Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВАІ. Обзор литературы 12
1.1. Антагонисты кальция: один механизм действия и разные фармакологические эффекты 12
1.2. Антагонисты кальция: от различий в фармакологии к различиям в терапевтической эффективности 17
1.3. Место антагонистов кальция в комбинированной антигипертензивной терапии 23
CLASS ГЛАВА II. Материал и методы исследования 3 CLASS 0
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 30
2.2. Протокол клинического исследования 37
2.3. Методы инструментальных исследований 40
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 46
ГЛАВА 3. Влияние комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция на структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией 47
3.1. Кардиогемодинамические эффекты комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР 47
3.1.1. Кардиогемодинамические эффекты нормодипина и изоптина СР при моно- и комбинированной терапии в зависимости от типа кровообращения 48
3.1.2. Кардиогемодинамические эффекты нормодипина и изоптина СР при моно- и комбинированной терапии в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка 55
3.2. Влияние амлодипина и изоптина СР при моно- и комбинированной терапии на диастолическую дисфункцию левого желудочка 67
3.3. Влияние нормодипина и изоптина СР на ремоделирование сосудистой стенки и эндотелиальную функцию плечевой артерии
при моно- и комбинированной терапии 74
ГЛАВА 4. Гипотензивная эффективность комбинированной терапии дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция у больных ишемическои болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией ...85
4.1. Гипотензивная эффективность изоптина СР и нормодипина при моно-и комбинированной терапии при различных типах кровообращения 85
4.2. Динамика показателей суточного профиля артериального давления при моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином 89
4.3. Влияние моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином на показатели суточного профиля артериального давления при различных типах кровообращения 95
4.4. Особенности влияния моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином на показатели суточного профиля артериального давления у больных с метаболическим синдромом 100
ГЛАВА 5. Оценка противоишемического эффекта комбинированной терапии дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция у больных ишемическои болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией 105
5.1. Противоишемическая эффективность моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином при различных типах суточного профиля артериального давления 105
5.2. Противоишемическая эффективность моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином при различных вариантах ремоделирования левого желудочка 109
5.3. Противоишемическая эффективность моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином в зависимости от степени антигипертензивного действия 113
5.4. Частота и характер побочных действий изоптина СР
и нормодипина при моно- и комбинированной терапии 120
Заключение 126
Выводы 135
Практические рекомендации 136
Список литературы 137
- Антагонисты кальция: один механизм действия и разные фармакологические эффекты
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Кардиогемодинамические эффекты комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР
- Гипотензивная эффективность изоптина СР и нормодипина при моно-и комбинированной терапии при различных типах кровообращения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертония (АГ) имеет огромное медико-социальное
значение, связанное с пандемическим характером распространения,
высокой частотой сердечно-сосудистых и мозговых осложнений,
способствующих инвалидизации и смертности взрослого населения [17;
» 35; 71; 122; 172]. Как известно, АГ является одним из важных факторов
риска ИБС, что нередко обуславливает сочетание двух важнейших
заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также определяет
дифференцированный подход к лечению [90; 92].
В рамках многоцентровых клинических исследований подтверждена высокая антиангинальная, противоишемическая и гипотензивная эффективность современных представителей антагонистов кальция (АК) разных подгрупп [83; 106; 177]. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях АК достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсульта — на 39% и сердечно-сосудистой смертности - на 28%, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ [48; 89; 94; 158].
В недавно завершившемся крупном многоцентровом исследовании ALLHAT с участием более 33 тыс. больных АГ и при наличии факторов риска еще раз были доказаны отдаленная эффективность и безопасность АК, а также установлено их антиатерогенное действие [46; 60; 179].
В последнее время большинством исследователей признается, что АК являются гетерогенной группой лекарств и, несмотря на формально общий механизм действия, — блокирование потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов L-типа, имеют разные фармакологические механизмы действия и отличаются селективностью действия на отделы сердечно-сосудистой системы [39; 56; 93; 181]. Это послужило основанием для проведения исследования комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК с целью уточнения их эффективности и
7 безопасности у больных АГ [59; 109; 115]. Кроме того, необходимость
комбинированной антигипертензивной терапии показана более чем у 60-
80% больных [119; 141].
Многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению клинической эффективности и безопасности комбинаций дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, не проводилось [12; 60; 115]. Имеющиеся в литературе единичные сообщения, посвященные изучению гипотензивной эффективности комбинации разных дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, характеризуются небольшой численностью обследуемых и непродолжительностью лечения, а также различаются критериями эффективности, режимом дозирования и популяцией больных.
Цель исследования: выяснить гипотензивную и
противоишемическую эффективность и переносимость комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция -амлодипина (нормодипина) и верапамила ретард (изоптина СР) у больных ИБС в сочетании с АГ.
Для реализации этой цели в работе решались следующие задачи:
изучить кардиогемодинамические эффекты комбинированной терапии нормодипином (амлодипином) и изоптином СР (верапамилом ретард) в зависимости от типа кровообращения и ремоделирования ЛЖ;
оценить влияние комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР на показатели диастолической функции ЛЖ и вазомоторную функцию плечевой артерии;
определить динамику показателей суточного мониторирования АД и гипотензивную эффективность на фоне комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР;
4) изучить противоишемический эффект комбинации нормодипина и
изоптина СР по данным холтеровского мониторирования ЭКГ;
8 5) определить частоту и характер нежелательных побочных действий
моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином.
№
Научная новизна
Выявлена достаточно высокая гипотензивная и противоишемическая эффективность комбинации нормодипина и изоптина СР у больных со стенокардией напряжения в сочетании с АГ независимо от типов кровообращения, суточного профиля АД и структурно-геометрического ремоделирования сердца.
Впервые изучено влияние комбинации нормодипина и изоптина СР на трансмитральный диастолический поток крови и выявлено, что при диастолической дисфункции гипертрофического типа (I тип) преимущественно показаны производные недигидропиридина, при псевдонормальном типе - производные дигидропиридина. Комбинация нормодипина и изоптина СР оказывает сбалансированное и оптимизирующее влияние при диастолической дисфункции ЛЖ различного генеза.
Установлено клинически значимое кардиопротективное влияние длительной комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР, проявляющееся регрессом ремоделирования сердца, улучшением диастолической и систолической функций сердца, а также оптимизацией функции эндотелия сосудистой стенки.
Впервые показано, что при комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР частота нежелательных побочных действий в 2-4 раза меньше, чем при монотерапии отдельными компонентами, что обусловлено использованием субоптимальных доз препаратов по сравнению с монотерапией и/или взаимной нейтрализацией частотно-зависимых побочных действий.
9 Практическая значимость
Выявлено потенцирование антигипертензивного действия изоптина СР и нормодипнна при комбинированной терапии, обусловленное особенностями кардио- и гемодинамических эффектов отдельных компонентов, что обеспечивает нормализацию АД в 91,5% случаев при II степени АГ.
Показано, что в 73,6% случаев происходят нормализация циркадного ритма АД, достоверное уменьшение индекса времени «нагрузки давлением» и величины утреннего подъема АД, а также ночное снижение ЧСС, что свидетельствует об оптимизации вегетативного контроля сердечной деятельности под влиянием комбинированной терапии.
Предлагаемая двухкомпонентная комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином позволяет минимизировать развитие нежелательных побочных действий препаратов и обеспечивает стабильный антигипертензивный и противоишемический эффекты.
Необходимо учитывать особенности действия дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных на трансмитральный диастолическии поток крови при решении вопроса о дифференцированном подходе к выбору препарата при различных типах диастолической дисфункции ЛЖ.
Положения, выносимые па защиту
Комбинация нормодипнна и изоптина СР независимо от типа кровообращения и суточного профиля АД обладает высокой антигипертензивной эффективностью по сравнению с монотерапией, способствует нормализации циркадного ритма АД и снижению вариабельности АД, а также величин утреннего подъема АД.
Комбинированная терапия изоптином СР и нормодипином оказывает выраженный противоишемический эффект как при болевой, так и при безболевой ишемии миокарда. При этом статистически достоверно
10 уменьшаются частота и продолжительность ишемическои депрессии
сегмента ST и, наоборот, увеличивается нагрузочная частота сердечных
сокращений, вызывающая болевую и безболевую ишемию.
Комбинированная терапия нормодипином и изоптином СР по сравнению с монотерапией оказывает выраженное кардио- и вазопротективное действие, улучшает структурно-функциональное состояние ЛЖ и эндотелиальную функцию сосудистой стенки. На фоне комбинированной терапии частота нежелательных побочных эффектов препаратов в 2-4 раза меньше, чем при монотерапии изоптином СР и нормодипином.
Внедрение полученных результатов
Результаты исследования внедрены в работу кардиологических отделений Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Г.А. Захарьина и городской клинической больницы № 4 г. Пензы, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии № 1 ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на национальном Конгрессе кардиологов России (Москва, 2006); научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза, 2006); I приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007) и научно-практической конференции Пензенского медицинского института (Пенза, 2007).
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна статья в издании (Клиническая медицина, №11, 2006), рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 157 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 196 источников, из них 92 отечественных и 104 зарубежных. Диссертация содержит 37 таблиц и 10 рисунков.
Антагонисты кальция: один механизм действия и разные фармакологические эффекты
Артериальная гипертония (АГ) является величайшей в истории человечества пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6; 28; 36]. Социальный ущерб, связанный с АГ, обусловлен не только высоким уровнем инвалидизации и госпитализаций при этом заболевании, но и значительным снижением качества жизни пациентов [13; 30; 55]. Антагонисты кальция (АК) занимают одно из ведущих мест в лекарственной терапии больных с сердечнососудистыми заболеваниями, благодаря высокой эффективности и безопасности [10; 31; 37].
В широком смысле АК называют вещества, которые противодействуют эффектам ионов кальция, влияя либо на прохождение этих ионов через мембрану клеток, либо на связывание или высвобождение их из саркоплазматического ретикулума [55; 191]. Поэтому можно говорить о трех основных группах АК: 1) вещества, которые стимулируют аденилатциклазу. Образующийся под влиянием аденилатциклазы циклический аденозинмонофосфат увеличивает активность кальциевого насоса в саркоплазматическом ретикулуме, что ведет к связыванию ионов кальция и снижению концентрации их во внутриклеточной жидкости [10; 188]; 2) ингибиторы кальмодулина, который является медиатором действия ионов кальция внутри гладкомышечных клеток; 3) ингибиторы входа внеклеточных ионов кальция через клеточную мембрану [73].
Различают два основных механизма проникновения ионов кальция через клеточную мембрану: а) потенциал-зависимые кальциевые каналы; б) рецептор-зависимые кальциевые каналы. В первом случае, ионы кальция проникают внутрь клетки через клеточную мембрану, как только ее потенциал снижается ниже критического уровня, во втором трансмембранный ток ионов кальция стимулируется взаимодействием клеточных рецепторов со специфическими агонистами [71; 139].
В сердечной мышце и гладкомышечных клетках сосудов сокращение зависит в основном от ионов кальция, которые высвобождаются в цитозоль из саркоплазматического ретикулума. Однако, в отличие от скелетной мускулатуры, для высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках требуется поступление некоторого количества внеклеточного кальция [23; 177].
Большая часть внеклеточных ионов кальция проникает через сарколемму кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток по специализированным каналам, обладающим определенной избирательностью для этих ионов. Кальциевые каналы открываются только тогда, когда произойдет частичная деполяризация клеточных мембран, т.е. во время потенциала действия, и поэтому их называют потенциал-зависимыми каналами [103; 177].
По рецептор-зависимым каналам ионы кальция проникают внутрь гладкомышечных клеток после связывания норадреналина и ангиотензина II со специфическими рецепторами на мембранах этих клеток [69; 182]. Следовательно, в гладкомышечных клетках ионы кальция могут поступать в цитозоль как по потенциал-зависимым, так и по рецептор-зависимым кальциевым каналам. Это имеет значение для понимания сходства и различия в клеточных механизмах действия двух типов вазодилататоров -АК, с одной стороны, и блокаторов альфарадренергических рецепторов и антагонистов анпютензиновых рецепторов, с другой стороны [23; 177].
В кардиомиоцитах основной путь проникновения внеклеточных ионов кальция в клетку - это потенциал-зависимые кальциевые каналы. Рецептор-зависимых кальциевых каналов в кардиомиоцитах нет, однако агонисты бета-адренергических рецепторов опосредованно, через активацию Gs-белка и аденилатциклазы, могут стимулировать потенциал-зависимые кальциевые каналы [16; 182]. Соответственно, блокаторы бета-адренорецепторов могут в определенной мере тормозить функцию потенциал-зависимых кальциевых каналов. Отсюда становится понятным сходство многих кардиальных эффектов бета-адреноблокаторов и таких антагонистов кальция, как верапамил и дилтиазем [23; 177].
Различают несколько типов потенциал-зависимых кальциевых каналов: L (long acting - длительно действующие); Т (transient - преходящие); N (neuronal - нейронные); Р (в клетках Пуркинье мозжечка) и R (в эндотелиальных клетках). Каналы L- и Т- типов впервые были обнаружены в сердечной мышце и гладкой мускулатуре сосудов, тогда как каналы N-типа в мембранах нейронов [146; 157]. В узком смысле АК называют вещества, которые тормозят или блокируют вход ионов кальция внутрь клеток по потенциал-зависимым кальциевым каналам. Поэтому АК иногда называют также антагонистами входа кальция или антагонистами кальциевых каналов [11; 143].
В клинической практике широко применяются .органические АК, а также специфичные препараты. АК по электрофизиологическим свойствам и химической структуре подразделяют на следующие классы [57; 162]: 1. Специфичные в отношении медленных кальциевых каналов: а) производные дигидропиридина (нифедишш); б) производные фенилалкиламина (верапамил); в) производные бензодиазепина (дилтиазем). 2. Неспецифичные в отношении медленных кальциевых каналов: а) дифенилпиперазины (цшшаризин); б) производные прениламина (прениламин); в) другие (бепридил, лидофлазин).
Фармакологические эффекты АК связаны с внеклеточными ионами кальция [42; 117; 132]. Проникая внутрь клеток по медленным кальциевым каналам, ионы кальция стимулируют цепь биохимических процессов и способствуют высвобождению ионов кальция из саркоплазматического ретикулума.
Клиническая характеристика обследованных больных
Верификация диагноза гипертонической болезни (ГБ) проводилась на основании двухэтапной системы обследования больных с системной артериальной гипертонией (АГ). На первом этапе анализировали клинико-анамнестические данные, результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования обязательного характера, доступные на всех уровнях оказания медицинской помощи населению. В случае необходимости для уточнения генеза АГ на втором этапе обследования проводились высокоинформативные инструментально-лабораторные исследования строго по показаниям. Необходимо отметить, что в исследование включали больных АГ, имеющих медленно прогрессирующее (доброкачественное) течение заболевания.
Давность АГ колебалась от двух до 23 лет и в среднем составила 6,9±2,5 года (табл. 1). Среди больных до 50 лет преобладали мужчины 73,1%), старше 50 лет - женщины (65,0%). Более половины больных находились в возрасте от 50 до 59 лет (57,5%). С возрастом отмечается увеличение давности АГ и в возрастной группе старше 60 лет она составляет 11,6±2,1 года.
В нашем исследовании основанием для идентификации III стадии ГБ являлось наличие ассоциированного клинического состояния - ИБС стенокардии напряжения. Больных, перенесших инфаркт миокарда и мозговой инсульт, а также страдающих застойной хронической сердечной недостаточностью, в исследование не включали.
При верификации функционального класса (ФК) стенокардии напряжения пользовались рекомендациями Канадского общества кардиологов, модифицированными ВКНЦ (1984). Такая необходимость продиктована сложностью определения степени коронарной недостаточности с помощью велоэргометрической пробы у больных, страдающих АГ. Поскольку неадекватно быстрое повышение АД до уровня (220/120 мм рт.ст.), лимитирующего продолжение физической нагрузки, не позволяет наиболее точно идентифицировать ФК стенокардии. В результате, у 27 больных (25,5%) диагностировался I ФК, у 64 больных (60,4%) - II ФК и у 15 больных (14,1%) - III ФК. У всех включенных в исследование больных течение стенокардии носило стабильный характер, т.е. без прогрессирования, и ангинозные приступы были относительно редкими и невыраженными, купировались спонтанно или приемом нитроглицерина. ГЛЖ диагностировали у 62,2% больных, в том числе у 33,9% больных была концентрическая ГЛЖ и у 28,3% больных эксцентрическая ГЛЖ. При этом у 15 (14,2%) больных была нормальная геометрия левого желудочка (ЛЖ) и у 25 (23,6%) выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ. Анализировали частоту и характер факторов риска (табл. 2), выделяя группы больных АГ с метаболическим синдромом и без него.
Различные метаболические нарушения выявлялись у 78 (73,6%) больных. Необходимо отметить, что в полном варианте метаболический синдром, т.е. сочетание АГ, сахарного диабета, дислипидемии и абдоминального ожирения, обнаружен лишь у 11 больных (10,4%), трехкомпонентный метаболический синдром (сочетание АГ с двумя метаболическими нарушениями) - у 25 больных (23,6%) и двухкомпонентный - у 47 больных (44,3%). В то же время у 28 больных (26,4%) отсутствовали метаболические нарушения. Наиболее часто отмечалась избыточная масса тела или ожирение (38,7%), сахарный диабет (23,6%) и гиперхолестеринемия (16,0%).
По данным суточного мониторирования АД (СМАД), в исходном состоянии выявлены следующие типы суточного профиля АД (табл. 3): диппер - у 40,6% больных; нон-диппер - у 49,1% больных и найт-пикер - у 10,3% больных. Следует отметить, что типы суточного профиля АД нон-диппер и найт-пикер преимущественно выявлялись у больных с сахарным диабетом. Как видно (табл. 3), тип суточного профиля АД не зависит от возраста больных. Однако давность АГ при типах нон-диппер и найт-пикер достоверно больше, чем при типе диппер.
Кардиогемодинамические эффекты комбинированной терапии нормодипином и изоптином СР
Одним из важных аспектов дифференцированной антигипертензивной терапии является изучение гемодинамического профиля АГ, т.е. идентификация типов центрального и периферического кровообращения с учетом параметров сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Показано, что производные дигидропиридина и недигидропиридина отличаются соответственно вазо- и кардиоселективностыо и тем самым, обладают вазодилатирующим и кардиодепрессивным эффектами. Различия кардиоваскулярных эффектов АК могут служить предпосылками гемодинамического обоснования комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных в лечении кардиологических больных.
Известно, что в связи с развитием АГ (стадия становления) и ее прогрессированием (стадия стабилизация) происходит определенная перестройка гемодинамики, характеризующаяся снижением сердечного выброса и повышением ОПСС. Поэтому лишь у 20% больных эссенциальнои АГ отмечается гиперкинетический тип кровообращения.
С этой целью нами изучено влияние на показатели кардиогемодинамики моно- и комбинированной терапии верапамилом ретард (изоптшюм СР) и амлодппнном (нормодипином) у 106 больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от типа кровообращения. В исходном состоянии у 24 больных (22,6%) выявлен гиперкинетический тип кровообращения, у 42 (39,6%) - эукинетический и у 40 (37,8%) -гипокинетический. Монотерапия изоптшюм СР проводилась у 49 больных в суточной дозе от 360 до 480 мг, нормодипином - у 57 больных в дозе от 20 до 40 мг/сут. и комбинированная терапия - у всех больных. Выбор доз препаратов определялся с учетом их эффективности и переносимости. Сравниваемые группы больных при монотерашш были сопоставимы по полу, возрасту, типам кровообращения и вариантам ремоделирования ЛЖ.
Показано, что при монотерапии изоптшюм СР у больных с гиперкинетическим типом (табл. 6) снижение систолического АД (в среднем на 12,6%; р 0,01) более выражено, чем диастолического АД (в среднем на 8,9%; р 0,05). Это обусловлено значительным уменьшением ударного и сердечного индексов (УИ, СИ) в среднем на 20,0 (р 0,01) и 24,5% (р 0,001) соответственно. Снижение насосной функции сердца связано также с брадикардическим эффектом изоптпна СР: в среднем ЧСС уменьшилась на 12,3% (р 0,01). При монотерапии изоптшюм СР значительно уменьшается ИУРЛЖ (в среднем на 24,7%; р 0,001), хотя различие между моно- и комбинированной терапией было недостоверным.
На фоне лечения изоптином СР у больных с гиперкинетическим типом ОПСС имело тенденцию к повышению (в среднем на 7,5%; р 0,05), что, возможно, объясняется уменьшением сердечного выброса за счет отрицательного инотропного действия изоптина СР. Кроме того, достоверно уменьшаются КДО и КСО, особенно при комбинированной терапии: 10,1% (р 0,05) и 15,8% (р 0,01) соответственно.
У больных с эукинетическим типом кровообращения при монотерапии изоптином СР величина ИУРЛЖ практически не изменилась, поскольку на фоне снижения постнагрузки и урежения ЧСС, работа ЛЖ за один кардиоцикл не меняется. Однако при комбинированной терапии снижение
ИУРЛЖ по сравнению с исходным состоянием (в среднем на 13,9%; р 0,05) и монотерапией (на 12,4%; р 0,05) было достоверным (табл. 7). Показатели систолической функции - УИ, СИ и ФВ при моно- и комбинированной терапии изменились недостоверно.
У больных с гипокинетическим типом кровообращения, за исключением данных САД, ДАД и ОПСС, сдвиги показателей гемодинамики при монотерапии изоптином СР оказались незначительными. Хотя при комбинированной терапии достоверно увеличились УИ, СИ и ФВ: в среднем на 15,2; 10,2 и 15,5% соответственно (см. табл. 7). Достоверное снижение ОПСС при монотерапии (в среднем на 15,2%; р 0,01) свидетельствует о вазодилатирующем действии изоптина СР при исходно повышенном ОПСС.
При монотерапии максимальная скорость циркулярного укорочения миокарднальпых волокон — Vcf имела лишь тенденцию к увеличению (в среднем на 6,9%; р 0,05), Достоверное увеличение Vcf отмечается при комбинированной терапии (в среднем на Нами проанализированы результаты моно- и комбинированной терапии изоптином СР и нормодипином у 106 больных АГ в зависимости от типа кровообращения. В исходном состоянии у 24 больных (22,6%) выявлен гиперкинетический тип кровообращения, у 42 (39,6%) - эукинетический и у 40 (37,8%) - гипокинетический.
Монотерапия изоптином СР проводилась у 49 больных (1-я группа), нормодипином - у 57 больных (2-я группа) и комбинированная терапия - у всех больных. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, типам кровообращения, давности АГ и вариантам ремоделирования ЛЖ. При монотерапии суточная доза изоптина СР составила от 360 до 480 мг, нормодипина - от 20 до 40 мг. Схемы комбинированной терапии указаны в разделе 2.2. Выбор доз препаратов определялся с учетом их эффективности и переносимости.
Следует отметить, что при монотерапии изоптином СР нормализация АД (ниже 140/90 мм. рт. ст.) была достигнута у 26 больных (53,1%) и частичный гипотензивный эффект - у 23 (46,9%). На фоне монотерапии нормодипином нормализация АД отмечалась у 59,6% больных и частичный гипотензивный эффект - у 40,4% больных. При комбинированной терапии полный гипотензивный эффект (АД ниже 140/90 мм рт.ст.) составил 91,5% и частичный эффект - 8,5% (рис. 6).
Выявлено различие частоты полного и частичного гипотензивного эффекта препаратов в зависимости от типа кровообращения. Так, при монотерапии изоптином СР и гиперкинетическом типе частота полного гипотензивного эффекта (в 90,9% случаев) в 2-2,5 раза превышала таковую у больных с эу- и гипокинетическим типом (табл. 21). Полный гипотензивный эффект монотерапии изоптином СР при эу- и гипокинетическом типах кровообращения почти одинаков: в 47,4 и 42,1% случаев соответственно. При монотерапии нормодипином наименьшая частота полного гипотензивного эффекта наблюдалась при гиперкинетическом типе (38,5%).
Одним из критериев эффективности антипшертензивной терапии является нормализация циркадного ритма АД, улучшение пропюстических показателей суточного мониторирования АД (СМАД), которые нередко ассоциируются с органпротективными эффектами. Учитывая разнонаправленное действие производных дигидропиридина и недигидропиридина на отделы вегетативной нервной системы, актуально изучение комбинированной терапии нормодипином и нзоптином СР при различных типах суточного профиля АД. Метод СМАД имеет большое практическое значение для оценки гипотензивного эффекта проводимой терапии и прогноза сердечно-сосудистых осложнений.
С этой целью у больных ИБС в сочетании с умеренной АГ на фоне комбинированной терапии нормодипином и нзоптином СР изучали динамику показателей СМАД в зависимости от суточного профиля АД. В исходном состоянии у 43 больных (40,6%) диагностировался тип диппер, у 52 больных (49,1%) - нон-диппер и у 11 больных (10,3%) - найт-пикер.
Динамика показателей СМАД при комбинированной терапии у больных с суточным профилем АД типа диппер показала сохранение нормального циркадного ритма АД (табл. 22). В исходном состоянии степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД составили в среднем 15,1±0,6 и 12,3±0,3% соответственно, а на фоне лечения их колебания были незначительными и неоднозначными с тенденцией к снижению. Лишь у 4 больных этой группы отмечался тип нон-диппер по одной из величин АД — САД или ДАД, что объясняется менее выраженной гипотензивной реакцией в ночные часы. Достоверно уменьшилась величина утреннего подъема САД и ДАД: в среднем на 24,6 и 25,4% соответственно (р 0,001).
Так, у больных-дипперов на фоне лечения достоверно снизились показатели САД и ДАД за день, ночь и сутки. В дневное время высоко достоверно снизилось САД: в среднем на 21,1% (р 0,001). Среднесуточные величины САД и ДАД по сравнению с их среднедневными величинами оказались достоверно ниже: в среднем на 9,7 и 10,7% (р 0,01) соответственно.
Выраженность гипотензивного эффекта терапии отражается на динамике показателей «нагрузки давлением». Под влиянием комбинированной терапии индексы времени САД и ДАД за сутки, день и ночь по сравнению с исходными данными уменьшились в 3-4 раза, приближаясь у отдельных больных к пороговым критериям АГ (20-25%).
Показателем адекватности медикаментозного контроля АД является соотношение остаточного к максимальному эффекту (индекс Т/Р), которое в отдельных случаях составило от 72 до 85% и в среднем - 74,3±4,5%.
Одним из прогностических показателей СМАД является величина подъема АД в ранние утренние часы, которая на фоне комбинированной терапии уменьшилась достоверно: для САД в среднем на 24,6% (р 0,001) и для ДАД - на 25,4% (р 0,001). Другой прогностический показатель СМАД -вариабельность АД за сутки, день и ночь при комбинированной терапии практически не изменилась. Это свидетельствует о том, что на фоне терапии отсутствовали эпизоды гипер- и гипотензивной нагрузки, повышающие риск возникновения острых сердечно-сосудистых и мозговых осложнений. Показатели ВарСАД и ВарДАД в дневные часы достоверно уменьшились (в среднем на 19,7 и 20,8% соответственно; р 0,01), а в период сна только ВарСАД уменьшилась достоверно: в среднем на 14,5% (р 0,05).
11,5%; р 0,05). По сравнению с монотерапией при комбинированной терапии достоверно уменьшились САД, ДАД, ОПСС и КСО, наоборот, увеличились величины УИ, СИ и ФВ. При гипокинетическом типе кровообращения при моно- и комбинированной терапии изменения ИУРЛЖ были недостоверными.
Таким образом, комбинация нормодипина с изоптином СР потенцирует гипотензивный эффект за счет вазодилатации особенно при эу- и гипокинетическом типах кровообращения. При гиперкинетическом типе комбинация нормодипина с изоптином СР обоснована тем, что в условиях увеличенного сердечного выброса имеется относительное повышение ОПСС, т. е. недостаточная дилатация резистивных сосудов.
