Введение к работе
Актуальность проблемы. Актуальным направлением современной кардиологии является изучение систолической и диастолической функций сердца при формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) и методы коррекции их нарушений. Нарастающий интерес к изучению диастолической функции левого желудочка в формировании ХСН обусловлен тем фактом, что диастолические показатели отражают функциональное состояние миокарда и его резерв точнее систолических и могут быть использованы как надежные гемодинамические параметры для оценки эффективности лечебных мероприятий и качества жизни больного. (Алехин М. Н. и соавт., 2000; Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и соавт., 2006. 2010). ХСН - одна из главных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, где ее распространенность в популяции составляет 7% (Мареев В.Ю. и соавт., 2006.) и постоянно увеличивается, что объясняется постарением населения (Беленков Ю. Н., 2002; Swedberg K., Cleland J., Dargie H., et al.; 2005; Барбараш О.Л., 2010). При этом отмечаются изменения в структуре причин этого заболевания за последние десятилетия: увеличение частоты диастолической ХСН (Д-ХСН) (Агеев Ф.Т.,2000; Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, et al., 2007), так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также их сочетанием (Фомин И. В., 2006; Jessup M., Brozena S.,2007; Агеев Ф.Т.,2010). ХСН может развиться в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы: собственно поражения миокарда, нарушений сердечного ритма и проводимости, патологии клапанов, заболеваний перикарда. Некоторые клинические состояния (анемия, дисфункция почек, патология щитовидной железы), прием лекарственных препаратов, обладающих кардиодепрессивным эффектом, также в ряде случаев могут быть основной причиной развития данного синдрома (Бокарев И. Н., Аксенова М.Б., Великов В.К. 2006; Гуревич М.А., 2008г.).
Артериальная гипертоия (АГ), как основная причина развития ХСН, является широко распространенным заболеванием и регистрируется в индустриально развитых странах у трети населения в возрасте старше 25 лет (Lenfant C., 1994; Kearney P.M. et al, 2002; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2002, 2006, 2010). В России повышенные цифры артериального давления выявлены у 39,5% мужчин и 41,1% женщин (Авшалумов А.Ш. и соавт., 2009; Жидких Б.Д. и соавт., 2009; Ерченкова В.Е. и соавт., 2010). Сердце, являющееся важнейшим органом-мишенью, поражается у 70% больных АГ (Cosin J., Diez J.,2002; Амаржаргал Б., Берестень Н.Ф., 2008), что проявляется геометрической перестройкой левого желудочка (ЛЖ), его гипертрофией, нарушением диастолической и систолической функций (Алёхин М.Н. и соавт., 2010; Lam C. et al., 2010; Raman S.V., 2010). Ключевым звеном развития осложнений, связанных с АГ, является ремоделирование сердечной мышцы с формированием ее хронической несостоятельности (Беленков Ю.Н. и соавт., 2003; Бакулина И.А. и соавт., 2009). Ремоделирование сердца и развитие сердечной дисфункции в настоящее время рассматривается с позиции теории единого сердечно-сосудистого континуума, согласно которой одним из сценариев развития событий может быть следующий: от АГ и других факторов риска к гипертрофии ЛЖ, его дисфункции и к сердечной недостаточности (Беленков Ю. Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и соавт., 2002). Современная нейрогуморальная модель патогенеза доказала, что развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает одно из центральных мест в патогенезе АГ, прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и развитии сосудистых катастроф.
Сердечно-сосудистые заболевания весьма неблагоприятно отражаются на состоянии почек, поэтому особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как почечная дисфункция. Именно АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля артериального давления (АД). Тесные взаимосвязи патологии почек с кардиоваскулярными проблемами обусловливают тот факт, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения (Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al., 2010).
Современная стратегия ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижения скорости клубочковой фильтрации, удлинение додиализного периода, а также улучшение качества и, следовательно, продолжительности жизни, что достигается за счет использования иАПФ, антагонистов рецепторов к АТ II (АРА), прямых ингибиторов ренина (ПИР), антагонистов альдостерона и их комбинаций (Papadopoulos D.P., Papademetriou V., 2009). Постулируется, что улучшение реноваскулярных исходов может быть достигнуто не только за счет антигипертензивного эффекта этих лекарственных средств, но и при реализации их органопротекторного потенциала. При этом клиническое значение плейотропных свойств иАПФ, АРА и ПИР, непосредственно не связанное с их антигипертензивной эффективностью, до сих пор вызывает дискуссию (Fernandez-Campo L., Grande M.T.,2009). Феномен «ускальзывания» (escape phenomenon) нейрогуморальной активации из-под депрессирующего влияния ингибиторов АПФ описан давно, и до сих пор решение этой проблемы виделось в использовании различных комбинаций лекарственных средств, чаще всего иАПФ и АРА или ингибитора АПФ/АРА и антагониста альдостерона, ПИР или блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) (Epstein M., Werner C.,2008).
Интерес к непосредственной фармакологической блокаде активного ренина определяется необходимостью устранения его гемодинамических и тканевых эффектов (Арутюнов Г.П., 2009). Контроль активности ренина позволяет рассчитывать на управление большинством компонентов РААС, в связи с этим ПИР (алискирен), эффективность которого продемонстрирована в крупных контролируемых клинических исследованиях, может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения почечного поражения у больных АГ. Ренин и проренин непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с мочой, а в условиях гиперренинемии рост плазменной концентрации проренина предрасполагает к постоянной альбуминурии. Алискирен способен тормозить развитие почечного поражения, с одной стороны, что может быть объяснено его антигипертензивным действием, с другой стороны, он устраненяет тканевой профиброгенный эффект ренина и проренина путем взаимодействия с прорениновыми рецепторами, в чем реализуется его органопротективный эффект.
Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на казалось бы адекватно проводимую терапию, включающую иАПФ, и сартаны (АРА), а также -блокаторы, антагонисты альдостерона (АА) и формирующие диурез мочегонные, все еще обеспечивает высокую смертность, что составляет от 880 до 960 тысяч ежегодно в России (Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и соавт., 2010), и, соответственно, диктует необходимость детального изучения органопротективных препаратов, и, соответственно, поиска новых их комбинаций, мнения об эффективности и безопасности которых у этой категории больных малочисленны и порой противоречивы, что и определило цель выполненного исследования.
Цель исследования: оптимизировать лечение больных с систолической и диастолической дисфункцией сердца с помощью нейрогуморальных модуляторов, оценить их возможности в плане органопротекции, прежде всего сердца и почек.
Задачи исследования:
1. Изучить состояние параметров центральной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с различными типами нарушений диастолического наполнения левого желудочка исходно и затем в динамике на фоне лечения различными вариантами медикаментозной блокады РААС;
2. Проанализировать влияние иАПФ (эналаприла), сартана (лозартана) и ПИР (алискирена) на показатели систолической и диастолической функций сердца у декомпенсированных больных;
3. Оценить эффективность терапии нейрогуморальными модуляторами на клиническое течение, частоту повторных госпитализаций больных хронической сердечной недостаточностью с «аномальным» и «псевдонормальным» вариантами нарушения диастолической функции левого желудочка на фоне непрерывной 12-ти месячной терапии;
4. Оценить нефропротективные эффекты иАПФ, сартанов, ПИР и его комбинации с сартаном в динамике годичной терапии декомпенсированных больных.
Научная новизна.
Показано, что терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и его комбинации с сартаном) в сочетании с антагонистом альдостерона и -блокатором позволяет оптимизировать систолическую и диастолическую функции левого желудочка у декомпенсированных больных и сохранить более чем у половины пациентов «аномальный» вариант диастолического наполнения левого желудочка.
Продемонстрировано статистически значимое увеличение фракции выброса левого желудочка у больных ХСН с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также уменьшение времени изоволюметрического расслабления у больных с «аномальным» вариантом нарушения диастолического наполнения левого желудочка к концу первого года лечения иАПФ, АРА, ПИР в монотерапии и в комбинации последнего с сартаном в сочетании с -блокатором и антагонистом альдостерона.
Впервые установлено, что фармакотекрапия нейрогуморальными модуляторами, в том числе ПИР как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, сопряжена с достоверным преобладанием доли больных с клиникой ХСН I ФК (NYHA), наряду с уменьшением больных с симптоматикой сердечной недостаточности II и III ФК (NYHA) уже к шестому месяцу лечения.
Впервые в России на фоне годичной терапии продемонстрированы органопротективные эффекты не только иАПФ и сартанов, но и ПИР (алискирена), как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, в виде уменьшения процессов ремоделирования левого желудочка и улучшения функциональной способности почек, что отличает настоящее исследование от предыдущих по этой проблеме.
Показано, что алискирен как в монотерапии, так и в сочетании с АРА, нивелирует компенсаторное увеличение активности ренина, имеющее место при лечении иАПФ и сартанами и, таким образом, способствует уменьшению высокого остаточного сердечно-сосудистого риска.
Практическая значимость работы. Терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и ПИР+АРА в комбинации с антагонистом альдостерона и -блокатором) больных ХСН способствует развитию адаптивного варианта ремоделирования сердца и напрямую сопряжена с уменьшением проявлений сердечной декомпенсации, частоты обострений ХСН и количества повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.
Положения, выносимые на защиту:
-
Современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности иАПФ и сартанами в комбинации с -блокаторами и антагонистами альдостерона корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в позитивном влиянии этих препаратов на показатели морфометрии сердца уже к 15-18 суткам пребывания в стационаре и, особенно выраженном через один год наблюдения за декомпенсированными больными.
-
Лечение больных ХСН иАПФ и сартанами оказывает положительное влияние на типы диастолической дисфункции сердца, способствуя сохранению «аномального» варианта нарушения наполнения ЛЖ в диастолу, при одновременном уменьшении числа больных с «псевдонормальным» типом уже через 15-18 дней госпитального периода.
-
Терапия ХСН ПИР (алискиреном) как в моно-, так и в комбинации с БРА (лозартаном), включает дополнительный органопротективный потенциал, касающийся, прежде всего, сердца, что выражается в улучшении его наполнения в период ранней диастолы и позднего диастолического наполнения ЛЖ за счет увеличения систолы предсердий и уменьшения явлений «псевдонормализации» ТМП, обеспечивает позитивную динамику в показателях систолической функции ЛЖ у декомпенсированных больных.
-
Улучшение систолической и диастолической функций левого желудочка на фоне годичной терапии нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, сартанами и ПИР (алискиреном) как в монотерапии, так и в комбинации с сартаном, имеет прямые ассоциативные связи с улучшением показателей функциональной способности почек, подтверждая тем самым органопротективные свойства этих препаратов.
Апробация работы.
Результаты работы доложены на Городских научно-практических конференциях в Новосибирске (2008-2009г.г.), на VII Российской научной конференции с международным участием (Москва, 2009г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011г.), на конгрессе «Человек и лекарство» (2011г.) и на кардиологическом конгрессе с международным участием (Тюмень, 2011г.), на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХIХ ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». (Тюмень, 2012г.), на Европейском конгрессе кардиологов - European Society of Cardiology (Мюнхен, Германия, 2012). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры неотложной терапии ФПК и ППВ НГМУ и лаборатории неотложной терапии ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН 4 июля 2012г.
Внедрение результатов работы.
Материалы диссертации включены в лекционный курс кафедры неотложной терапии ФПК и ППВ НГМУ и внедрены в практику работы медицинских учреждений г. Новосибирска: реанимационного блока, палат интенсивной терапии и кардиологического отделения МБУЗ НКБ СМП №2, ЦКБ СОРАН и клиники ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи – в ведущих рецензируемых ВАК научных журналах.
Обьем и структура работы. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами и 10 рисунками, изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из 6 глав: введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, результатов собственных иcследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, состоящего из 234 источников (66 отечественных и 168 зарубежных авторов).
Личный вклад автора. Набор клинического материала, курация больных, организация функционального и лабораторного обследования, анализ, интерпретация полученных данных, а также первичная статистическая обработка результатов проведены автором лично.
Исследование выполнено на базе кардиологического отделения терапевтического стационара МБУЗ «Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 2» (главный врач кандидат медицинских наук А. В. Подергин) с 2006 по 2011г.г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом этого лечебного учреждения.
Характеристика обследованных больных: в исследование включены 155 больных (73 мужчины, 82 женщины). Критерии включения: больные ХСН II и III функционального класса (ФК) по классификации NYHA, развившейся на фоне ишемической болезни сердца (ИБС), постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), других органических заболеваний сердца (кардиомиопатии различного генеза), гипертонической болезни (ГБ), в т.ч. с рефрактерным течением артериальной гипертонии. Возраст пациентов составил от 37 до 59 лет (средний возраст 48,2±11,1 года). По протоколу исследования больным проводилась стандартная терапия ХСН согласно рекомендациям АСС/АКК (2006-2009г.), ЕОК (2006-2009г.) и ВНОК (2006-2009г.), секции по СН и ОССН (2006-2009г).
Критерии исключения: общепринятые для проведения терапии иАПФ, БАБ, АРА, ПИР и АА в соответствии с рекомендациями АСС/АНА (2009г.), ОССН (2009г.); наличие ХСН I, IV ФК по NYHA; больные с врождёнными или приобретенными пороками сердца; больные, страдающие терминальной стадией ХПН; больные хронической обструктивной болезнью лёгких.
Оценка состояния больных осуществлялась на момент поступления в стационар, перед выпиской (15-18 сутки), через 6 и 12 месяцев во всех группах обследованных пациентов. В качестве конечных точек исследования были проанализированы симптомы ХСН с учетом ФК тяжести по тесту 6-ти минутной ходьбы, влияние проводимой терапии на функцию почек, случаи повторных госпитализаций и смерти от разных причин за этот период времени. Всем обследуемым проводился динамический контроль АД, суточного диуреза, общего самочувствия, выраженности симптомов ХСН, контроль креатинина сыворотки крови, мочевины крови, расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Гаулта, микроальбуминурии (МАУ), определение концентрации ренина плазмы (КРП). Всем больным осуществлялась эхокардиография (ЭХОКГ) по стандартному протоколу в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (1980г.)
Согласно дизайну исследования (рисунок 1), с целью проведения сравнительного изучения режимов терапии с использованием нейрогуморальных модуляторов больные были разделены на группы: первая группа включала больных с ХСН II – III ФК (NYHA) с нарушенной, преимущественно, систолической функцией ЛЖ (ФВЛЖ в среднем равнялась 37,0±3,5%), страдающих ГБ II–III стадии, АГ 2-3 степени, 3–4 стратификации риска; больных ПИКС со сниженной систолической функцией ЛЖ; больных ИБС в сочетании с АГ с перенесенным в анамнезе инфарктом миокарда или без него; больных с первичными органическими кардиомиопатиями - всего 49 (31,6%) от общего количества больных, включенных в исследование. Всем пациентам с первого и до последнего дня госпитализации, а затем на амбулаторном этапе в течение года проводилась терапия иАПФ (эналаприлом) в начальной дозе 5 мг с последующим титрованием до 22,5 мг в сут., ср. доза 19,1±3,4 мг в сут. на фоне базисной терапии диуретиками, -блокаторами, антагонистами альдостерона, антиаритмиками и дезагрегантами (по показаниям). Вторую группу составили идентичные первой группе по нозологическим формам больные, сопоставимые по полу, возрасту, длительности заболевания и ФК тяжести ХСН по NYHA, принимавшие на фоне базисной терапии сартан (лозартан) в дозах 50 – 75 мг в сут. (в среднем 65,4±9,6 мг в сут.) – 47 больных (30,3% от
Дизайн исследования
Критерии включения: больные сердечной недостаточностью, развившейся на фоне гипертонической болезни, в т.ч. с рефрактерным течением АГ; ИБС; АГ и постинфарктного кардиосклероза; дилатационной кардиомиопатии.
Базисная терапия: -блокатор (метопролол 25 – 50 мг в сут.), антагонист альдостерона (верошпирон) 25 – 150 мг в сут., диуретики (фуросемид, диувер), дезагрегант – аспирин 75 – 150 мг в сут., при необходимости антиаритмические препараты – кордарон 200 – 600 мг в сут., пропанорм 450 – 600 мг в сут., дигоксин 0,025 мг 1 раз в сут.
Критерии исключения:
- общепринятые для терапии ИАПФ, В-блокаторами, АРА, антагонистами спиронолактона в соответствии с рекомендациями АСС/АНА (2009г.), ОССН (2009г.);
- наличие ХСН I, IV ФК по NYHA;
- больные с врождёнными или приобретенными пороками сердца;
- больные, страдающие терминальной стадией ХПН;
-больные хронической обструктивной болезнью лёгких.
I группа
(иАПФ)
II группа
(АРА)
III группа
III А
ПИР (монотерапия)
III В
ПИР +АРА
Контроль АД, диуреза, самочувствия, симптомов ХСН, креатинина сыворотки крови (в соответствии с N значениями для мужчин 125 мл/мин, для женщин — 110 мл/мин., расчетной СКФ 1 раз в 3 месяца (Кокрофта-Гаулта), ЭХОКС (показатели СФ, ДФ ЛЖ в динамике, с учетом результатов морфометрии левых отделов сердца, анализом показателей трансмитрального потока исходно, на 15-18 сутки пребывания в стационаре и через 6 и 12 месяцев после выписки.
Рис.1.
общего количества больных, включенных в исследование). В третью группу вошли пациенты с декомпенсированным гипертоническим сердцем, развившемся на фоне рефрактерной к лечению артериальной гипертонии с выраженным НДФ ЛЖ при сохранённой контрактильной способности миокарда (ФВЛЖ в среднем равнялась 66,7+2,03%), которые с первого дня госпитализации были разделены на две подгруппы (III А и III В). В подгруппе IIIА (35 больных – 59,3% в данной группе) дополнительно к базисной терапии -блокатором (метопролол) в суточной дозе в среднем 47,5±3,2 мг, антагонистом альдостерона (верошпирон 75,0±10,2мг/сут), диуретику (торасемиду) в суточной дозе 9,5±2,5 мг был добавлен алискирен в среднем 274,5±25,5мг/сут., а 24 больным (40,7%), составившим подгруппу IIIВ, к перечисленной терапии с первого дня госпитализации подключили алискирен в средней суточной дозе 276,2±23,7мг/сут. в комбинации с лозартаном 59,4±12,6 мг/сут.
На амбулаторном этапе в течение 12 месяцев приём указанных препаратов был продолжен больными с титрованием их доз под контролем АД, переносимости, выявления побочных эффектов терапии и оценки ФК ХСН по тесту 6-ти минутной ходьбы, а также контроля за уровнем креатинина крови и расчетной СКФ, записи ЭКГ-покоя, которая осуществлялась каждые 3 месяца за период наблюдения в течение года. Результаты оценки систолической и диастолической функций ЛЖ, морфометрии левых отделов сердца на вторые, 15 – 18 сутки госпитализации по поводу обострения ХСН, через 6 месяцев терапии и к концу первого года наблюдения сравнивались между всеми группами.
Верификацию диагноза АГ проводили согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» третий пересмотр, 2008г. Рефрактерной или резистентной к лечению считали АГ, при которой назначенное лечение – изменение образа жизни и рациональная комбинированная антигипертензивная терапия с применением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретики, не приводили к достижению его целевого уровня. В соответствии с критериями включения у всех больных в анамнезе была АГ, исходный уровень систолического и диастолического АД в положении сидя равнялся в среднем 148,6±6,1 и 97,0±3,2 мм рт. ст. соответственно. У 61,9% больных ФВ ЛЖ была 40%, в среднем 37,0±3,5% - в группах лечения иАПФ и АРА, у 38,1% пациентов групп лечения IIIА и IIIВ ФВ ЛЖ превышала 70% (в среднем 76,7+2,03%). В ходе исследования иАПФ принимали 31,6%, БРА – 30,3%, ПИР – 22,3%, ПИР+АРА – 15,6% больных. Базисную терапию (-блокаторы и антагонисты альдостерона) принимали 100% больных, антиаритмические препараты - 56,1%, диуретики - 85,8%, аспирин - 97,4%.
Таблица 1.
Клинические характеристики включенных в исследование больных
Эхокардиографические исследования проводились на аппарате «VIVID 4» (USA) с помощью датчика 2,5 МГц с использованием ультразвукового секторального сканирования (В-режим), одномерной ЭхоКГ (М-режим), допплерографии в импульсно-волновом, постоянно-волновом режимах, а также в режиме цветного картирования допплеровских данных. Исследования выполнялись на базе отделения функциональной диагностики МБУЗ «Новосибирская городская клиническая больница скорой медицинской помощи №2». Исследования в В-режиме ЭхоКГ проводили в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации эхокардиографии Американского общества по эхокардиографии (Feigenbaum H., 1986). Применялись основные диагностические сечения: парастернальная позиция – по длинной и короткой осям ЛЖ; апикальная позиция – четырех- и двухкамерная, а также четырехкамерная и двухкамерная позиции с аортой. ЭхоКГ проводили в положении больного на спине с приподнятым головным концом или в положении больного слегка повернутым на левый бок так, чтобы возможна была запись грудных отведений ЭКГ на фоне синусового ритма. В В-режиме оценивали основные структуры сердца: полости сердца, клапанный аппарат, состояние регионарной (локальной) и глобальной сократимости миокарда. Локальная сократимость оценивалась качественным и полуколичественным способами с учетом сегментарного строения сердца с использованием рекомендованной Американской ассоциацией по эхокардиографии схемы деления ЛЖ на 16 сегментов (Feigenbaum H., 1986). Качественная оценка включала в себя визуальную оценку кинеза стенок ЛЖ двумя врачами-исследователями.
В В-режиме проводилось измерение конечного диастолического объема ЛЖ – КДО, конечно-систолического объема ЛЖ – КСО, фракции выброса ЛЖ – ФВ из четырехкамерной апикальной позиции по метолу «дисков» (метод Симпсона). Рассчитывались средние показатели трех сердечных циклов. Исследование в М-режиме проводили по традиционной методике. М- эхограмму полости ЛЖ на уровне хорд митрального клапана получали под контролем В-режима и использовали для определения размеров камер сердца, толщины стенок ЛЖ, амплитуды их движения, их систолического утолщения. В М-режиме измерялись на основе принципа «передний край – передний край» диаметр аорты – АО, левое предсердие – ЛП, правый желудочек – ПЖ, конечный диастолический размер ЛЖ – КДР, конечный систолический размер ЛЖ – КСР, межжелудочковая перегородка, толщина стенок ЛЖ. Допплерографическое исследование осуществляли с использованием импульсного, непрерывно-волнового режимов и цветного картирования допплеровских данных (Feigenbaum H.,1986). С целью оценки диастолической функции ЛЖ исследовали трансмитральный диастолический поток (ТМП). Для исследования ТМП использовали апикальную четырехкамерную или двухкамерную позиции (с наилучшей визуализацией и максимальными показателями), контрольный объем располагали в ЛЖ на уровне конца створок МК. Рассчитывались следующие допплерографические показатели ТМП: Ve, Va, E/A. По данным разных авторов нормативы имеют значительную вариабельность. Нами за нормативы приняты данные Feigenbaum H., 1986, Benjamin E.J. et all. The Framingham Heart Study (1992), Рыбаковой М.К. (1998).
Ve – максимальная скорость потока в фазу быстрого наполнения ЛЖ – пик Е (м/с), норма 0,7 – 1,0 м/с; Va – максимальная скорость потока в фазу систолы предсердий – пик А, (м/с), норма 0,45 - 0,7 м/с. Абсолютные значения Ve и Va имеют значительно меньшее диагностическое значение, чем их соотношение. E/A – отношение Ve/Va – наиболее часто используемый показатель, характеризующий ДФ ЛЖ. Норма – 1,0 – 1,5 (Рыбакова М.К.,1998).
Таблица 2.
Стадии диастолической дисфункции (по данным ЭхоКГ)
Замедленная релаксация
Псевдонормализация
Рестрикция
Для определения IVRT – времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (м/с; время от момента закрытия АК до момента открытия МК; норма 65±20 мсек) производилась одновременная регистрация кровотока в режиме постоянно-волновой допплерографии в выходном тракте ЛЖ на середине расстояния между аортальным и митральным клапаном с одновременным получением допплеровского спектра ТМП. Выделялись три типа наполнения ЛЖ: «аномальный» (с замедленной релаксацией), «псевдонормальный» и рестриктивный, которые соответствуют незначительной, умеренной и тяжелой диастолической дисфункции (табл. 2).
При наличии признаков диастолической дисфункции ЛЖ и в зависимости от тяжести диастолических нарушений выделяли: «гипертрофический» тип НДФ ЛЖ (или «аномальный», или спектр с нарушенным расслаблением ЛЖ, или I тип НДФ ЛЖ) и «псевдонормальный» - II тип НДФ ЛЖ. Для дифференцировки неизмененного спектра кровотока с «псевдонормальным» использовали оценку показателей ретроградного потока в ЛВ в систолу предсердий – увеличение Vz > 0,35 -максимальная скорость во время систолы предсердий - пик Z (м/сек.; норма 0,22-0,32м/с) (Appleton C.,1993; Rossvoll O., Hatle L.K., 1993), превышение продолжительности этого потока Zdur (продолжительность пика Z (м/сек.; норма 137±31мсек) (Nagano R., Masuyama T., Lee J.M. et al.,1994), а также критерии Канадской классификации степени тяжести НДФ ЛЖ (Rame JE, Drazner MH, Post W et al.,2007). Для констатации «псевдонормального» типа НДФЛЖ считали необходимым наличие 2-х и более критериев.
Электрокардиография. Запись ЭКГ в динамике проводилась на портативном одноканальном электрокардиографе Fukuda FX-2111 DENSHI, ЭКГ покоя записывали на шестиканальном аппарате – комплекс ДК-01 в шести отведениях (Орлов В.Н., 1984). Стандартная запись ЭКГ больным проводилась дважды в неделю за время пребывания в стационаре, затем через 6 месяцев и через год на амбулаторном этапе.
Определение концентрации ренина плазмы (КРП) осуществлялось в независимой лаборатории «Ин-витро», соответственно требованиям международного стандарта (ISO 15189:2007), с помощью теста №206 (Dia Sorin) по методу хемилюминесцентного иммуноанализа. Забор крови производился утром, в промежутке с 08.00. до 10.00. утра, натощак. За две недели до сдачи анализа пациенты прекращали принимать диуретики, оральные контрацептивы, препараты солодки. Нормой КРП считали значения в пределах 4,4 - 46,1 мкМЕд/мл при взятии крови в вертикальном положении.
Биохимические исследования включали определение суточной экскреции альбумина с мочой (биохимический анализатор «Abbot Spectrum», США); определение протеинурии; содержания в сыворотке крови мочевины, креатинина, исследование расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина, по формуле Кокрофта-Гаулта (мл/мин):
Статистическая обработка данных Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере «Intel Pentium M – 2100». Для статистических вычислений использовалось программное обеспечение SPSS для WINDOWS (лицензированная версия 11.5; SPSS Inc, Chicago). Исследуемые переменные были протестированы на нормальность распределения с помощью визуальной оценки гистограмм. Общее число наблюдений по всем пациентам в данном исследовании показало, что распределение данных близко к нормальному, что позволяет применять как параметрические, так и непараметрические методики статистического анализа. Применялись параметрические (t-критерий Стьюдента, корреляционный анализ по Пирсону) и непараметрические методы статистики (корреляционный анализ по Спирмену и Кендэлу). Для анализа сопряженности применялись критерии Пирсона и Фишера. Анализ чувствительности и специфичности проводился с помощью ROC–анализа. Для многофакторной обработки данных применялись парциальный корреляционный и множественный регрессионный анализы с критическим уровнем p<0,05.
