксировано уменьшение ИВ САД и ДАД, ИПГ САД и ДАД в 1-й группе за ночь на 66%, 59%, 68% и 64% соответственно по сравнению с изменениями данных показателей у больных 3-й группы: на 25% (р 0,05), 15% (р 0,05), 10% (р 0,001) и 16% (р 0,05). Значимой динамики ЧСС и вариабельности АД, ЧСС в обеих группах не отмечено за исключением снижения Всад за день на 13% в 1-й группе (р 0,05). Во 2-й группе больных при лечении эналаприлом выявлено достоверное уменьшение срАД (на 4-6%), ДП (3-5%) за все реферируемые периоды, ДАД за сутки и день — на 4-5%, САД за сутки - на 5%, САДмин за день и ночь - на 5-9%. Уровень САД, ДАД, срАД за все оцениваемые периоды, САДмакс/мин, ДАДмакс/мин за ночь превышал данные параметры у больных 1-й и 3-й групп (р 0,05), а уровень САДмакс/мин, ДАДмакс/мин за день — у больных 1-й группы. Значимой динамики ПД, ДП и ЧСС не выявлено, хотя указанные показатели были достоверно выше таковых у пациентов 1-й группы. Вариабельность САД, ДАД, срАД и ЧСС таюке существенно не изменилась, но Всад за сутки превышала данный показатель в 1-й группе, Всад за ночь — в 1-й и 3-й группах (р 0,05). Зафиксировано достоверное снижение нагрузочных показателей (ИВ, ИПГ) за сутки и день у пациентов 2-й группы, однако перечисленные параметры были выше аналогичных в 1-й и 3-й группах (р 0,05). Достоверно меньше, чем в 1-й группе, снизились среднесуточные, среднедневные ИВ и ИПГ по САД на 21-29% (р 0,001), ИВ и ИПГ по ДАД -на 23-30% (р 0,05). Динамика ИПГ по ДАД за день во 2-й группе была также меньше, чем в 3-й группе (р 0,05). Существенной динамики показателей нагрузки давлением за ночной период, превышающих таковые в 1-й и 3-й группах, не отмечено за исключением ИВ САД (снижение на 10%, р 0,05), а ИПГ по САД и ДАД даже имели тенденцию к повышению на 2-5%.
На фоне 6-месячной монотерапии эналаприлом выявлено снижение САД (на 5-7%), ДАД (на 5-9%), срАД (на 5-8%) и ДП (на 6-10%) за все реферируемые периоды, САДмин и ДАДмин за день и ночь — на 7-8% и 9-13%, ДАДмакс за ночь — на 9%. ПД существенно не изменилось. Значимой динамики ЧСС не отмечено, но данный показатель за сутки и день был достоверно меньше такового во 2-й группе, а за ночь и в 3-й. Исходно нормальные показатели вариабельности АД и ЧСС при лечении эналаприлом в течение 6 месяцев достоверно не изменились, но по сравнению с Всад, Вдад, Вер АД месячной контрольной точки отмечается их рост, особенно за сутки — на 10-27% (р 0,05). Отмечено достоверное снижение исходных ИВ САД/ ДАД за сутки (на 42%/38%) и день (на 43%/39%) и ИПГ по САД/ДАД за день (на 47%/50%) с достижением нормальных значений. За ночь существенная динамика выявлена по ИВ САД и ИПГ ДАД: снижение на 47% и 49% соответственно (р 0,05). Практически большинство показателей по суточному мониторированию АД, полученных при 6-месячной контрольной точке, превышали данные месячной контрольной точки, что связано, вероятно, с развитием эффекта «ускользания» (рис. 3). Однако оцениваемые параметры на фоне терапии эналаприлом в течение 6 месяцев в 1-й группе были достоверно ниже, чем аналогичные параметры во 2-й и 3-й группах, преимущественно за сутки и ночь. Во 2-й группе больных на фоне 6-месячной комбинированной терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено достоверное снижение по сравнению с исходом САД (на 14-15%), ДАД (на 13-15%), срАД (на 14-15%), ДП (на 13-15%), САДмакс (на 10-14%), ДАДмакс (на 6-13%), САДмин (на 17%), ДАДмин (на 16-19%) за все реферируемые периоды (р 0,001). Исходно повышенное ПД значимо уменьшилось (на 14-15%) и нормализовалось. Существенной динамики ЧСС выявлено не было. Зафиксировано выраженое снижение среднесуточных и среднедневных показателей нагрузки давлением (ИВ, ИНГ) на 50-75% (р 0,001). Выявлено уменьшение ИВ САД за ночь на 48% (р 0,001), ИВ ДАД - на 27% (р 0,05), ИПГ по САД и ДАД — на 59-48% соответственно (р 0,05). Существенной динамики вариабельности АД и ЧСС за сутки и день не было. Исходно повышенная средненочная Всад недостоверно снизилась на 10% и нормализовалась; отмечено достоверное увеличение Вчсс за ночь на 22% (р 0,05)(рис.4).
Влияние терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на функцию эндотелия и альбуминурию у больных артериальной гипертензиеи с метаболическим синдромом
Гиперурикемию регистрировали в исходе у 5 больных (26,3%) 1-й группы, у 15 (46,9%) 2-й группы и у 12 (40%) 3-й группы. На фоне проводимой терапии процент пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в плазме крови достоверно не изменился: 47,4%, 43,8% и 46,7% соответственно. Средний уровень мочевой кислоты до терапии в 1-й группе был в пределах нормы; на фоне эналаприла отмечено его увеличение на 9%, превышая при этом норму. Выявлено снижение исходно повышенного среднего уровня мочевой кислоты во 2-й группе при лечении эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия на 1%, оставшегося при этом выше нормы. В 3-й группе пациентов увеличенный в исходе средний уровень мочевой кислоты на фоне терапии эналаприлом с моксонидином уменьшился на 1%, достигнув нормы.
До и на фоне терапии АГ в рамках МС средняя концентрация глюкозы натощак и через 2 ч после теста толерантности к глюкозе во всех группах больных была в пределах нормы. При индивидуальном анализе в 1-й группе пациентов при тесте толерантности к глюкозе в 3 случаях исходно определили нарушения углеводного обмена: сочетание НТГ и гипергликемии натощак — у 1 пациента (5,3%), НТТ — у 2 (10,5%). В динамике в группе монотерапии нарушения углеводного обмена зафиксированы в 2 случаях: сочетание НТГ и гипергликемии натощак — у 1 пациента (5,3%), НТТ - у 1 (5,3%) у тех же самых пациентов. Во 2-й группе в исходном состоянии нарушения углеводного обмена выявлены у 8 больных: сочетание НТГ и гипергликемии натощак у 2 (6,3%) больных, гипергликемия натощак у по (3,1%) и НТГ у 5 (15,6%). В динамике на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия распределение пациентов с нарушениями углеводного обмена было следующим: 3,1%, 6,3% и 21,9% соответственно. При этом в 5 случаях изменения параметров углеводного обмена зафиксированы у тех же самых больных; отмечено 5 новых случаев; в 3 случаях уровни тощаковой и постпрандиальной глюкозы пришли к норме. При лечении комбинацией эналаприла с моксонидином отмечено достоверное уменьшение пациентов с сочетанием НТГ и гипергликемии натощак с 5 (16,5%) до 1 (3,3%) (р 0,05); количество больных с гипергликемией натощак (с 3,3% до 0%) и НТГ (с 3,3% до 10%) существенно не изменилось. При этом в 2 случаях изменения параметров углеводного обмена выявлены у тех же самых больных; отмечено 2 новых случая; в 4 случаях уровни тощаковой и постпрандиальной глюкозы пришли к норме. Значимого изменения общего количества пациентов с различными вариантами нарушений углеводного обмена не отмечено: 23,3% против 13,3%.
На фоне монотерапии и комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия достоверных изменений углеводного обмена не выявлено. Однако в 1-й группе отмечена тенденция к снижению как тощаковой, так и постпрандиальной концентрации глюкозы (на 10% и 9%) в отличие от динамики данных показателей во 2-й группе, где имеется тенденция к росту (на 2% и 8% соответственно), поэтому концентрация глюкозы после теста толерантности к глюкозе достоверно меньше в 1-й группе, чем в группе эналаприла с нифедипином пролонгированного действия. В группе пациентов на терапии эналаприлом с моксонидином зафиксировано значимое снижение концентрации глюкозы натощак на 9% (р 0,05). На фоне 6-месячной терапии в 1-й, 2-й и 3-й группах выявлено достоверное (р 0,05) уменьшение количества гликированного гемоглобина на 7%, 5% и 7% соответственно, причем при лечении эналаприлом с моксонидином данный показатель нормализуется (см. табл. 8).
В 1-й и 2-й группах на фоне 6-месячной терапии не выявлено достоверных изменений со стороны инсулинового обмена. Однако в обеих группах пациентов отмечена тенденция к снижению постпрандиального уровня инсулина и С-пептида. Кроме того, в группе монотерапии имеется недостоверное снижение значений индекса ИР и HOMA-IR на 18% с их нормализацией в отличие от группы терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия, где зафиксирована тенденция к росту (на 31% и 32% соответственно). На фоне применения комбинации эналаприла с моксонидином отмечено улучшение параметров инсулинового обмена, из которых достоверно снизились тощаковый уровень инсулина и С-пептида (на 20% и 9%, р 0,05), значения индекса ИР и HOMA-IR уменьшились на 27% (р 0,05) практически до нормы, a QUICKI увеличился на 9% (р 0,05).
Наиболее информативными показателями для диагностики ИР исходно в 1-й и 2-й группах пациентов были постпрандиальные концентрация С-пептида и индекс Каро - 93,3%, 93,3% и 100%, 90% соответственно. Значимой динамики количества пациентов с ИР на фоне терапии в данных группах не было. В группе эналаприла с моксонидином большее число больных с наличием ИР выявлено по постнагрузочному индексу Каро и индексу ИР - по 85%. Достоверное уменьшение количества пациентов с ИР в 3-й группе отмечено по индексу ИР и QUICKI (р 0,05) (рис. 14-16).
