Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 22-31
1.1 . Основные положения неирогормональнои концепции патогенеза ХСН 22-24
1.2. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Основные клинические исследования (Обзор литературы) 24-31
1.2.1.Применене ингибиторов АПФ у больных ХСН 25-29
1.2.1.1 .Клинические эффекты 25
1.2.1.2. Гемодинамические эффекты 25-26
1.2.1.3. Влияние на смертность и госпитализации больных ХСН... 26-29 1.2.2.Основные предпосылки необходимости усиления нейрогормо- 29-31 нальной блокады при длительной терапии ингибиторами АПФ
1.2.2.1.Феномен «реактивации» образования ангиотензина II 29-30
1.2.2.2. Феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона 30-31
ГЛАВА II 32-99
II. 1. Применение бета-адреноблокаторов при ХСН (Обзор литературы)... 32-46
II. 1.1. Основные клинические исследования 32-38
П.1.2.Выбор оптимальной дозы бета-адреноблокатора 39-40
И. 1.3. Основные эффекты бета-адренергической блокады у больных ХСН 40-46
И. 1.3.1. Влияние бета-адренергической блокады наЧСС 40-42
П.1.3.2. Влияние на вариабельность ритма сердца 42-43
II. 1.3.3. Влияние бета-адренергической блокады на ремоделирование левого желудочка 43-44
II. 1.3.4. Влияние бета-адренергической блокады на нейрогормональную активность 44-46
П.2.Протокол 1 (Собственные результаты) 46-66
П.2.1. Общая характеристика обследованных больных 46-48
II.2.2. Основные результаты 48-56
II.2.2.1. Причины выбытия больных из исследования 48-50
П.2.2.2. Изменение ЧСС, уровня артериального давления, креатинина плазмы у больных ХСН на терапии бисопрололом и в контрольной группе за период наблюдения 50-51
И.2.2.3. Изменение ФК ХСН и дистанции ходьбы у больных ХСН на терапии бисопрололом и в контрольной группе за период наблюдения 51
П.2.2.4. Влияние терапии бисопрололом на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ 51 -53
П.2.2.5. Изменение активности нейрогормонов у больных ХСН на терапии бисопрололом и в контрольной группе за период наблюдения 53-55
П.2.2.6. Влияние терапии бисопрололом на суточную вариабельность ритма сердца больных тяжелой ХСН 55-56
И.2.3. Обсуждение результатов протокола 56-66
П.З. Применение бета-адреноблокаторов в качестве первой линии лечения больных ХСН (Обзор литературы) 66-71
П.4. Протокол 2 (Собственные результаты) 71-99
П.4.1.Общая характеристика обследованных больных 71-74
И.4.2. Основные результаты 74-84
П.4.2.1. Причины выбытия и основные побочные эффекты 74-75
П.4.2.2. Изменение ФК ХСН и времени нагрузки у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения 75-77
П.4.2.3. Изменение «качества жизни» больных ХСН 77-78
П.4.2.4. Изменение объемов левого желудочка и ФВ ЛЖ у больных ХСН в исследовании 78-79
П.4.2.5. Изменение активности нейрогормонов у больных ХСН в исследовании 79-81
П.4.2.6. Влияние проводимой терапии на суточную ВРС 81-84
П.4.3. Обсуждение результатов протокола 84-99
ГЛАВА III 99-181
III. 1. Блокаторы рецепторов 1 -го типа к ангиотензину II в лечении ХСН (Обзор литературы) 99-112
III. 1.1. Разработка непептидных антагонистов рецепторов к А-П...99-100
III. 1.2. Основные клинические исследования с АРА у больных ХСН 100-112
III. 1.2.1.Первые гемодинамические исследования 100-101
III. 1.2.2. АРА против плацебо 101
III. 1.2.3. АРА в сравнении с ингибиторами АПФ в клинических исследованиях у пациентов ХСН 101 -104
III. 1.2.4. Исследования по изучению комбинированного применения ИАПФ и АРА против монотерапии ИАПФ 104-106
III. 1.2.5.Исследования АРА у больных ХСН с твердыми конечными точками 106-112
Ш.2. Протокол 3 (Собственные результаты) 112-148
Ш.2.1. Характеристика обследованных пациентов 112-114
Ш.2.2. Основные Результаты 114-131
111.2.2.1. Причины выбытия пациентов из исследования 114-115
111.2.2.2. Изменение клинико-функционального состояния больных в исследовании 115-119
Ш.2.2.3. Влияние различных вариантов терапии на параметры ремоделирования ЛЖ у больных ХСН в исследовании 120-121
III.2.2.4. Изменение активности основных нейрогормональных систем в исследовании 121 -125
Ш.2.2.5. Влияние терапии на основные параметры вариабельности ритма сердца у больных ХСН в исследовании 125-129
III.2.2.6. Безопасность различных вариантов проводимой терапии в исследовании 129-131
Ш.2.3. Обсуждение результатов протокола 131-148
Ш.З.Анализ комбинированной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и блокатором рецепторов 1 типа к ангиотензину II валсартаном по влиянию на активность нейрогормональных систем, суточный профиль АД и функцию почек у больных легкой и умеренной ХСН 148-181
Ш.3.1. Общая характеристика обследованных больных, вошедших в анализ 151-152
Ш.3.2. Основные результаты анализа 152-164
Ш.3.2.1. Изменение активности основных нейрогормональных систем в исследовании 152-155
Ш.3.2.2. Влияние проводимой терапии на параметры суточного мониторирования АД в исследовании 155-162
Ш.З.2.3. Безопасность различных вариантов проводимой терапии в исследовании 162-164
Ш.3.2.4.Корреляционный анализ 164
Ш.З.3.Обсуждение результатов 164-181
ГЛАВА IV 181-231
IV. 1 . Конкурентные антагонисты альдостерона (Обзор литературы) 181 -193
IV. 1.1.Причины возрождения интереса к применению
спиронолактона при ХСН 183-184
IV. 1.2.Основные рандомизированные исследования комбинированного применения конкурентных антагонистов альдостерона и ингибиторов АПФ у больных ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка 184-186
IV. 1.3.Исследования, раскрывающие основные механизмы реализации положительных эффектов альдостероновой блокады
на рецепторном уровне 186-193
IV.2.0. Протокол 4 (Собственные результаты) 193-214
IV.2.1.XapaKTepHCTKa пациентов, введенных в протокол 193-195
IV.2.2 Основные Результаты 196-214
IV.2.2.1 Причины выбытия пациентов из протокола 196-197
IV.2.2.2. Изменение клинико-функционального состояния больных в исследовании 197-198
IV.2.2.3. Влияние терапии спиронолактоном на параметры ремоделирования ЛЖ у больных ХСН в исследовании 198-200
IV.2.2.4. Изменение активности основных нейрогормональных систем в исследовании 200-203
IV.2.2.5. Влияние терапии спиронолактоном на параметры суточной вариабельности ритма сердца и желудочковые
нарушения ритма сердца у больных ХСН в исследовании 203-207
IV.2.2.6. Безопасность применения спиронолактона в комбинации с ингибитором АПФ в исследовании 207-209
IV.2.2.7. Влияние спиронолактона на функциональный статус, параметры ремоделирования ЛЖ, желудочковые НРС и безопасность терапии у больных ХСН, исходно находившихся на терапии ИАПФ и бета-адреноблокатором 209-214
IV.3.Обсуждение результатов протокола 214-231
Заключение 231-241
Выводы 241-243
Практические рекомендации 244
Список литературы 245-282
Приложение
- Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Основные клинические исследования (Обзор литературы)
- Применение бета-адреноблокаторов при ХСН (Обзор литературы)...
- Влияние терапии бисопрололом на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ
- Изменение ФК ХСН и времени нагрузки у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения
Введение к работе
Согласно результатам российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, основанного на обследовании более чем 17 000 пациентов, распространенность клинически манифестированной сердечной недостаточности в российской популяции ' , составляет 5,5%, что гораздо выше, чем в странах Европы и США (13) По данным Фремингемского исследования распространенность сердечной недостаточности значительно увеличивается с возрастом населения, достигая 10% в возрасте старше 60 лет (105). Причем, 1-летняя смертность пациентов с ХСН от момента постановки диагноза составляет 28% для мужчин и 24% для женщин, а 5-летняя - 59% и 45% соответственно (219). Средний период дожития больных после постановки диагноза ХСН по данным Фремингемского исследования составляет 3,21 года для женщин и 1,60 года для мужчин. Необходимо также отметить, что риск внезапной смерти у таких больных в 5 раз выше чем в целой популяции (174). Исследования, проведенные в Отделе сердечной недостаточности ИКК им.А.Л.Мясникова также свидетельствуют о высокой ежегодной смертности больных особенно тяжелой ХСН, несмотря на ее снижение за последнее десятилетие с более чем 40% (середина 80-х годов) до 33% (после 90-х годов) (6).
В дополнение к высокой смертности, растет и число госпитализаций по причине сердечной недостаточности, что ведет к значительному удорожанию лечения таких больных. В Великобритании 5% всех госпитализаций связано с ХСН. В Европе ХСН является причиной 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет, а в США служит основным поводом госпитализации пациентов после 65 лет (239,335,336).
Широкая распространенность данной патологии, высокая заболеваемость, плохой прогноз и «качество жизни» определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.
Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем в патогенезе и прогрессировании ХСН. Безусловно, ключевое значение наряду с САС имеет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (97,140,142,345). Блокада активности этой системы оказалась настолько эффективной, что препараты группы ингибиторов АПФ длительное время считались основным средством лечения сердечной декомпенсации. В крупных многоцентровых исследованиях (281,353,355,356,359,360) была убедительно доказана способность ИАПФ не только добиваться клинического улучшения и изменения «качества жизни», но и улучшения прогноза больных ХСН и постинфарктным кардиосклерозом.
Но, как это часто бывает, в определенный период времени успехи применения ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью были переоценены. Оказалось, несмотря на достигнутое улучшение, смертность пациентов ХСН все равно оставалась крайне высокой, о чем свидетельствовали так же данные ретроспективного анализа,** проведенного нашей группой в конце 90-х годов (6).
С нашей точки зрения, сохранение цифр высокой смертности могло быть обусловлено не только тяжестью синдрома ХСН, но и неспособностью ингибиторов АПФ адекватно контролировать активность основных прессорных систем даже в случае их применения в максимальных дозах. (24,56,104,128,185,333). В то же время, длительная гиперактивация САС и РААС в итоге имеет негативное значение и ухудшает течение заболевания, а концентрации основных эффекторов данных систем — норадреналина, ангиотензина II и альдостерона в различных исследованиях являлись независимыми предикторами выживаемости больных ХСН (97,345). В этой связи, важным направлением была признана разработка дополнительных и альтернативных путей медикаментозного влияния на эффекты РААС, САС и системы НУП с использованием различных НГМ (бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) и конечной целью достижения дальнейшего улучшения клинического состояния, прогноза и «качества жизни» больных ХСН.
На сегодняшний день доказано, что применение бета-адреноблокаторов карведилола, бисопролола и метопролола замедленного высвобождения дополнительно к ингибиторам АПФ приводит к дальнейшему снижению риска смерти больных ХСН (89,242,270). Механизм реализации защитных эффектов бета-адреноблокаторов многообразен и сложен, и может заключаться не только в блокаде эффектов САС, но и снижении активности РААС (180,330,352). Тем не менее, результаты проведенных исследований носят противоречивый характер и, несмотря на имевшееся клинико-гемодинамическое улучшение, не во всех протоколах длительная терапия бета-адреноблокаторами приводила к дополнительному снижению концентрации А II и альдостерона у больных ХСН (145).
Более того, согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям, эффекты
бета-адренергической блокады в подавляющем большинстве исследований
оценивались при присоединении бета-адреноблокаторов «сверху» к ИАПФ. В этой
связи крайне важным представлялось оценить возможность и эффективность
применения бета-адреноблокатора в качестве препарата первой линии, так же как и
способность ингибиторов АПФ оказывать дополнительный позитивный эффект при
их назначении к исходной терапии бета-адреноблокаторами в условиях ХСН. "*-
Большие надежды в отношении возможного усиления степени нейрогормонального воздействия на активность РААС были связаны с появлением в клинической практике АРА, что позволяло рассчитывать на более полное устранение эффектов А-II при использовании селективной блокады на рецепторном уровне. С другой стороны, учитывая уникальный механизм действия ингибиторов АПФ, связанный с блокадой разрушения брадикинина, сочетанное применение ингибиторов АПФ и АРА расценивалось в качестве оптимальной комбинации, несущей в себе дополнительные возможности по сравнению с «монотерапией» каждой из отмеченных групп нейрогормональных модуляторов у больных ХСН. Тем не менее, при клиническом противопоставлении эффектов ИАПФ, АРА и их комбинации, результаты часто носили противоречивый характер, или же не выявляли очевидных преимуществ того и иного типа нейрогормональной разгрузки (46,176,238,287,289). Более того, результаты таких крупных клинических испытаний как ELITE II и Val-HeFT, поставили больше вопросов, нежели чем ответили на возможность широкого применения АРА вместо или вместе с ингибиторами АПФ у больных ХСН (99,287).
Одной из главных проблем оставался вопрос, связанный с целесообразностью, эффективностью и безопасностью многоуровневой блокады РААС при назначении больным комбинированной терапии несколькими НГМ, включая ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор и АРА.
Аналогичный вопрос не решен и в отношении варианта применения ИАПФ и бета-адреноблокаторов с конкурентными антагонистами альдостерона. Необходимость адекватного контроля активности альдостерона была доказана в исследовании RALES, где впервые было показано снижение риска смерти на 30% у больных тяжелой ХСН при длительном лечении спиронолактоном в комбинации с ИАПФ (291). В последующем результаты клинического испытания EPHESUS с эплереноном, проведенного у больных острым инфарктом миокарда и явлениями сердечной недостаточности, подтвердили успех тактики блокады эффектов альдостерона на рецепторном уровне (288).
Тем не менее, проведенные исследования показали не только клиническую эффективность альдостероновой блокады, но они также подняли ряд вопросов, не решенных и в настоящее время. Во-первых, целесообразно ли применение конкурентных антагонистов альдостерона у больных легкой и умеренной ХСН? Во-вторых, в исследовании RALES лишь 10% больных находились на терапии бета-адреноблокаторами. В этой связи, необходимо уточнить возможность реализации эффекта блокады альдостерона в условиях оптимальной терапии, включающей все группы НГМ, рекомендованные для лечения ХСН с учетом безопасности применения такой комбинации у больных с сердечной недостаточностью.
Таким образом, сопоставление эффективности применения различных нейрогормональных модуляторов (ИАПФ, р-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) у больных сердечной недостаточностью с определением их места и значения в комплексном лечении ХСН и оценкой влияния на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и "качество жизни" является актуальной научно-практической задачей.
Цель исследования: определить место и значение различных нейрогормональных модуляторов (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексном лечении ХСН и оценить их влияние на течение заболевания и "качество жизни" больных по данным проспективного наблюдения.
Задачи исследования:
1.Оценить влияние различных вариантов нейрогормональной блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и "качество жизни" больных ХСН.
2,Определить эффективность блокады основных компонентов РААС (ангиотензина II и альдостерона) при длительном применении ИАПФ у больных ХСН. 3.Оценить влияние длительной терапии (12 месяцев) кардиоселективным бета-адреноблокатором бисопрололом на клинический, гемодинамический и НГ статус, параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и вариабельность ритма сердца (ВРС) у больных тяжелой ХСН.
4.Установить клиническую эффективность и безопасность, а так же влияние на НГ статус и ВРС, параметры ремоделирования ЛЖ длительной терапии (6 месяцев) неселективным бета-адреноблокатором карведилолом в прямом сопоставлении с ИАПФ эналаприлом и их комбинацией у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК. 5.Изучить влияние различных вариантов длительной терапии (6 месяцев) ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на клиническое и функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, вариабельность ритма сердца и артериального давления у больных легкой и умеренной ХСН И-Ш ФК. б.Оценить безопасность применения и влияние длительной терапии (12 месяцев) спиронолактоном на клинический, функциональный, НГ статус, параметры ремоделирования ЛЖ, суточную ВРС и желудочковые нарушения ритма сердца (НРС) у больных ХСН, находящихся на оптимальной терапии.
7.Провести анализ комбинированного применения различных НГМ (ИАПФ, Р-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексной терапии сердечной недостаточности.
Научная новизна
В настоящем исследовании впервые проведена комплексная оценка значимости влияния различных вариантов НГ блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и НГ статус, течение заболевания и КЖ больных ХСН. На большом клиническом материале доказана необходимость усиления степени
нейрогормональной блокады из-за недостаточной эффективности контроля активности РААС (альдостерона и ангиотензина II) при длительном применении ингибиторов АПФ у больных ХСН. Впервые обоснована и показана возможность применения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН до назначения ИАПФ. На основании результатов проспективных рандомизированных исследований с различными НГМ и вариантами НГ разгрузки сделаны выводы о том, что сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокатора имеет очевидные преимущества не только перед монотерапией ИАПФ или бета-адреноблокатором, но и является предпочтительным вариантом лечения больных легкой и умеренной ХСН по сравнению с тройной комбинацией ИАПФ, бета-адреноблокатора и АРА. Доказано, что отрицательный эффект многоуровневой блокады на активность НГ систем (РААС и САС) связан с развитием эпизодов симптомной и бессимптомной гипотонии у больных ХСН при длительном применении комбинации квинаприла, валсартана и бисопролола. Впервые показано, что блокада эффектов альдостерона на рецепторном уровне оказывает выраженный дополнительный клинический эффект в условиях оптимальной терапии ИАПФ и бета-адреноблокаторами у больных ХСН.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать лечение больных ХСН. Они свидетельствуют о том, что при применении ИАПФ целесообразно добиваться усиления степени НГ блокады и сочетания терапии ИАПФ с другими НГМ из-за неадекватности длительного контроля активности РААС. Согласно полученным данным, наиболее оптимальным вариантом комбинированной терапии больных ХСН является сочетанное применение ИАПФ с бета-адреноблокатором, независимо от тяжести ФК сердечной недостаточности.
Показано, что применение АРА валсартана, несмотря на более эффективный длительный контроль активности РААС, не имеет доказанных преимуществ перед квинаприлом, и его использование в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН является целесообразным в случае непереносимости ИАПФ. В то же время, результаты исследования свидетельствуют о том, что при необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть использован в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН. Принимая во внимание тот факт, что комбинация квинаприла с валсартаном не оказывает очевидного дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность САС и ВРС при прямом сопоставлении с ИАПФ квинаприлом, ее применение может
быть оправдано только в случае непереносимости терапии бета-адреноблокаторами больными ХСН.
Показано, что тройная комбинация бета-адреноблокатора бисопролола, ИАПФ квинаприла и АРА валсартана не только не имеет преимуществ перед сочетанной терапией бисопрололом с квинаприлом или валсартаном, но может быть потенциально опасна из-за высокого риска развития гипотонии и последующей активации САС и РААС. В этой связи ее применение не может быть признано целесообразным у больных легкой и умеренной ХСН. В этом случае, определение в динамике влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН. Доказано, что в условиях клинически выраженной ХСН наиболее рациональным и эффективным вариантом многоуровневой блокады является комбинация ИАПФ и р-адреноблокатора с конкурентным антагонистом альдостерона спиронолактоном.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
1.0. Характеристика клинического материала и структура организации
исследования.
Всего в рамках проспективного наблюдения было обследовано 262 пациента: 227 мужчин (86,6%) и 35 женщин (13,4%) в возрасте от 21 года до 76 лет, средний возраст составил 52(2,1) года. В исследование были включены пациенты легкой, умеренной и тяжелой ХСН II, III и IV ФК NYHA [99/159/4 (37,8%/60,7%/1,5%)] с систолической дисфункцией ЛЖ и ФВ ЛЖ < 40%. Основной этиологической причиной развития ХСН явилась ИБС и ДКМП (соответственно 48,5% и 46,5%). Синусовый ритм был
основным ритмом сердца (72,1%) у пациентов в исследовании (Таблица 1). Таблица 1. Характеристика обследованных больных
Исследование состояло из 4-х самостоятельных, проспективных, рандомизированных сравнительных протоколов, выполненных в ОЗМСН в период с 1998 по 2004г.г. (Таблица 2).
Таблица 2. Название и характеристика протоколов
Исследование было посвящено сравнительному изучению влияния различных НГМ на параметры клинического, функционального, гемодинамического и нейрогуморального статуса, ВРС, течение заболевания и «качество жизни» больных ХСН. В ходе исследования нами были изучены возможные варианты усиления НГ блокады при сочетанном применении ИАПФ и других НГМ (бета-адреноблокаторов, АРА, конкурентных антагонистов альдо стер она). В том числе тестировалась стратегия назначения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных ХСН. На заключительном этапе был проведен дополнительный анализ, направленный на выявление целесообразности применения многоуровневой блокады НГ систем («тройная комбинация»), и на поиск оптимального сочетания различных НГМ в лечении пациентов ХСН. Согласно международным правилам, все больные, включенные в протоколы исследования, были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых
препаратов и осложнениях проводимых процедур, и их участие в исследованиях было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах. Схемы исследования и лечения, дозы препаратов, контрольные методы обследования и клиническая характеристика групп больных в анализируемых протоколах описаны в соответствующих главах собственных результатов.
2.0 Методы исследования
2.1.0бщеклшшческое обследование предполагало оценку общего состояния, выраженности одышки, застойных явлений, величины ЧСС и АД, проведение лабораторного и биохимического анализа крови, регистрации ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, рентгенографии органов грудной клетки. 2.20пределение функционального класса ХСН
Для определения функционального состояния пациента использовалась классификация Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA). Для более объективной оценки функционального класса ХСН использовался тест 6 -и минутной ходьбы. 2.3. 6-минутный тест ходьбы (6-МТ) проводился в специально размеченном коридоре Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности. Процедура проводилась по стандартизированной методике. Перед тестом больной тщательно инструктировался о методике и смысле его проведения. Затем пациент в обычном темпе проходил размеченную дистанцию туда/обратно. После 15-минутного отдыха проводился тест, во время которого больной за 6 минут должен был преодолеть максимально возможное количество метров в максимально возможном темпе. При необходимости пациент мог отдыхать в любое время проведения теста. За основу измерения принималась пройденная пациентом дистанция за 6 минут в метрах. В случае возникновения выраженной одышки, головокружения или тяжелого приступа стенокардии тест прекращался досрочно. Дистанция, пройденная пациентом за 6 минут являлась критерием определения его функциональных возможностей и соответственно функционального класса ХСН. Пациенты способные преодолеть за бминут: от 426 до 550 м соответствовали І ФК ХСН, от 300 до 425 м - II ФК ХСН, от 150 до 300 м - III ФК ХСН и менее 150 м- IV ФК ХСН.
2.4.0ценка клинического состояния больных ХСН проводилась на основании шкалы оценки клинического состояния В.Ю.Мареева (Приложение 1). По шкале оценивались как основные жалобы больного, так и выраженность объективных
симптомов ХСН в баллах. Лучший вариант соответствовал 0 баллов, худший - от 1 до 3-х баллов. Окончательный результат формировался на основании суммы всех баллов.
2.5.Оценка качества жизни. Динамика качества жизни исследовалась с помощью «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) (Приложение 2). Опросник содержит 21 вопрос. Шесть вариантов ответов оценивались в баллах от 0 до 5, лучший вариант соответствовал 0 баллов, худший - 5. Окончательный результат опроса оценивался по сумме всех баллов. Работа с опросником проводилась больными самостоятельно. 2. б.Эхокардиография
Параметры систолической функции левых отделов сердца определялись при ультразвуковом исследовании сердца на приборе Ultramark-8 фирмы ATL (США) с датчиком 3.0 Мгц. Регистрация изображения велась в М-, В- режимах на видеокассету со скоростью 100см/сек с синхронной записью ЭКГ. Анализ записей на видеопленке двумерных изображений соответствующих сечений сердца проводили в режиме "off-line" на полуавтоматическом кардиоанализаторе "Cardio-200" фирмы Kontron (Швейцария). В соответствии с заложенной программой, конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка (ЛЖ), фракция выброса (ФВ) рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона. 2.7.Велоэргометрия
Изучение толерантности к физической нагрузке у части больных определяли методом спировелоэргометрии. Для проведения нагрузочного теста использовали велоэргометр Ergo-metrics 900 фирмы Elema. Нагрузка на велоэргометре выполнялась в соответствии с протоколом Naughton, модифицированным для пациентов с ХСН, в положении сидя, начиналась с 25 Вт и непрерывно-ступенчато увеличивалась каждые 2 минуты на 25 Вт при скорости выкручивания педалей 60 оборотов в минуту. Критерии прекращения пробы соответствовали общепринятым. В исследование включались только те пациенты, которые прекращали нагрузку из-за одышки и/или мышечной усталости. Пациенты, прекращавшие нагрузку вследствие развития приступа стенокардии, выраженного повышения АД или возникновения
опасных нарушений ритма сердца в исследование не включались. Выполнение нагрузки проводилось под постоянным мониторированием ЭКГ в 12-ти отведениях на электрокардиографе Mingograf 82 (Simens-Elema, Germani). Каждые 2 минуты измерялось АД и ЧСС. Рассчитывался общий объем выполненной нагрузки (Вт) и продолжительность времени нагрузки (ВН) в секундах.
2.8. 24-часовое моншпорирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в
отведениях VI и V5 с использованием системы "Rozin" США. Использовано
программное обеспечение АО "Медитек" 1996 Astrocard.
При оценке вариабельности ритма сердца проводился временной и спектральный анализ (170). Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми сокращениями с вычислением различных коэффициентов: NN50 (количество соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс); SDNN (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R); SDANN (стандартное отклонение от средних длительностей синусовых интервалов R-R); SDNNi (средняя для стандартных отклонений от средних значений продолжительности синусовых интервалов на всех 5-ти минутных участках записи ЭКГ).
Для выявления и количественной характеристики периодических изменений частоты синусового ритма был использован спектральный анализ. Анализировались: HF (высокие частоты; 0,15-0,40 Гц); LF (низкие частоты; 0,04-0,15 Гц); VLF и ULF (сверхнизкие - 0,003-0,04 Гц и ультранизкие частоты - менее 0,003 Гц; TotP (полный спектр частот; менее 0,04 Гц).
2.9. Суточное моншпорирование АД
Мониторирование АД проводили на оборудовании фирмы AND (Япония) у пациентов с синусовым ритмом. Процедуру начинали в 9-10 часов утра и продолжали в течение 24 часов. Регистрацию исследуемых параметров осуществляли с интервалом в 15 минут днем и 30 минут ночью. При анализе результатов период бодрствования и сна (ночь) устанавливали индивидуально в соответствие с дневниками пациентов. Анализировали следующие параметры: средние показатели за сутки, дневное и ночное систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД), а также показатели суточного ритма АД. Выраженность суточного ритма АД
определялась на основании степени снижения ночного АД [суточный индекс (СИ)] отдельно для САД и ДАД. Расчет проводился по следующей формуле: СИ = (АДдень
- АДночь) х 100%/АДдень.
Вариабельность АД (ВСАДдень/ночь, ВДАДдень/ночь) рассчитывалась на основании стандартного отклонения от среднего значения АД. Нормальными значениями вариабельности АД считали: для ВСАД 15/15 мм рт.ст. день/ночь; ВДАД 14/12 мм рт.ст. день/ночь (20,21).
Индекс времени гипотонии (ИВГ) определялся как процент измерений, превышающих допустимое снижение уровня АД ниже пороговых значений. В дневное время за пороговые значения принимались 90ммртст и 50ммртст для САД и ДАД соответственно. В ночное время эти значения были ниже и составляли для САД
— 80ммртст, и для ДАД — 40ммртст. В связи с небольшой выборкой пациентов и
ненормальным распределением признака, для более наглядной демонстрации
изменений ИВГ был применен бинарный показатель, который отражал: 1)появление
и/или 2)увеличение количества эпиозодов гипотонии за время наблюдения
расценивалось нами как отрицательный результат (-), в то время как 3)уменьшение
и/или 4)исчезновение эпизодов гипотонии, наряду с их 5)отсутствием до и после
назначения терапии оценивалось нами как положительный результат (+).
2.10. Исследование активности нейрогормональных систем.
Кровь из локтевой вены для исследования активности нейрогормональных систем брали через пластиковый катетер в стандартных условиях: в утренние часы, натощак, до приема лекарственных препаратов, в покое, спустя 30 минут нахождения в горизонтальном положении.
В зависимости от характера определяемого нейрогормона кровь собиралась в охлажденные силиконированные пробирки с NA2 EDTA ( 7% раствор, 20 мкл/мл крови) или гепарином (10 мкл/мл крови), или в чистые пробирки без антикоагулянтов. Плазма и сыворотка крови выделялись центрифугированием в холодовой центрифуге Hettich Rotixal (США) при г»+4«С (3000 об/мин). Полученные образцы плазмы и сыворотки хранились при te-70»C (катехоламины с консервантом 50 мкл 5% раствора NA2S205 ; мозговой натрийуретический пептид), при t«-40»C (ангиотензин II, вазопрессин), при t»-20«C (альдостерон) до проведения соответствующего анализа.
Концентрацию норадреналина и адреналина в плазме крови измеряли методом
высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием
электрохимического детектора Bio-System (США).
Определение концентраций других нейрогормонов проводили
радиоиммунологическим и иммунометрическим методами с использованием соответствующих тест-систем: адьдостерона при помощи наборов Aldosteron Raadioimmunoassay Kit, активности ренина плазмы - Renin Raadioimmunoassay Kit (Immunotech, Чехия); ангиотензина II при помощи наборов Angiotensin II Raadioimmunoassay Kit Buhlmann Laboratories Ltd. (Швейцария). Определение концентраций предсердного натрийуретического пептида проводилось при помощи отечественных наборов Мосбио. Концентрация мозгового натрийуретического пептида (NT-npoMHIl(8-29)) определялась иммуноферментным методом с помощью (Biomedica Gesellschaft mbH), (Biomedica Gruppe, Австрия).
Измерение радиоактивности проб и первичную обработку данных проводили на гамма-счетчике Clinigamma 1272 и Vizort (Швейцария). При иммунометрическом анализе использовался анализатор Liana (Чехия).
Оценка функции почек в исследовании проводилось на основании динамики уровня калия, креатинина и мочевины в плазме больных ХСН, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта (94): СКФ=[(140-возраст) х (масса тела в кг)]/(72 х креатинин в плазме мг/dL).
Статистическая обработка Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SAS (SAS Institute, USA). В работе использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллисфорса и критерия Шапиро-Уилка; анализ таблиц сопряженности, анализ повторных измерений Мак-Нимара, анализ Краскела-Уоллиса; ранговый корреляционный анализ. Для параметрического анализа использовались парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Манн-Уитни. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде M(sd) или Me(lq;uq), где М - среднее, sd - стандартное отклонение, Me - медиана, (lq; uq)-межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равным 5%.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Основные клинические исследования (Обзор литературы)
Формирование нейрогормональной концепции патогенеза ХСН происходило параллельно разработке и внедрению в практику нового в то время класса лекарственных препаратов - ингибиторов АПФ (272). Причем во многом ингибиторы АПФ сами являлись инструментом изучения роли нейрогормональных расстройств в развитии сердечной недостаточности.
На сегодняшний день, этот класс нейрогормональных модуляторов является одним из основных средств лечения больных ХСН (18,28,166). Механизм действия ингибиторов АПФ хорошо известен и заключается в блокаде ангиотензин-превращающего фермента, известного так же как кининаза II, что нарушает образование ангиотензина II и предотвращает распад брадикинина до неактивных пептидов. Такой сбалансированный «двойной» механизм действия ингибиторов АПФ позволяет восстанавливать нарушенное равновесие между звеньями системы НГР, что имеет первостепенное значение в условиях ХСН. С одной стороны, блокада образования А II и альдостерона приводит к уменьшению задержки жидкости и вазоконстрикции, пролиферативных процессов и апоптоза клеток, снижению активности САС и системы вазопрессина (59,67,69,152,162). С другой стороны, повышение активности брадикинина, N0 и вазодилатирующих простаноидов сопровождается усилением вазодилатации и диуреза, антипролиферативных механизмов (69). В результате комбинации эффектов происходит снижение пред- и постнагрузки, улучшение гемодинамических параметров, уменьшение гипертрофии и торможение дезадаптивного ремоделирования сердца и сосудов (14,19,67,202). Эти эффекты ингибиторов АПФ вызывают не только улучшение симптомов и функционального класса пациентов, но и служат основой для улучшения течения заболевания и прогноза больных ХСН. Причем, в настоящее время именно брадикининовому механизму придается крайне важное значение в реализации основных благоприятных эффектов ингибиторов АПФ. За время появления в клинической практике ингибиторы АПФ во множестве рандозированных плацебо-контролируемых исследований неоднократно продемонстрировали свою способность улучшать «качество жизни» и клинические симптомы заболевания, функциональный класс сердечной недостаточности и функциональные возможности пациентов ХСН (3,12,14,81,320,321,355). Результаты Многоцентровой Исследовательской Группы по изучению Каптоприла еще в 1983 году показали улучшение ФК ХСН у 61% пациентов, находившихся на лечении каптоприлом по сравнению с 24% больных, принимавших плацебо за 12 недель наблюдения (355). Отличительной чертой терапии ингибитором АПФ являлось раннее наступление клинического улучшения пациентов, регистрировавшееся уже через 2 недели от начала лечения каптоприлом и сохранявшееся на протяжении всего периода исследования. Улучшение ФК находило свое подтверждение в улучшении функциональных возможностей пациентов и прогрессирующем увеличении времени нагрузки при проведении теста на тредмиле, что не было показано за весь период наблюдения в группе пациентов, принимавших плацебо. 1.2.1.2. Гемодинамические эффекты.
В одном из самых первых гемодинамических исследований с каптоприлом LeJemtel и соавт. было установлено, что применение ингибитора АПФ сопровождается снижением ОПСС, ДЗЛА, ДПП, уменьшением КДР и КСР ЛЖ у больных ХСН (218). Последующие исследования подтвердили первоначальные результаты и показали, что при длительном применении ингибиторов АПФ сохраняются не только позитивные изменения гемодинамики и наблюдается уменьшение размеров и объемов ЛЖ, но так же повышается и сократительная функция ЛЖ у больных ХСН.
Учитывая благоприятное клинико-гемодинамическое действие ингибиторов АПФ, предполагалось, что такой же эффект данный класс НГМ должен оказывать в отношении улучшения прогноза больных ХСН. В этой связи, к концу 80-х годов было организовано и проведено несколько фундаментальных многоцентровых клинических испытаний, ставивших целью оценить влияние ингибиторов АПФ на выживаемость пациентов с ХСН.
Несомненно, главным достижением применения ингибиторов АПФ явилось получение доказательств, свидетельствующих о способности этого класса НГМ драматически влиять на прогноз и увеличивать продолжительность жизни больных легкой, умеренной и тяжелой ХСН, так же как и пациентов с дисфункцией ЛЖ вследствие перенесенного ИМ, вне зависимости от присутствия симптомов сердечной недостаточности (281,353,355,356,359,360).
Первым из этих фундаментальных клинических испытаний явилось исследование CONSENSUS, результаты которого были опубликованы в 1987 году. Впервые было доказано, что ингибиторы АПФ способны продлевать жизнь самых тяжелых больных ХСН (356). В это исследование было включено 253 пациента с ХСН IV ФК, которым рандомизированно к проводимой терапии был добавлен эналаприл или плацебо. Через 20 месяцев исследование было прекращено досрочно при среднем периоде наблюдения в 188 дней. Снижение риска смерти по любой причине составило 27%, что являлось главной конечной точкой данного протокола. Причем основным вкладом ИАПФ в улучшение выживаемости являлось снижение риска смерти из-за прогрессирования ХСН на 50% по сравнению с плацебо. Тем не менее, достоверного влияния на внезапную смертность больных тяжелой ХСН выявлено не было. Чрезвычайно важные результаты были получены при анализе нейрогормональной части этого исследования (345). Впервые удалось показать, что эффективность эналаприла напрямую зависела от исходной активности нейрогормонов у больных ХСН. Более того, в группе плацебо определение нейрогормональной активности имело самостоятельное прогностическое значение, и смертность больных находилась в зависимости от концентрации НА, А II и альдостерона, В то же время, при применении эналаприла такие взаимосвязи уже не прослеживались, что свидетельствовало об определяющей роли подавления активности прессорных нейрогормонов в улучшении прогноза больных ХСН при длительном лечении ИАПФ. Таким образом, результаты клинического испытания CONSENSUS не только впервые показали способность ИАПФ продлевать жизнь больным ХСН, но и послужили веским доказательством значения нейрогормональной гиперактивности при сердечной недостаточности.
Применение бета-адреноблокаторов при ХСН (Обзор литературы)...
Длительное время бета-адреноблокаторы бьши противопоказаны больным ХСН из-за известного отрицательного инотропного эффекта при их назначении в первые дни и недели терапии. Тем не менее, во многом благодаря появлению и развитию нейрогормональной концепции патогенеза ХСН, так же как и осознанию многообразия негативных эффектов длительной активации САС, за последнее десятилетие данный класс НГМ по праву занял положенное ему место в лечении больных сердечной недостаточностью.
Семидесятые и восьмидесятые годы прошлого столетия явились годами накопления первоначального опыта применения бета-адреноблокаторов при ХСН. В 1975 году Waagstein и соавт. одними из первых опубликовали результаты успешного применения бета-адренергической блокады у пациентов с клинически выраженной ХСН (380). В 1979 году Swedberg и соавт. показали, что длительное применение бета-адреноблокаторов в комбинации с дигоксином и диуретиками улучшает выживаемость больных дилатационной кардиомиопатией (346). В этом не рандомизированном исследовании, в которое было введено всего лишь 24 пациента, 3-х летняя выживаемость больных составила 52% против 10% среди 13 пациентов контрольной группы, оценивавшихся ретроспективно и находившихся на терапии только сердечными гликозидами и мочегонными препаратами.
Тем не менее, первый положительный опыт шведских кардиологов не явился основанием для начала масштабных исследований данного класса НГМ при ХСН. Практически все проведенные в те годы исследования с различными препаратами (пропранололом, алпренололом, метопрололом и др.) характеризовались малым количеством пациентов, коротким периодом наблюдения и достаточно редким включением больных с ишемической этиологией СН. Тем не менее, мета-анализ 17 исследований, проведенный в 1995 году В.Ю.Мареевым, показал, что из 293 пациентов с ХСН лишь 48 (16.3%) были вынуждены прервать лечение Р-блокаторами из-за развития побочных эффектов (15). Напротив, большинство проанализированных наблюдений свидетельствовало об их успешном применении в комплексной терапии ХСН, что приводило к устранению тахикардии, улучшению систолической функции ЛЖ, клинического состояния пациентов и росту толерантности к нагрузкам. Безусловно, во многом благодаря этим ранним исследованиям произошел перелом в осознании необходимости и возможности достижения дополнительного положительного эффекта при грамотном применении р-адреноблокаторов у больных ХСН. Тем не менее, только лишь в начале 90-х годов были спланированы и проведены клинические испытания с метопрололом (MDC, 1993) и бисопрололом (CIBIS I, 1994), призванные оценить влияние терапии бета-адреноблокаторами на прогноз больных ХСН (88,379).
Первым плацебо-контролируемым исследованием по влиянию р-адреноблокаторов на смертность больных легкой и умеренной ХСН было исследование MDC с метопрололом тартратом (максимальная доза 150мг/сутки), проведенное у 383-х пациентов с ДКМП. За период наблюдения, терапия метопрололом приводила к стабилизации клинического состояния больных, что находило свое отражение в значительно меньшей потребности в пересадке сердца у этих пациентов по сравнению с группой плацебо (2 случая против 19, р 0.0001). Однако, достоверного влияния на смертность и комбинированную конечную точку снижения риска смерти и/или необходимости пересадки сердца достигнуто не было.
Первым масштабным плацебо-контролируемым исследованием, имевшим в качестве главной конечной точки только оценку выживаемости, было исследование CIBIS I с бисопрололом, включившее 641 пациента с ХСН III-IV ФК NYHA ишемической и не ишемической этиологии (88). В этом клиническом испытании, за 2-х летний период наблюдения снижение риска смерти составило 20%, что, однако, не достигало критериев статистической значимости. Тем не менее, подгрупповой анализ выявил достоверное (р=0.01) улучшение выясиваемости пациентов ДКМП, находившихся на терапии бисопрололом по сравнению с группой плацебо. Основной причиной неудачи, не позволившей ни в MDC, ни в CIBIS I достичь достоверных результатов по основным конечным точкам, явилась недостаточная мощность этих исследований из-за малого количества наблюдавшихся пациентов.
Активное применение бета-адреноблокаторов (первый опыт - 1978 год, Н.М.Мухарлямов) в комплексной терапии больных с ХСН в Отделе сердечной недостаточности и заболеваний миокарда НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова началось с 1989 года. Проведенный 3-х летний анализ лечения пациентов с тяжелой
ХСН выявил существенное достоверное улучшение выживаемости в группе больных, принимавших бета-адреноблокаторы. Снижение относительного риска смерти в группе с бета-блокаторами составило 61%, что было достоверным (р=0.039) даже при небольшом количестве наблюдений (6).
С середины 90-х годов повышенный интерес был связан с появлением р-адреноблокаторов так называемого "третьего поколения", такими как буциндолол и карведилол. Особо пристального внимания заслуживал карведилол, стоящий особняком среди всех известных на сегодняшний день Р-адреноблокаторов, обладающий не только pi-, Р2-, но и а 1-блокирующим действием, выраженным антиоксидативным и антипролиферативным эффектом (309,310,337). Причем, первое подтверждение способности Р-адреноблокаторов уменьшать смертность больных ХСН II-IV ФК было получено в Американской программе по изучению карведилола, состоящей из 4-х различных протоколов (US Carvedilol Heart Failure Trials Program) (269). Риск снижения смерти от всех причин составил 65%, что было высоко достоверно и послужило причиной досрочного прекращения исследования по этическим соображениям. Период наблюдения оказался непродолжительным - от 6 месяцев до 1 года. Тем не менее, результаты данного исследования не оказались достаточными для принятия окончательного решения о прогностической значимости карведилола у больных ХСН, и были подвергнуты серьезной критике по нескольким параметрам: низкому уровню смертности в группе плацебо (7.8%), выводу из анализа по смертности и заболеваемости 7 умерших и 17 нерандомизированных из-за ухудшения симптомов СН пациентов, находившихся на приеме карведилола во время двухнедельного вводного периода (283). Более того, по мнению этих же исследователей 53 смертельных исхода в группе карведилола и плацебо за 7 месяцев наблюдения не могло быть достаточным для формирования заключения о прогностической ценности исследуемого препарата. В сравнение, для принятия аналогичного решения в отношении ингибиторов АПФ потребовалось 1300 смертельных исходов в исследованиях CONSENSUS I, SOLVD и V-HeFT II (59). Вторым законченным крупным протоколом с карведилолом было исследование ANZ, проведенное в клиниках Австралии и Новой Зеландии (40). В клиническое испытание вошли 415 пациентов I-III ФК ХСН только ишемической этиологии.
Влияние терапии бисопрололом на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ
Целый ряд многоцентровых клинических испытаний с различными бета-адреноблокаторами (89,242,270) продемонстрировал значительное снижение смертности и улучшение выживаемости пациентов ХСН, что позволило утвердить данный класс терапевтических агентов в качестве одного из основных средств терапии больных с этой тяжелой патологией. Данное исследование проводилось в конце 90-х годов, и было организовано таким образом, чтобы уточнить возможные механизмы реализации эффектов селективной бета-адренергической блокады при присоединении к исходной терапии ингибиторами АПФ у больных тяжелой сердечной недостаточностью преимущественно III ФК ХСН.
Влияние терапии бисопрололом па клинико-гемодинамические и функциональные параметры больных ХСН.
Одним из известных положительных моментов, связанных с применением бета-адреноблокаторов у больных ХСН, является их брадикардитическое действие. Повышение частоты сердечных сокращений в условиях длительной симпатической активации оказывает самостоятельное негативное влияние на работу сердца в условиях ХСН. Более того, наличие постоянной выраженной тахикардии может провоцировать развитие сердечной недостаточности, что подтверждается созданием соответствующих экспериментальных моделей (63). В этом случае, урежение ЧСС приводит к снижению энергетических трат, удлинению фазы диастолического наполнения, улучшает миокардиальный кровоток и сдвигает кривую «сила сокращений/частота» на качественно иной уровень (124,196,197,262). Поэтому, наилучший терапевтический эффект может быть получен у пациентов с исходно наиболее выраженной тахикардией, что часто имеет место в сочетании с низким уровнем систолического АД. У таких больных, применение бета-адреноблокаторов не только приводит к урежению ЧСС, но, и при длительном лечении может не снижать, а напротив, повышать уровень систолического АД (214,307), что и было показано в нашем исследовании. В группе пациентов, принимавших бисопролол, через 6 месяцев лечения отмечалось урежение ЧСС на 13,6уд/мин (р=0,0014), что соответствует степени адренергической блокады, достигнутой в большинстве известных исследований с бета-адреноблокаторами, имевшими положительный эффект в отношении влияния на смертность больных ХСН. В этой же группе пациентов к концу периода наблюдения наблюдалось не снижение, а повышение уровня систолического АД, что так же было отмечено в исследованиях CIBIS II и COPERNICUS у больных тяжелой ХСН с наклонностью к гипотонии (214,307). В этом случае, при назначении терапии бета-адреноблокаторами пациенты имеют высокий шанс развития как гипотонии, так и выраженного клинического улучшения с повышением уровня систолического АД.
Улучшение гемодинамики безусловно должно было привести и к относительной нормализации почечного кровотока, улучшению функции почек, что нашло свое отражение в достоверном снижении исходно повышенных средних концентраций креатинина в плазме (на 11,6%, р 0.05) — важного, прогностически неблагоприятного маркера у больных тяжелой ХСН.
Ожидалось, что выраженное улучшение гемодинамических параметров и сократительной способности миокарда ЛЖ у больных в исследовании должно было сопровождаться аналогичной динамикой и функциональных возможностей пациентов ХСН. Однако, в данном протоколе было достигнуто лишь умеренное увеличение дистанции ходьбы при проведении 6-МТ, что составило в среднем 30.1+29.0 метра. С патофизиологической точки зрения, снижение толерантности к физической нагрузке больных ХСН связано не только с уменьшением сократительной способности миокарда, но и с имеющимися нарушениями в путях проведения бета-адренергического сигнала (63), что снижает чувствительность сердца к симпатической стимуляции. Способность бета-адреноблокаторов увеличивать функциональные возможности больных ХСН хорошо известна (124,149,167). В большей мере это характерно для кардиоселективных бета-адреноблокаторов из-за их свойства повышать плотность бетаї-адренорецепторов, а также оказывать менее выраженную степень бета-адренергической блокады.
Как известно, одними из основных ограничивающих факторов при проведении 6-МТ ходьбы у пациента с ХСН является возникновение одышки и слабости, вследствие мышечной усталости. Даже выраженное улучшение гемодинамических параметров у таких больных может быть рассмотрено только в качестве одного из возможных компонентов, ответственных за уменьшение одышки (235,319). Помимо этого, существуют иные, некардиальные факторы, играющие важную роль в появлении данного симптома. В первую очередь, к ним можно отнести механическую дисфункцию дыхательных мышц, детренированность скелетной мускулатуры, сосудистые нарушения вследствие выраженной эндотелиальной дисфункции, а так же исходную гиперактивность нейрогормональных систем (118,193,292,293). Как правило, такие изменения встречаются у больных тяжелой ХСН, и именно такие пациенты были представлены в данном исследовании. Не исключено, что вмешательство вышеперечисленных «некардиальных факторов» явилось причиной определенного несоответствия между достигнутым клинико-гемодинамическим улучшением (улучшение ФК отмечалось у 56% больных) и умеренным увеличением функциональных возможностей пациентов с ХСН при длительном лечении бисопрололом.
Влияние терапии бисопрололом на ремоделирование ЛЖ.
С другой стороны, уменьшение тахикардии, наряду с торможением апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов при длительном применении бета-адреноблокаторов, является важной составляющей в механизме влияния бета-адренергической блокады на дезадаптивное ремоделирование сердца и улучшение сократительной функции миокарда ЛЖ (63,65). В итоге, это приводит к повышению сократимости и увеличению ФВ ЛЖ, что было показано во множестве предыдущих работ (192,300,328,369), а также в мета-анализе 18 плацебо-контролируемых исследований (215). Согласно данным этого анализа, повышение ФВ ЛЖ при назначении бета-адреноблокатора превышает аналогичный эффект любого иного терапевтического агента, длительно применяемого для лечения больных ХСН, и в абсолютных значениях в среднем увеличивает ФВ ЛЖ на 5-10%, тогда как ингибиторы АПФ оказывают аналогичный эффект равный лишь 2% (147). В нашем исследовании, увеличение ФВ ЛЖ в абсолютных цифрах составило 5,7% через 12 месяцев терапии бисопрололом больных с ХСН. Полученный результат является отражением «смешанной» этиологии развития СН у вошедших в исследование пациентов: ИБС/ДКМП/АГ - 20/25/4, что полностью согласуется с предыдущими публикациями (245). В то же время, по данным Gilbert и соавт., максимальный эффект с увеличением средней ФВ ЛЖ до 11% может быть достигнут преимущественно у пациентов с ДКМП (151).
Изменение ФК ХСН и времени нагрузки у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения
Приступая к обсуждению результатов данного протокола следует подчеркнуть, что количество исследований, ставивших перед собой целью изучить возможность, безопасность и эффективность назначения бета-адреноблокатора в качестве препарата первой линии в лечении больных ХСН и на сегодняшний день проведено ограниченное количество. Уникальность и ценность нашего исследования заключается в том, что это был один из самых первых проектов, организованный и проведенный для решения таких задач. Его результаты были получены до завершения клинического испытания CARMEN, и задолго до появления проекта CIBIS III (300,391). Необходимо подчеркнуть, что идея организации протокола появилась в первые годы утверждения бета-адреноблокаторов в качестве рекомендованных средств терапии ХСН, когда первые исследования с АРА (ELITE II и RESOLVD) подтвердили незыблемость позиций ингибиторов АПФ (238,287), и их смещение с первой линии лечения больных сердечной недостаточностью обосновать было достаточно сложно. В качестве теоретического обоснования проведения нашего исследования явились следующие предпосылки: факт первоначального повышения активности САС на самых ранних стадиях развития ХСН, задолго до активации РААС (271,272); более эффективный контроль симпато-адреналовой системы при применении бета-адреноблокаторов, но не ингибиторов АПФ (78,180,352); положительный опыт использования бета-адреноблокаторов при ХСН до появления ингибиторов АПФ (346,380); предпочтение бета-адреноблокаторов перед И АПФ в качестве средств профилактики внезапной смерти больных с сердечной недостаточностью (89,242,270); необходимость назначения бета-адреноблокаторов в сложных ситуациях, при сочетании низкого уровня систолического АД и тахикардии, осложняющих или делающих невозможным одномоментное применение двух НГМ у пациентов ХСН.
Карведилол был первым бета-адреноблокатором, рекомендованным к применению при ХСН. Учитывая своеобразную уникальность данного терапевтического агента, являющегося одновременно Рі/,р2/аі-АР-блокатором, сбалансированным НГМ, способным влиять на активность САС и РААС, обладающим дополнительным вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным эффектом (309,310), карведилол был выбран в качестве основного исследуемого препарата в нашем исследовании.
Таким образом, было выдвинуто предположение, что при сопоставлении с ингибитором АПФ эналаприлом, бета-адреноблокатор карведилол будет так же эффективен и безопасен по влиянию на клинико-функщюнальный и нейрогормональный статус, параметры ремоделирования ЛЖ и индексы ВРС при длительном применении у больных ХСН. В качестве третьей группы сравнения в исследовании была использована комбинация карведилола и эналаприла, представлявшая стандарт лечения пациентов ХСН.
Влияние терапии на симптомы и функциональные возможности больных ХСН. Оценка влияния на симптомы и ФК пациентов ХСН являлось одним из критериев эффективности проводимого лечения. Во всех трех группах наблюдения данный эффект был достоверным и значимым, особенно при комбинированном применении карведилола и эналаприла к моменту завершения исследования - снижение ФК NYHA составило 21,5% от исходного. Причем, улучшение ФК ХСН и переход большинства больных из III во II ФК было отмечено уже через 3 месяца терапии. Однако, с нашей точки зрения, более важным является факт выраженной положительной динамики ФК сердечной недостаточности в группе монотерапии карведилолом (14,7%, р=0.018) по сравнению с пациентами, принимавшими только эналаприл через 6 месяцев наблюдения. Тем не менее, необходимо отметить, что через 3 месяца лечения нами была выявлена прямо противоположная динамика, и у больных, принимавших карведилол, улучшения ФК ХСН не наблюдалось. В то же время, на терапии эналаприлом отмечалось снижение ФК на 11,4% (р=0,012). Такой характер изменения ФК в различных группах лечения (быстрый, при назначении ИАПФ, и замедленный, при применении бета-адреноблокатора) возможно был связан с известным отрицательным инотропным эффектом бета-адреноблокаторов при их назначении в первые недели и месяцы у больных ХСН (63). В исследовании CIBIS III ухудшение течения заболевания и количества госпитализаций из-за нарастания симптомов ХСН в первые месяцы лечения наблюдалось в группе больных, принимавших бисопролол в качестве первой линии, по сравнению с эналаприлом (соответственно 63 пациента против 51, р=0,23) (391). В то же время, через 6 месяцев монотерапии бета-адреноблокатором возможно достижение 33,3%-ного снижения ФК сердечной недостаточности (9). В исследовании Sliwa и соавт., через 6 месяцев лечения карведилолом или эналаприлом улучшение ФК сердечной недостаточности было сопоставимым в обеих группах наблюдения. Однако, с увеличением срока наблюдения, через 12 месяцев терапии, тактика выбора в качестве первой линии терапии бета-адреноблокатора имела достоверное преимущество перед ИАПФ по влиянию на симптомы и ФК больных ХСН (328).
Изменение симптомов и ФК ХСН в значительной мере соответствовало изменению функциональных возможностей пациентов при проведении нагрузочного теста. В первую очередь это относится к пациентам, находившихся на комбинированной терапии эналаприлом и карведилолом. Как и в отношении ФК ХСН, максимальное увеличение времени и мощности нагрузки [на 40(40;50)Вт, р 0,001] было отмечено именно у данной категории больных, начиная с трех месяцев наблюдения, что статистически значимо отличало группу комбинированной терапии от двух других групп сравнения.
Известно, что длительное применение бета-адреноблокаторов увеличивает функциональные возможности больных ХСН (124,149,167,379). Однако предполагалось, что в большей мере это относится к селективным бета-адреноблокаторам из-за их способности повышать плотность ргадренорецепторов, а также оказывать менее выраженную степень бета-адренергической блокады. Карведилол имеет существенные отличия в своем механизме действия: он блокирует три типа адренергических рецепторов (а,-, рг, р2-), не повышает, а может вызывать дальнейшее снижение плотности Pi-рецепторов (61), что влечет за собой более выраженную степень адренергической блокады (61,151). Поэтому, при выполнении больными с ХСН широко распространенного ранее нагрузочного теста с достижением максимальной ЧСС, во многом зависящего от степени увеличения ЧСС в ответ на нагрузку, больные, принимавшие карведилол выполняли меньший объем нагрузки из-за более выраженной блокады прироста ЧСС по сравнению с пациентами, находившимися на терапии кардиоселективными бета-адреноблокаторами. Однако, в нашем исследовании был использован велоэргометрический тест с субмаксимальной нагрузкой, способный наиболее точно отражать толерантность больных к физической нагрузке, менее зависящий от степени прироста ЧСС, более физиологичный и лучше отражающий повседневную активность пациентов с ХСН (245,246). В большинстве проведенных исследований с использованием подобного теста, не было выявлено каких-либо различий в объеме выполняемой нагрузки у пациентов ХСН, принимавших карведилол в сравнение с селективными бета-адреноблокаторами метопрололом и небивололом (209,245,277,313). Тем не менее, следует отметить, что далеко не во всех исследованиях с карведилолом были достигнуты такие позитивные результаты в отношении влияния на толерантность к физической нагрузке, несмотря на значительное улучшение симптомов и ФК больных ХСН. В протоколах, вошедших в Американскую программу по изучению карведилола, бета-адреноблокатор не влиял на толерантность больных к физической нагрузке при присоединении «сверху» на ингибиторы АПФ, несмотря на то, что в исследованиях 2-й фазы были получены прямо противоположные результаты (64,100,274). Возможно, это было связано с неудачным методом, выбранным для оценки данного параметра. По мнению самих исследователей, нагрузочный тест на тредмиле в USCP отражал в большей степени выполнение максимальной, нежели чем субмаксимальной нагрузки пациентами ХСН (64).
![Состояние органов-мишеней и качество жизни больных постинфарктной сердечной недостаточностью в процессе лечения [В]-адреноблокаторами](/i/i/4249/357669.png "Состояние органов-мишеней и качество жизни больных постинфарктной сердечной недостаточностью в процессе лечения [В]-адреноблокаторами Рубеш Ирина Петровна")