Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Аналитический обзор литературы 11
1.1. Актуальные и нерешенные вопросы развития и прогрессирования разных форм хронического холецистита 11
1.2 Функциональное и структурное состояние кишечника при хроническом холецистите: взаимосвязи и взаимовлияния 19
1.3. Роль диффузной нейроэндокринной системы в регуляции функций желчевыводящей системы и кишечника 30
1.4. Особенности состояния желудочно-кишечного тракта после холецистэктомии 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика обследованных больных 40
2.2. Методы исследования активности воспалительного процесса в желчном пузыре 45
2.3. Исследование литогенных свойств желчи 45
2.3.1.Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи 45
2.3.2.Исследование фосфолипидов желчи 46
2.3.3. Расчет литогенного индекса 46
2.4. Бактериологический анализ кала на дисбактериоз 47
2.5. Морфологические методы исследования слизистой оболочки кишечника 48
2.5.1. Иммуногистохимический метод и морфометрический анализ 49
2.6. Статистическая обработка полученных результатов исследования 50
2.7. Клинико-микробиологическая и морфофункциопальная характеристика практически здоровых лиц 53
Глава 3. Клинические, функциональные и морфологические особенности кишечника при хроническом бескаменном холецистите 57
3.1. Клиническая характеристика больных хроническим бескаменным холециститом 57
3.2. Морфофункциональные особенности кишечника при хроническом бескаменном холецистите: клинико-инструментально-лабораторные параллели 64
Глава 4. Клинические, функциональные и морфологические особенности кишечника при хроническом калькулезном холецистите 76
4.1. Клиническая характеристика больных хроническим калькулезным холециститом 76
4.2. Морфофункциональные особенности кишечника при хроническом калькулезном холецистите: клинико-инструментально-лабораторные параллели 80
4.3. Применение метода регрессионного анализа в диагностике и оценке течения хронического холецистита 87
Глава 5. Функциональные и морфологические особенности кишечника у больных, перенесших холецистэктомию 93
5.1. Применение урсодеоксихолевой кислоты у пациентов, перенесших холецистэктомию: клинико-эндоскопические, микробиологические и морфологические аспекты в оценке эффективности лечения 102
Заключение 111
Выводы 123
Практические рекомендации 125
Литература 126
- Функциональное и структурное состояние кишечника при хроническом холецистите: взаимосвязи и взаимовлияния
- Клиническая характеристика больных хроническим бескаменным холециститом
- Морфофункциональные особенности кишечника при хроническом калькулезном холецистите: клинико-инструментально-лабораторные параллели
- Применение урсодеоксихолевой кислоты у пациентов, перенесших холецистэктомию: клинико-эндоскопические, микробиологические и морфологические аспекты в оценке эффективности лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронический холецистит является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества [Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 2001; Ильченко А.А., 2005]. По данным различных авторов, воспалительные изменения в желчном пузыре и желчнокаменную болезнь обнаруживают у 10-20% населения европейских стран. Эта патология имеет неуклонную тенденцию к росту [Bellows C.F. et al., 2005]. Актуальность изучения этиопатогенетических и диагностических аспектов хронического холецистита определяется не только его распространенностью, но и клинической значимостью, в частности, развитием тяжелых осложнений, наличием атипичных форм болезни и трудностью ранней диагностики [Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005].
Конец ХХ-началоХХI веков характеризуются значительными успехами в изучении механизмов воспаления и камнеобразования в желчном пузыре, однако выявление начальных стадий холелитиаза, на которых возможно проведение консервативного лечения, остается недостаточно эффективным. Изменения состава желчи, регистрируемые при биохимическом исследовании, появляются при выраженных метаболических нарушениях и не могут служить информативными критериями ранней диагностики воспалительного и калькулезного процессов в билиарной системе [Мараховский Ю.Х., 2003].
По современным представлениям, холестериновый холелитиаз возникает на фоне снижения энзиматической конверсии холестерина в печени, изменения состава и пула желчных кислот, секреции дефектных везикул из-за недостаточного включения в них фосфолипидов, способности желчи к нуклеации, моторно-эвакуаторных нарушений желчного пузыря [Ивашкин В.Т., 2001; Bellows C.F, 2005]. Очевидно, что каждая из теорий отражает только одну сторону многогранного процесса камнеобразования.
Известно, что в литогенезе, наряду с метаболическими нарушениями в гепатоцитах, важное место занимают внепеченочные факторы и, в первую очередь, функциональные и структурные изменения кишечника. Изменения в билиарной системе, в свою очередь, усугубляют и поддерживают кишечную дисфункцию [Van Erpecum K.J., van Berge Henegouwen G.P., 2003].
Функциональные и структурные нарушения как желчевыводящих путей, так и кишечника, возникают в результате дискоординации нейрогуморальных механизмов регуляции [Ильченко А.А., 2002]. В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что значительную роль в регуляции функций желчевыделительной системы играют гормоны и медиаторы диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта. При этом ведущая роль принадлежит холецистокинину-панкреозимину, гастрину, секретину, глюкагону [Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., 2001; Fujisawa T., Ogihara T., 2005]. В последние годы внимание гастроэнтерологов привлекают мотилин и субстанция Р как регуляторы моторики и тонуса гладкой мускулатуры, трофики тканей, медиатора воспалительного ответа [Holzer P., Holzer-Petsche U., 2001]. Данные о количественной характеристике клеток кишечника, продуцирующих мотилин и субстанцию Р при хроническом холецистите, об их связи с метаболическими изменениями в желчевыводящей системе отсутствуют.
В литературе широко дискутируется вопрос о состоянии гепатобилиарной системы и сопряженных с ней органов после холецистэктомии; высказываются точки зрения как о негативном, так и положительном влиянии оперативного вмешательства на структуру и функции кишечника [Крумс Л.М., 2002; Богдарин Ю.А. и соавт., 2003]. Это определяет необходимость и целесообразность дальнейшего анализа состояния кишечника после холецистэктомии.
Всестороннее исследование клинических, биохимических, функциональных показателей микробиологических особенностей кишечника с учетом морфометрических характеристик энтероцитов, продуцирующих субстанцию Р и мотилин, весьма актуально, так как может способствовать созданию новых представлений о возникновении и прогрессировании некалькулезного холецистита и холецистолитиаза, а также существенно улучшить качество ранней диагностики и профилактики этой патологии.
Цель исследования
Определить клиническое, диагностическое и прогностическое значение функциональных и структурных особенностей кишечника в развитии и прогрессировании различных клинико-морфологических форм хронического холецистита.
Задачи исследования
У пациентов с хроническим бескаменным и калькулезным холециститом:
1) изучить клинические, эндоскопические, морфологические особенности кишечника;
2) изучить морфометрические показатели энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р;
3) изучить биоценоз толстой кишки;
4) оценить взаимосвязи между билиарной моторикой, химизмом желчи, структурными особенностями слизистой оболочки и показателями микробиоценоза кишечника, морфофункциональной характеристикой энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р;
5) проанализировать динамику клинико-эндоскопических, микробиологических и иммуногистохимических показателей состояния кишечника после холецистэктомии по поводу хронического калькулезного холецистита;
6) оценить эффективность применения препарата урсодеоксихолевой кислоты урсосана для коррекции кишечной дисфункции после холецистэктомии;
7) на основе математического анализа полученных результатов определить взаимосвязи и взаимовлияния клинической формы патологии билиарной системы и структурно-функционального состояния кишечника, выделив на основе полученных результатов новые диагностически значимые критерии, позволяющие своевременно выявлять и прогнозировать развитие разных вариантов патологии желчного пузыря.
Научная новизна исследования
Впервые у пациентов с различными клиническими формами хронического холецистита проведен анализ частоты встречаемости и клинических особенностей симптомов кишечной дисфункции, осуществлена морфологическая и микробиологическая диагностика состояния кишечника.
Впервые определено клинико-диагностическое и прогностическое значение изменений количественной плотности энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р, а также показателей кишечного микробиоценоза для развития бескаменного холецистита и желчно-каменной болезни. При этом установлено, что воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки, гипоплазия энтероцитов подвздошной кишки, продуцирующих субстанцию Р и мотилин, и дисбиоз толстой кишки являются значимыми факторами риска развития холецистолитиаза.
Впервые у пациентов, перенесших холецистэктомию по поводу хронического калькулезного холецистита, проведен анализ клинических признаков кишечной дисфункции, структурных и морфофункциональных особенностей кишечника. Определено прогностическое значение нарушений количественной плотности энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к субстанции Р, и кишечного дисбиоза в формировании атрофических изменений слизистой оболочки толстой кишки и дисплазии кишечного эпителия.
Впервые дана оценка эффективности терапии кишечных нарушений препаратом урсодеоксихолевой кислоты (урсосаном) у лиц, перенесших холецистэктомию.
Практическая значимость работы
Впервые для практического использования предложены новые факторы риска воспаления в желчном пузыре и холецистолитиаза на основе анализа воспалительно-атрофических изменений слизистой оболочки и микробиоценоза толстой кишки количественной плотности энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р. Разработан новый алгоритм обследования пациентов с хроническим холециститом для прогнозирования камнеобразования в желчном пузыре.
Обоснована эффективность применения урсосана в лечении патологии кишечника у пациентов, перенесших холецистэктомию по поводу хронического калькулезного холецистита.
Динамическая характеристика биохимических, микробиологических и морфофункциональных критериев состояния кишечника при хроническом холецистите может быть использована для ранней диагностики камнеобразования в желчном пузыре и положена в основу экспертных систем для оценки дальнейшего течения заболевания, а также для совершенствования тактики патогенетической терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Хронический холецистит сопровождается кишечной дисфункцией, которая имеет различный морфологический субстрат, связанный с клинико-морфологическим вариантом поражения желчного пузыря: хронический бескаменный холецистит ассоциирован у 25,8% пациентов с синдромом раздраженного кишечника; у 30,6% больных – с хроническим неязвенным колитом; хронический калькулезный холецистит в 91,1% случаев ассоциирован с хроническим неязвенным колитом.
2. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря во многом определяются измененной количественной плотностью энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р.
3. Развитие воспалительных и моторно-тонических нарушений в желчном пузыре, повышение литогенности желчи и развитие холецистолитиаза при хроническом холецистите связаны с воспалительно-атрофическими изменениями слизистой оболочки кишечника, прогрессированием кишечного дисбиоза, уменьшением числа энтероцитов, продуцирующих мотилин и субстанцию Р; динамическое изучение этих показателей позволяет осуществлять раннюю диагностику камнеобразования в желчном пузыре.
4. Холецистэктомия по поводу хронического калькулезного холецистита, проведенная на фоне на фоне глубоких нарушений кишечного микробиоценоза и гипоплазии энтероцитов, продуцирующих субстанцию Р, нередко усугубляет воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки кишечника, инициирует формирование полипов толстой кишки с дисплазией кишечного эпителия.
5. Препарат урсосан в дозе 10 мг/кг, назначенный пациентам, имеющим после холецистэктомии симптомы кишечной диспепсии, на срок не менее 6 месяцев, достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние кишечника, уменьшает выраженность воспалительных и атрофических изменений его слизистой оболочки, обладая, таким образом, не только колопротективными свойствами, но и нивелируя «вклад» кишечника в риск рецидива камнеобразования в билиарной системе.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы исследования опубликованы в методических рекомендациях для терапевтов и гастроэнтерологов «Алгоритмы диагностики и лечения болезней органов пищеварения», утвержденные МЗ и СП РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 2005).
Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику терапевтического и гастроэнтерологического отделений городской больницы №5, гастроэнтерологического и терапевтического отделений Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета, гастроэнтерологического отделения клиники терапии Саратовского военно-медицинского института. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Российской конференции «Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты» (Кисловодск, 2004); научно-практических конференциях молодых специалистов и студентов Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2004, 2005,2006); V съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005); 11-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2005); 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006); 8-м международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006); 12-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2006); на межкафедральной конференции кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета, госпитальной терапии Саратовского государственного медицинского университета, терапии усовершенствования врачей Саратовского военно-медицинского института, НИИ сельской гигиены (Саратов, 2006). По теме диссертации опубликованы 14 работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 298 источников, из них 114 отечественных и 184 - иностранных авторов.
Функциональное и структурное состояние кишечника при хроническом холецистите: взаимосвязи и взаимовлияния
В течение последних десяти лет особое внимание уделяется изучению роли кишечника в холелитиазе [Ивашкин В.Т., 2002; van Erpecum К.J., van Berge Henegouwen G.P., 1999; 2003]. Желчный пузырь и тонкий кишечник определяют энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и их возврат через печень. Механизм энтерогепатической циркуляции позволяет организму выделять в желчь значительно большее количество желчных кислот (25-30 г), чем то, которое в течение суток способна синтезировать печень (200-600 мг) [Kullak-Ublick G.A. et al., 2000; Meier P.J., Stieger В., 2002; Roberts M.S. et al., 2002].
В гепатоците из холестерина синтезируются две первичные желчные кислоты: холевая и хенодеоксихолевая, которые конъюгируются с аминокислотами - глицином или таурином. Конъюгация обеспечивает их растворимость в воде даже при кислых значениях рН, делает устойчивыми к преципитации ионами кальция и снижает их проницаемость через клеточные мембраны. В гепатоцит из энтерогепатической циркуляции также поступают первичные конъюгированные и деконъюгированные желчные кислоты — первые в неизмененном виде, а вторые после реконъюгации вновь секретируются в желчь [Boyer J.L., Nathanson М.Н., 1999]. В кишечнике происходит превращение невсосавшихся первичных желчных кислот во вторичные при участии ферментов холеглицингидролазы и 7а-дегидроксилазы, продуцируемых некоторыми анаэробными кишечными бактериями [Stellwag E.J., Hylemon Р.В., 1979; Cooper A.D., 1997]. Деоксихолевая кислота связывается с глицином или таурином и циркулирует вместе с первичными желчными кислотами. Литохолевая кислота конъюгируется наряду, с глицином и таурином, с сульфатами, что резко снижает ее всасывание и поступление в энтерогепатическую циркуляцию. Реже в энтерогепатическую циркуляцию включается урсодеоксихолевая кислота, которая является продуктом микробной модификации первичных желчных кислот. Урсодеоксихолевая кислота образуется из хенодеоксихолевой кислоты в печени и кишечнике, максимальное содержание ее в общем пуле желчных кислот не превышает 5% (рис.1) [Лазебник Л.Б. и соавт., 2002; St-Pierre M.V. et al., 2001].
Лишь незначительная часть желчных кислот (не более 5%) теряется с калом, основная масса всасывается и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. Основное физиологическое место всасывания желчных кислот — терминальный отдел подвздошной кишки. Наибольшее количество желчных кислот абсорбируется активно с участием специфического белка-переносчика (илеальный транспортер для желчных кислот), который локализуется на апикальной поверхности энтероцитов [Trauner М., Boyer J.L., 2003]. В дистальных отделах тонкой и в толстой кишке желчные кислоты подвергаются микробной деконъюгации и легко абсорбируются пассивно, этот процесс ускоряется при повышении значений рН в кишке. Поступая в венозную кровь, желчные кислоты (70-90%) связываются с альбумином и возвращается в печень, где они захватываются гепатоцитами, конъюгируются и вновь транспортируются в билиарную систему и кишечник [Kullak-Ublick G.A., 2000; Veysey M.J. et al., 2001; Roberts M.S. et al., 2002].
Количество синтезируемых гепатоцитами желчных кислот всегда соответствует их потерям с калом. Этот процесс регулируется механизмом обратной связи: при уменьшении концентрации желчных кислот в крови, поступающей в печень по воротной вене, активируются ферменты, осуществляющие их синтез [Nathanson М.Н., Boyer J.L., 1999; Xu G. et al., 2000; Heaton K.W., 2000; Chignard N. et al., 2001]
В настоящее время не вызывает сомнения роль нарушений энтерогепатическои циркуляции с последующим уменьшением пула желчных кислот в литогенезе. Значительные потери желчных кислот наблюдаются при обширных резекциях дистального отдела тонкой кишки, болезни Крона [Ивашкин В.Т., 2002; Богдарин Ю.А. и соавт., 2002; Dawes L.G. et al., 1991].
В литературе последних лет имеются сведения, что у пациентов с ЖКБ увеличена продолжительность транспорта желчных кислот и в тонком, и в толстом кишечнике [Heaton K.W. et al., 1993; Shoda J. et al., 1995]. Существует мнение, что возрастающая длительность интестиыального транспорта и, соответственно, времени нахождения желчных кислот в кишечнике способствует формированию большего количества деоксихолевой кислоты — от 10 до 30 % общего объема желчных солей [Shoda J. et al., 1995].
Результаты проведенных исследований позволяют предполагать наличие зависимости между медленным интестинальным транспортом желчных кислот, высоким уровнем деоксихолевой кислоты в сыворотке, желчи и перенасыщенностью желчи холестерином [Hussaini S.H. et al., 1994, 1995; Veysey M.J. et al., 1997; Hofmann A.F., 2005]. F. Berr и соавт. (1996) предполагают, что избыток деоксихолевой кислоты у пациентов с холестериновыми камнями желчного пузыря может быть связан с одним или несколькими из следующих механизмов: снижением абсорбции холевой кислоты в подвздошной кишке в результате нарушения илеального транспорта желчных кислот; возрастанием колонизации толстой и, возможно, тонкой кишки анаэробными бактериями, синтезирующими 7а-дегидроксилазу; и увеличенной абсорбцией деоксихолевой кислоты в результате функциональных и структурных нарушений кишечника, приводящих к замедлению кишечного транзита.
Установлено, что у пациентов с желчнокаменной болезнью в слепой кишке повышены количество анаэробных грамположительных бактерий и активность 7а-дегидроксилазы, что коррелирует с факторами, способствующими абсорбции желчных кислот: увеличением цекального рН и водорастворимости деоксихолевой кислоты [Wells J.E. et al., 2000; Thomas L.A. et al., 2001, 2005]. Одной из причин повышения рН может служить кишечный дисбиоз [Heaton K.W., 2000].
Напротив, фармакологическая индукция кишечного транзита цизапридом способствует уменьшению концентрации в желчи деоксихолевой кислоты и значений литогенного индекса [Veysey M.J. el al., 2001]. Аналогичные эффекты отмечены и на фоне приема лактулозы, которая понижает значения рН в толстой кишке и ускоряет кишечный транзит [Бондаренко В.М. и соавт., 2003; Van Berge-Henegouwen G.P. et al., 1997; Gielkens H.A. et al., 1999].
Увеличение концентрации деоксихолевой кислоты может способствовать повышению литогенности желчи и формированию камней через ряд механизмов. Во-первых, деоксихолевая кислота может замедлять интестинальный транспорт. Механизм этого влияния недостаточно ясен: в исследованиях, проведенных in vitro, желчные соли оказывают депрессивное действие на сократимость гладкой мускулатуры тонкой кишки, что увеличивает всасывание холестерина и по механизму положительной обратной связи способствует образованию самой дезоксихолевой кислоты [Xu Q., Shaffer Е.А., 1992; Hellstrom P.M. et al., 1995]. Во-вторых, деоксихолевая кислота увеличивает секрецию холестерина посредством влияния на мембраны гепатоцитов [Van Erpecum K.J., Van Berge-Henegouwen G.P., 1990]. В-третьих, экспериментально показано, что деоксихолевая кислота увеличивает кристалллизацию холестерина, дестабилизируя насыщенные холестерином везикулы [StolkM. et al., 1994].
N. Mendez-Sanchez и M. Uribe (2001) полагают, что замедление кишечного транзита и кишечный дисбиоз имеют важное значение в формировании не только холестериновых, но и пигментных камней желчного пузыря, способствуя избыточному формированию и пассивной абсорбции неконъюгированного билирубина и повышению уровня конъюгированпого билирубина в желчи.
Однако этот вопрос остается спорным до настоящего времени. Ряд исследователей отводит незначительную патофизиологическую роль повышенному уровню деоксихолевой кислоты в холелитиазе [Noshiro Н. et al., 1995; Jungst D. et al., 1999]. Согласно исследованиям U. Gustafsson и соавт. (2000) изменения концентрации деоксихолевой кислоты не влияют на формирование камней в желчном пузыре.
Помимо описанных выше механизмов, связанных непосредственно с эффектами дезоксихолевой кислоты, не меньшее значение в формировании камней желчного пузыря имеет нарушение координации между моторной функцией желчного пузыря и кишечником в межпищеварительный период [Keller J. et al., 1997]. Известно, что значительное опорожнение желчного пузыря происходит и в межпищеварительный период (на 20-30%, после приема пищи на 70-80 %) в интервале между первым и вторым часом мигрирующего моторного комплекса и связано с повышением уровня мотилина в плазме крови. Мигрирующий моторный комплекс, который возникает в межпищеварительный период, состоит из трех фаз: в течение фазы 1 сократительная активность отсутствует, в течение фазы 2 наблюдается некоторая иррегулярная активность, и во время фазы 3 отмечаются регулярные, координированные сокращения. У здоровых людей значительное опорожнение желчного пузыря и повышение мотилина в плазме крови наблюдается перед началом фазы 3 [Ноздрачев А.Д. и соавт., 2001; Stolk M.F.J. etal., 1993;ItohZ., 1997].
Клиническая характеристика больных хроническим бескаменным холециститом
Под нашим наблюдением находились 62 больных хроническим бескаменным холециститом (ХБХ) в фазе обострения. Пациенты поступали в стационар на высоте клинических проявлений заболевания, что выражалось в жалобах и подтверждено данными инструментальных и лабораторных методов обследования. На основании результатов ультразвукового исследования желчного пузыря с желчегонным завтраком у 36 (58,1%) больных ХБХ была диагностирована дискинезия желчного пузыря (ДЖП) по гипомоторному типу, а у 26 (41,9%) - нарушение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря в виде гипермоторной дискинезии. Группу сравнения составили 30 практически здоровых лиц.
Клиническая картина хронического бескаменного холецистита, в основном, соответствовала современным представлениям, сложившимся в литературе: на первый план выступали болевой и диспептический синдромы.
Боль локализовалась в правом подреберье и беспокоила всех пациентов (100% в обеих группах). Абсолютное большинство больных ХБХ с гипомоторной ДЖП отмечали постоянную боль в правом подреберье, реже -тяжесть в правом подреберье. Пациентов с ХБХ с гипермоторной ДЖП чаще беспокоила приступообразная боль в правом подреберье. У всех больных ХБХ отмечался различной степени выраженности диспептический синдром, проявляющийся тошнотой, реже — рвотой (табл.4).
При объективном обследовании отмечалась болезненность при пальпации в точке проекции желчного пузыря на переднюю брюшную стенку и эпигастральной области. У всех больных были выявлены обложенный белым налетом язык, положительные симптомы Мерфи и Ортнера.
При целенаправленном расспросе многие пациенты этой группы отмечали нарушения функций кишечника (табл.5). Подобную закономерность отмечали и другие авторы [Penning С. et al., 1999; Collecchia A. et al., 2003].
38,5-44,4% больных отмечали периодически возникающие боли по ходу кишечника, которые в 26,9-30,6% случаев носили приступообразный, а в 11,5-13,9% - постоянный характер. У пациентов с ХБХ и ДЖП по гипомоторному типу чаще, чем у больных ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу наблюдались запоры (самостоятельный стул реже, чем 1 раз в 3 дня), что заставляло пациентов пользоваться слабительными средствами. Реже (5,6-15,4% больных) беспокоило учащение и разжижение стула, при этом частота дефекаций не превышала 5 раз в сутки.
Пациенты с ХБХ отмечали и другие симптомы кишечной дисфункции: уменьшение боли в животе после дефекации, метеоризм. Боли при пальпации по ходу кишечника, несмотря на существенную частоту субъективно ощущаемого болевого синдрома, выявлены лишь в 8,1% случаев.
Анамнестические сведения, полученные у больных ХБХ, представлены в табл.6. Длительность заболевания у обследованных пациентов с ХБХ колебалась от 1 года до 16 лет и составляла в среднем 9,10 ± 0,38 лет. У 71% больных обострения заболевания имели сезонный (весенне-осенний) характер. Большинство больных ХБХ отмечали нерегулярное питание (75,8%) и употребление жирной, жареной пищи (82,3%), что способствовало возникновению или обострению заболевания. Малоподвижный образ жизни, часто связанный с характером трудовой деятельности, вели 61,3% обследованных лиц.
При базисном лабораторном обследовании в период обострения у 67,7% пациентов с ХБХ отсутствовали изменения в общем анализе крови, у 32,3% - в периферической крови наблюдались лейкоцитоз и ускорение СОЭ.
При ультразвуковом исследовании желчевыводящих путей у всех больных ХБХ были выявлены органические изменения. Так, уплотнение и утолщение стенки желчного пузыря до 3-4 мм имело место у 62 (100%), перегибы желчного пузыря - у 41 (66,1%), деформация - у 24 (38,7%) человек.
При биохимическом исследовании желчи отмечено повышение содержания сиаловых кислот, более значительное у пациентов с ХБХ с гипомоторным типом ДЖП - 175,72 ± 3,82 ед. (р 0,001 по сравнению с показателями у практически здоровых лиц). У всех больных ХБХ в желчи был выявлен С-реактивный белок. Результаты биохимического исследования основных компонентов пузырной желчи представлены в табл.7, рис.3.
Из данных, представленных в табл.7 и рис.3, видно, что у больных ХБХ с гипермоторной ДЖП отмечалось увеличение концентрации холестерина, уменьшение содержания желчных кислот и фосфолипидов в пузырной желчи по сравнению с практически здоровыми лицами.Соответственно изменениям содержания холестерина, желчных кислот и фосфолипидов в пузырной желчи у пациентов с ХБХ с гипермоторной дискинезией несколько нарастал и литогенный индекс.
У пациентов с ХБХ с гипомоторной ДЖП обнаружено значительное увеличение содержания холестерина в сочетании со снижением количества желчных кислот и фосфолипидов в пузырной желчи (р 0,001 по сравнению с группой практически здоровых лиц и группой больных ХБХ с гипермоторным типом ДЖП). Вследствие таковых изменений концентраций основных компонентов пузырной желчи увеличивался и литогенный индекс до 0,92.
Полученные нами данные свидетельствуют, что при хроническом бескаменном холецистите в условиях нарушенной моторики желчевыводящих путей параллельно нарастанию активности воспалительного процесса формируются условия для литогенеза. Отмечено нарастание концентрации холестерина и снижение содержания желчных кислот соответственно содержанию сиаловых кислот в желчи (г=0,835 и -0,658; 0,645 и -0,616 при ХБХ с гипермоторным и гипомоторным типом ДЖП).
Известно, что под влиянием воспаления с характерным для него повышением протеолиза происходит нарастание а-адренергической активности клеток, что сопровождается гиперсекрецией муцин-гликопротеинового геля. Кроме того, при рецидивирующем воспалении в условиях избыточной протеолитической активности возможна дегенерация эфферентных нервных окончаний, что создает предпосылки для воспалительной денервации тканей, усугубляющей изменения хеморецепции с появлением извращенных реакций на нейромедиаторы [Маянский Д.Н., 1992] и прогрессированием нарушений сократительной функции желчного пузыря.
Таким образом, воспалительный процесс в желчном пузыре способствует увеличению литогенности желчи.
Морфофункциональные особенности кишечника при хроническом калькулезном холецистите: клинико-инструментально-лабораторные параллели
Анализ функционально-морфологических особенностей толстой кишки при ХКХ проводился по той же схеме, что и при обследовании лиц контрольной группы и больных ХБХ. При копрологическом исследовании кала у 36,7% пациентов с ХКХ отмечена примесь слизи, реакция кала на скрытую кровь (тест Грегерсена) была отрицательной в 100% случаев.
Пациенты с ХКХ были обследованы на дисбактериоз кишечника. Результаты этих исследований приведены в табл. 16-17.
При количественном анализе микрофлоры толстой кишки у больных ХКХ установлено, что частота обнаружения энтерококков, клостридий была выше, а содержание бифидобактерии, лактобактерии и кишечной палочки -ниже, по сравнению с аналогичными показателями при ХБХ.
Следовательно, ХКХ ассоциирован с глубокими нарушениями биоценоза кишечника. При этом тенденции в нарушениях биоценоза кишечника у пациентов с ХКХ и ХБХ по гипомтороному типу носят однонаправленный характер. Указанное обстоятельство позволило предположить наличие взаимосвязи между дисбиотическими сдвигами в толстой кишке и литогенностью желчи. При проведении статистического анализа установлено, что метаболические изменения в пузырной желчи у пациентов с ХКХ коррелировали с тяжестью микроэкологических нарушений в кишечнике. Нами определены корреляции между наличием и тяжестью кишечного дисбиоза и содержанием холестерина (г= 0,642), желчных кислот (г= -0,580) и литогенным индексом пузырной желчи (г=0,673). Полученные данные позволяют рассматривать нарушения кишечного микробиоценоза при ХКХ в качестве фактора риска метаболических расстройств и повышения литогенности пузырной желчи.
Результаты эндоскопического исследования толстой кишки представлены в табл. 18.
В отличие от пациентов с ХБХ, при ХКХ эндоскопически определялись более выраженные изменения слизистой оболочки кишечника: гиперемия, сглаженность сосудистого рисунка, ее зернистость, подслизистые кровоизлияния. У 17,8% пациентов обнаруживалась диффузная атрофия слизистой, у 40% - очаговая атрофия. Внешне не измененная слизистая оболочка обнаружена лишь у 8,9% больных ХКХ. При определении активности воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки по критериям, предложенным A.M. Ногаллером (1989), первая степень активности воспаления обнаружена у 60% больных ХМП, вторая - у 31,1% пациентов. У 6,7% больных ХКХ обнаружены единичные полипы толстой кишки в диаметре от 0,5 до 1,2 см, имеющие широкое основание и гладкую поверхность. Наличие и степень выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника коррелировали со степенью дисбиоза (г= 0,613).
Следовательно, у большинства больных ХКХ выявлены признаки неязвенного колита, который, по данным эндоскопии с биопсией, часто носил характер хронического. Явления очаговой и диффузной атрофии слизистой толстой кишки свидетельствовали не столько об остроте, сколько о длительности патологического процесса в толстой кишке.
Результаты морфологического исследования подвздошной кишки у пациентов с ХКХ представлены в табл.19.
При морфологическом исследовании поверхностное воспаление слизистой оболочки подвздошной кишки выявлено в 15,6%, диффузное воспаление без атрофии - в 31,1%, атрофия ворсин - в 44,4% случаев. При диффузном воспалении определялись различные виды клеточной инфильтрации: наиболее частыми были лимфоцитарная (62,2%) и плазмоцитарная (48,9%), реже определялись нейтрофильная (14,4%), макрофагальная (5,6%) и эозинофильная (8,9%) инфильтрация. При диффузном хроническом воспалении слизистой оболочки наблюдалось распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации на всю слизистую оболочку, отмечались уплощение и дистрофия покровного эпителия. Крипты были расширены, извиты, увеличивалось количество бокаловидных клеток.
При исследовании биоптатов полипов во всех случаях были верифицированы тубулярные аденомы без признаков дисплазии эпителия.
В предыдущей главе мы показали, что клетки подвздошной кишки, продуцирующие мотилин и субстанцию Р, играют определенную роль в формировании моторных нарушений кишечника, желчного пузыря, и, как следствие, в повышении литогенпости желчи. С этих позиций представляет интерес изучение энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р, при хроническом калькулезном холецистите.
Как видно из данных, представленных в табл.20, у больных ХКХ отмечено уменьшение числа энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р, по сравнению со значениями в группе больных ХБХ. Таким образом, наблюдается единая тенденция изменения количества энтероцитов подвздошной кишки, продуцирующих мотилин и субстанцию Р, - от ХБХ до ХКХ наблюдается их прогрессирующая гипоплазия (рис. 10-11).
У пациентов с ХКХ выявлена корреляция числа энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р, с содержанием холестерина (г= -0,628 и -0,580) и желчных кислот (г=0,616 и 0,552) в пузырной желчи.
Нами установлено, что количественные изменения компонентов диффузной нейроэндокринной системы подвздошной кишки при ХКХ коррелировали со структурными изменениями слизистой оболочки: между наличием атрофии в слизистой оболочке кишечника и количеством энтероцитов, продуцирующих субстанцию Р, отмечена обратная корреляция (г= -0,637).
Полученные результаты позволяют отнести уменьшение количества энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных мотилину и субстанции Р, к факторам риска воспалительно-дистрофических изменений в кишечнике и литогенеза.
Применение урсодеоксихолевой кислоты у пациентов, перенесших холецистэктомию: клинико-эндоскопические, микробиологические и морфологические аспекты в оценке эффективности лечения
В числе препаратов, улучшающих функциональное состояние билиарной системы, последние годы в гастроэнтерологии успешно применяется урсодеоксихолевая кислота (УДХК) [Лазебник Л.Б. и соавт., 2002; Буеверов А.О., 2005]. УДХК - третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки.
Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Среди основных эффектов выделяют: холеретический; цитопротективный; антиапоптотический; иммуыомодулирующий; гипохолестеринемический; литолитический [Надинская М.Ю., 2003; Буеверов А.О., 2005].
Перечисленные механизмы действия УДХК определяют разнообразие нозологических форм, при которых это вещество находит свое применение.
В настоящее УДХК с успехом применяется в лечении пациентов с ЖКБ, полипозными образованиями желчного пузыря, холестерозом желчного пузыря, аутоиммунными заболеваниями, холестатическими заболеваниями печени, вирусными гепатитами, алкогольными поражениями печени, неалкогольными стеатогепатитами, муковисцидозом, гемобластозами, рефлюкс-эзофагитом и др. Описан положительный эффект применения УДХК после трансплантации органов и тканей: печени, сердца, костного мозга [Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001; Лобзин Ю.В. и соавт., 2004; Ветшев П.С, 2005; Lazaridis K.N. et al., 2001].
В последние годы появились экспериментальные и клинические данные по цитопротективному действию УДХК в отношении кишечного эпителия. Имеются отдельные указания на возможность снижения риска развития колоректального рака на фоне применения УДХК у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Так, экспериментально установлено, что дезоксихолевая кислота участвует в патогенезе рака толстой кишки посредством влияния на процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза колоноцитов. УДХК в отличие от дезоксихолевой кислоты подавляет вызванную последней активацию транскрипционного фактора NF-kB и активирующего протеина АР-1 [Shah S.A. et al., 2003]. Однако предварительные данные нуждаются в подтверждении в развернутых клинических исследованиях.
Пациенты, перенесшие холецистэктомию и предъявляющие жалобы на кишечную дисфункцию, после первоначального обследования были разделены на две группы: при лечении пациентов первой группы (17 человек) наряду со стандартной терапией (спазмолитики в режиме «по требованию», ферментативные препараты) была использована урсодеоксихолевая кислота в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев, группу сравнения составили 15 пациентов, получавших стандартную терапию. Выбор дозировки УДХК определялся существующими рекомендациями приема препарата с целью профилактики колоректалыюго рака [Секачева М.И., 2006]. Критериями эффективности терапии явилась динамика вышеуказанных тестов исходно и через 6 месяцев после терапии.
Результаты проведенного клинического обследования пациентов, перенесших холецистэктомию и принимающих УДХК, 500 мг в сутки, показали достаточную эффективность препарата при купировании симптомов кишечной дисфункции (табл.29). Анализ клинических данных показал, что, не более чем 23,5% пациентов, принимающих УДХК, предъявляют жалобы на боли по ходу кишечника или нарушение стула. Тогда как у 93,3% лиц, получающих стандартную терапию, через год после удаления желчного пузыря регистрируются симптомы кишечной диспепсии различной выраженности.
Результаты, приведенные в таблице 30, свидетельствуют, что на фоне приема УДХК заметно улучшаются показатели биоценоза толстой кишки и снижается частота встречаемости дисбиоза. В то же время, нормализации биоценоза у пациентов, перенесших холецистэктомию и не принимающих УДХК, в течение года после операции не наблюдается. Вероятно, восстановление кишечного микробиоценоза на фоне приема УДХК опосредовано иммуномодулирующим влиянием препарата [Буеверов А.О., 2005].
Результаты количественного анализа показателей биоценоза толстой кишки, приведенные в таблице 31, свидетельствуют о том, что после 6 месяцев приема УДХК в кишечном содержимом достоверно повышается количество микробов-представителей анаэробной резидентной флоры -бифидо- и лактобактерий, уменьшается число пациентов, выделяющих с калом клостридии, протей, гемолитические и лактозонегативные виды кишечной палочки. В то же время, абсолютное число микробных единиц бифидо- и лактобактерий, нормальной кишечной палочки остается сниженным.
Отмечено снижение числа энтерококков, не достигающее, однако, контрольных значений. Следовательно, дополнительное назначение УДХК у пациентов после холецистэктомии приводит к улучшению микроэкологии толстой кишки.
Из данных, представленных в табл. 32 видно, что у пациентов, принимающих УДХК, при эндоскопическом исследовании нами отмечено достоверное уменьшение воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки. Тогда как достоверных различий по частоте обнаружения хронического воспаления и полипозных изменений слизистой оболочки кишечника, в группе пациентов перенесших холецистэктомию и получающих только стандартную терапию, не зарегистрировано.
Результаты морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки подвздошной кишки пациентов, перенесших холецистэктомию и принимающих УДХК, представлены в табл.33.
При морфологическом исследовании слизистой оболочки подвздошной кишки у лиц, получавших УДХК, отмечено исчезновение стаза эритроцитов, расширенной капиллярной сети, существенно уменьшается число лиц, имеющих лимфо-, плазмоцитарную, эозинофильную инфильтрацию.
Важно отметить, что среди лиц, получавших УДХК, в биоптатах из полипов толстой кишки признаков дисплазии эпителия верифицировано не было. Тогда как в группе пациентов, получавших стандартное лечение, обнаружена слабовыраженная и умеренная дисплазия эпителия желез.
Как показано в предыдущем разделе настоящей главы, развитие патологии кишечника у пациентов после холецистэктомии сопровождается нарушениями количественной плотности клеток подвздошной кишки, продуцирующих мотилин и субстанцию Р. С этих позиций представляет интерес изучение указанных клеток после применения УДХК у пациентов, перенесших холецистэктомию. Результаты иммупогистохимического и морфометрического анализов представлены в табл.34.
Морфомстрический анализ энтероцитов, иммунопозитивных субстанции Р, показал, что у лиц, принимающих УДХК, среднее значение указанных клеток повышается и соответствует показателям у больных ХКХ до оперативного лечения. Тогда как у пациентов после холецистэктомии, получавших только стандартную терапию, сохраняется выраженная гипоплазия субстанция Р- продуцирующих клеток. Следовательно, на фоне приема УДХК восстанавливается нейроэпдокринный гомеостаз кишечника. Это, очевидно, обуславливает нормализацию пролиферативных процессов кишечного эпителия и отсутствие признаков его дисплазии.
Количественная плотность клеток подвздошной кишки, продуцирующих мотилин, после лечения с применением УДХК остается без существенных изменений.
Представленные данные свидетельствуют о том, что применение УДХК после холецистэктомии направлено не только на предупреждение рецидива камнеобразования, но и обосновано с позиции профилактики и лечения патологии кишечника у пациентов после холецистэктомии.
Лечение УДХК пациентов после холецистэктомии позволяет уменьшить частоту симптомов кишечной дисфункции - боли в животе и нарушения стула. Применение УДХК патогенетически обосновано, так как результаты проведенного исследования показали, что при применении этого препарата регистрируется положительная динамика морфометрических показателей субстанция Р-продуцирующих клеток кишечника;, что свидетельствует о восстановлении нарушенного местного нейроэндокринного гомеостаза, играющего немаловажную роль в возникновении и прогрессировании воспалительно-атрофических и диспластических изменений слизистой оболочки кишечника.
Обладая универсальным цитопротективным действием, УДХК не только уменьшает выраженность кишечной диспепсии, воспалительных и диспролиферативных изменений слизистой оболочки кишечника, но и, очевидно, может предупреждать рецидивы камнеобразования в билиарном тракте не только через уже известные и широко описанные в литературе «печеночные», но и через «кишечный» механизм литогенеза.
![Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс]](/i/i/4359/179886.png "Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс] Чернышева Елена Николаевна")