Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных больных. методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 43
2.2. Инструментальные методы исследования 52
2.3. Биохимические методы исследования . 56
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом
на показатели АД по результатам офисного измерения и суточного мониторирования.
3.2. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии .
3.3. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на состояние
гемодинамики.
3.4. Биохимические параметры при терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения . 85
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов и заключение 91
Выводы 101
Практичкские рекомендации 103
Список литературы 104
- Инструментальные методы исследования
- Биохимические методы исследования
- Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии
- Биохимические параметры при терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения
Введение к работе
Актуальность исследования: В настоящее время сердечно - сосудистые заболевания по-прежнему продолжают доминировать в структуре заболеваемости и смертности во всех странах (Шальнова С., 2009). За последнее десятилетие на диагностику и лечение АГ во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010). Окончательно признана полигенность эсенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложного комплекса взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений (Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., 2008, ESH-ESC.Guidelinesfor the management of hypertension. 2010). В настоящее время активация РААС рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе развития ССЗ, а этапы сердечно - сосудистого континуума предопределяют формирование АГ, ИБС, терминального поражения органов – мишеней. Перспективным подходом для улучшения эффективности, переносимости и оптимизации лечения пациентов с АГ в сочетании с ИБС является использование препаратов, которые не только эффективно снижают АД, но и являются метаболически нейтральными, оказывают ангио- и органопротективное действие (Глезер М.Ф., 2011). Также установлено, что лица с АГ, атеросклерозом, ИБС находятся в той или иной степени окислительного стресса, обусловленного преобладанием продуктов ПОЛ над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты (Васильев А.П., 2003).
В этом отношении большие надежды возлагаются на БРА, механизм действия которых позволяет предположить эффективность их назначения в виде монотерапии у больных с АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения (Маколкин В.И., 2003). После проведенных метаанализов специалисты приходят к единому мнению, что сартаны влияют на прогноз больных ИБС и АГ в плане профилактики острого инфаркта миокарда (Bangalore S., 2008). «Внушительные результаты исследования KYOTO приводят к пониманию того, что сартаны сегодня достигли как класс своего совершеннолетия и должны теперь рассматриваться как предпочтительные или базисные в терапии гипертонии» (Messerli F., 2009)
В настоящее время обоснованность назначения пациентам с АГ в сочетании с ИБС ИАПФ и квинаприла, в частности, доказана в большом количестве исследованиий TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS (Mancini G. et al., 1996, Anderson T. et al., 2000, Cashin-Hemphill L. et al. 1999, Oosterga M. et al., 2001). Возможность применения БРА как при АГ, так и при сочетании АГ с ИБС изучена в исследованиях VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, YIKEI HEART STUDY, OLIVUS (Pfeffer M. et al., 2003, Julius S. et al., 2004, Sawada T., 2009, Mochizuki S. 2007, Hirohata A et al., 2010), телмисартана, в частности, в крупнейшем исследовании ONTARGET (Yusuf S., 2008).
О возможности использования представителя БРА - эпросартана у пациентов с сочетанием АГ и ИБС не указывалось. Tакже в литературе нет данных о комплексном исследовании, где бы сравнивался антигипертензивный, антиишемический и антиангинальный эффекты, влияние на суточный профиль АД, показатели гемодинамики и биохимические параметры у пациентов с сочетанной патологией при терапии БАР (телмисартаном и эпросартаном) и ИАПФ квинаприлом. В то же время влияние БАР на процессы окислительного метаболизма при сочетании АГ и ИБС изучено недостаточно. Поэтому представляет интерес проведение сравнительного исследования использования БАР (эпросартатана и телмисартана) и ИАПФ квинаприла у пациентов с сочетанной патологией не только в плане антигипертензивной активности, но и для уточнения степени влияния на ТФН, показатели гемодинамики, липидный и метаболический профиль, процессы пероксидации липидов в тромбоцитах крови.
Цель исследования. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и влияния на показатели гемодинамики и биохимические параметры БРА (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у больных с сочетанием АГ и ИБС.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительный анализ влияния БРА (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели АД в дневное и ночное время, ВАД, ИВ, ИП, СИ АД, СУП и ВУП АД) через 8 недель терапии больных с АГ в сочении с ИБС.
-
Оценить возможный антиангинальный и антиишемический эффект БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у пациентов с АГ в сочетании с ИБС (по дневникам самонаблюдения, результатам парных ВЭМП и СМЭКГ).
-
Сравнить влияние БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели ЭХОКГ (ГЛЖ и некоторые показатели гемодинамики) на фоне 8-недельной терапии больных с АГ в сочетании с ИБС.
-
Определить влияние БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) на биохимические показатели крови и процессы пероксидации липидов в тромбоцитах в результате лечения больных АГ в сочетании с ИБС в течение 8 недель.
Научная новизна. В данном исследовании впервые проведено сопоставление клинического эффекта двух БАР – телмисартана и эпросартана в сравнении с ИАПФ квинаприлом у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Проведена сравнительная оценка клинической эффективности, влияние на показатели гемодинамики, параметры ПОЛ в тромбоцитах телмисартана, эпросартана и квинаприла. Выявлено, что телмисартан, эпросартан и квинаприл равнозначно уменьшают количество приступов стенокардии и повышают толерантность к физической нагрузке, но только терапия телмисартаном достоверно уменьшает эпизоды ишемии по данным СМЭКГ. Впервые показано, что телмисартан в отличие от эпросартана и квинаприла оказывает более значимое угнетающее влияние на процессы пероксидации липидов в тромбоцитах.
Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило уточнить показания к назначению БАР и ИАПФ с учетом разной степени органопротекции у больных с сочетанием АГ и хронической ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При схожем антигипертензивном действии телмисартана, эпросартана и квинаприла, телмисартан оказывает более выраженное влияние на СУП и ВУП АД, быстрее и в большей степени снижает прогностически значимые показатели СМАД (средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время) у больных с АГ в сочетании с ИБС при 8-недельной терапии.
2. Телмисартан, эпросартан и квинаприл оказывают сопоставимый антиангинальный и антиишемический эффект, урежая приступы стенокардии, уменьшая количество положительных проб, увеличивая мощность и продолжительность физической нагрузки по данным ВЭМП, однако только терапия телмисартаном значимо уменьшает ишемические эпизоды (время и глубина депрессии с.ST) по данным СМЭКГ у больных АГ и ИБС при терапии в течение 8 недель.
3. При равной метаболической нейтральности телмисартана, эпросартана и квинаприла при терапии в течение 8 недель, только телмисартан оказывает угнетающее влияние на процессы пероксидации в тромбоцитах у пациентов с АГ в сочетании с ИБС.
Внедрение в практику Результаты работы используются в работе клиники Филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра
Апробация. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2003), на Российских национальных конгрессах кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004), представлены в виде стендовых докладов «От диспансеризации к высоким технологиям (Москва, 2006), «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва,2008), на IX европейской конференции по гипертонии (Милан, 2009), представлены на X, ХI, ХII и ХIII научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2003, 2004, 2005, 2006), на конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 15 таблиц и 7 рисунков. Библиографический указатель включает 166 источников, из них – 96 зарубежных авторов.
Инструментальные методы исследования
В многочисленных исследованиях убедительно продемонстрирована перспективность применения ИАПФ при лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии для противодействия структурно-функциональным изменениям сердечно - сосудистой системы и почек при АГ, инфакте миокарда, кардиомиопатиях, сахарном диабете, нефропатиях различной этиологии [44, 117, 138]. В частности, это исследования CONSENSUS, HOPE, PROGRESS [135,155, 156]. Отдельным блоком выделяются крупные исследования, в которых изучалось влияние ИАФ на различные формы ИБС: SAVE, AIRE, TRACE, SECURE, PUTS, EUROPA, а также небольшие исследования отечественных и зарубежных кардиологов [36, 71, 75, 95, 96, 98, 99, 154].
Другим направлением выявления положительного действия ИАПФ на ИБС была серия исследований, изучавших влияния этой группы препаратов непосредственно на стенку сосудов. Исследование TREND показало улучшение нарушенной эндотелиальной функции коронарных артерий у нормотензивных больных ИБС без выраженной гиперлипидемии и признаков левожелудочковой дисфункции. 105 больных были рандомизированы в группы квинаприла 40мг/с или плацебо и наблюдались в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев терапии квинаприлом было отмечено значительное улучшение энотелиального ответа, а диаметр коронарных артерий возрос на 12 % по сравнению с группой плацебо [74]. В исследовании BANFF изучалось сравнительное влияние различных антигипертензивных препаратов (квинаприл, эналаприл, лозартан, амлодипин) на кровоток и дилятацию плечевой артерии [72]. Отобранные пациенты с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца были рандомизированы в одну из групп, получавших перекрестным способом четыре лекарства в течение 8 недель. В качестве основного метода контроля использовалось определение потокзависимой дилятации плечевой артерии в ответ на гиперемию по данным УЗИ высокого разрешения. Выбранные дозы препаратов оказывали примерно одинаковое антигипертензивное действие, однако достоверное улучшение функции эндотелия по сравнению с исходным состоянием было выявлено только на фоне применения квинаприла. Исследование QUIET, в котором участвовало 450 пациентов, показало, что квинаприл предупреждает прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий, но только у больных с исходно повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности более 3,2 ммоль/л, не оказывая влияния на больных с концентрацией этой липидной фракции ниже 3,2ммоль/л по результатам повторно проведенной КАГ через 3 года [73]. Исследование QUO VADIS, включающее 149 человек, перенесших АКШ и принимающих квинаприл в течение года выявило значимое уменьшение риска развития ишемических осложнений по сравнению с плацебо [101]. Исключительно важно, что антиишемический эффект в данных исследованиях проявился только после длительной терапии. Эти результаты позволяют предполагать, что ИАПФ в большей степени влияют на структуры, лежащие в основе ИБС, чем на гемодинамику [25]. Исходя из механизмов действия, ИАПФ с высокой специфичностью к тканевым АПФ могут быть особенно эффективными у больных, состояние которых не характеризуется явной активацией РААС. У сердечно – сосудистых больных с сохраненной левожелудочковой функцией, как правило, не происходит заметного повышения системного кровня ренина и ангиотензина, хотя встречается активация локальных РААС в ответ на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки [147]. В этом аспекте тканевые эффекты ИАПФ были доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что ИАПФ восстанавливают нарушенную функцию эндотелия, оказывают антипролиферативное действие и препятствуют миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов, уменьшают окислительный стресс, усиливают эндогенный фибринолиз, оказывают антитромбоцитарное действие и обладают антиатерогенными свойствами и способностью стабилизировать атерому [147]. Таким образом, научно-доказательная база использования ИАПФ для предупрежднения прогрессирования сосудистой патологии и профилактики осложнений у больных с ССЗ по современным критериям очень высока [149].
Биохимические методы исследования
1. ВЭМП проводили по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки (Аронов Д.М. с соавт., 1995) с использованием велоэргометра КЕМ -2 фирмы Неllige (Венгрия). Нагрузку начинали с 50 Вт и увеличивали на 25 Вт через каждые 3 минуты. Регистрация показателей САД, ДАД, ЧСС и запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводилась в конце каждых 3 минут нагрузки. Критериями прекращения пробы были: достижение субмаксимальной ЧСС (75% от возрастной максимальной), повышение АД до 220/130 мм рт.ст. и более (либо появление других противопоказаний к дальнейшему проведению пробы), появление ишемической депрессии сегмента SТ глубиной 1.0 мм и более, продолжительностью 0,08 сек от точки j либо ее сочетание с типичным приступом стенокардии. В последних двух случаях проба расценивалась как положительная. Проба считалась отрицательной, если была достигнута субмаксимальная ЧСС без клинических и ЭКГ - признаков ишемии, не информативной - если проба не доведена до должной субмаксимальной ЧСС или до критериев ишемии. При проведении тестов оценивалась толерантность к физической нагрузке, продолжительность нагрузки (время до прекращения пробы) и ее мощность, САД, ДАД и ЧСС в покое и на высоте нагрузки.
2. Мониторирование АД и ЭКГ проводилось портативной системой Саrdio Tens - 01 (фирма «Меditech» Венгрия) в течение 24 часов. АД измерялось по стандартной схеме, при анализе данных периоды бодрствования и сна устанавливались индивидуально. Оценивались минимальные, максимальные, средние значения САД, ДАД и пульсового давления за 24 часа, периоды бодрствования и сна. Для САД и ДАД рассчитывались ИВ гипертонии (процент измерений САД выше 140мм рт.ст., ДАД выше 90 мм рт.ст. в дневные часы и САД выше 120 мм рт.ст., ДАД выше 80 мм рт.ст. ночью), СИ (процент изменения САД и ДАД во время сна по сравнению с периодом бодрствования), ВАД (стандартное отклонение от средних значений за соответствующий период суток), ВУП и СУП АД. ВУП определялась в период с 4 до 10 часов по разнице между максимальным утренним и минимальным ночным систолическим и диастолическим АД в мм рт.ст. СУП АД определялась по формуле: где t - время максимального или минимального АД. СУП вычислялась отдельно для САД и для ДАД и выражалась в мм рт.ст./ час. [59].
Регистрация ЭКГ производилась каждые 2 минуты в течение 20 секунд в двух биполярных отведениях, близких к отведениям V1 и V6 стандартной ЭКГ. При отклонении сегмента ST более 1 мм от изоэлектрической линии, программа исследования предусматривала увеличение длительности непрерывной регистрации ЭКГ до 20 минут. Критериями ишемии миокарда на ЭКГ считали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более продолжительностью не менее 1 минуты, сопровождавшееся или не сопровождавшееся болевым синдромом или его эквивалентами.
3. ЭхоКГ - исследование проводилось в лаборатории инструментальных методов диагностики с использованием аппарата «ALOKA SSD-650» с датчиками ASU 32CWD-3 (частота 3 МГц). С целью изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на ММЛЖ по данным ЭхоКГ определяли в контрольные сроки исследования КДР и КСР левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), измеренных в М-режиме по критериям PENN.
По формуле Devereux R.B. и Reicher N. рассчитывали ММЛЖ: ММЛЖ = 1,04 х [( КДР + МЖП + ЗСЛЖ)3 – КДР3] -13,6 9 (г). ИНДЕКС массы миокарда = ММЛЖ \ рост б-го (г\м) [91]. Признаками гипертрофии миокарда левого желудочка считали показатель ИММЛЖ более 143 г/м [70]. Дополнительно для изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на отдельные показатели центральной и периферической гемодинамики определяли ФВ, ударный объем (УО), минутный обьем (МО). Рассчитывали показатель ОПСС по формуле: ОПСС = 80 х АД среднее / МО (дин.с. см-5 ). По специальной формуле рассчитывалась относительная толщина стенок ЛЖ:
Учитывая ИММЛЖ и показатели ОТС, определялся тип ГЛЖ. С нормальной геометрией ЛЖ считали пациентов с ОТС до 0,45 и нормальными показателями ИММЛЖ, с признаками КРЛЖ – при ОТС более 0,45 и нормальным ИММЛЖ, с признаками кГЛЖ – при ОТС более 0,45 и повышенным ИММЛЖ, с признаками эГЛЖ – при ОТС до 0,45 и повышенным ИММЛЖ [14].
Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии
Клинические проявления АГ и ИБС в определенной степени зависят от происходящих в организме метаболических процессов, в которых, наряду с различными биологически активными веществами, системой иммунитета, принимают участие сосудистый эндотелий и форменные элементы крови, в частности, эритроциты и тромбоциты, в тесной взаимосвязи с нарушениями липидного обмена. Ключевым звеном регуляции внутри – и межклеточных процессов многими авторами признаются клеточные мембраны, нарушение структурно – функционального состояния которых, в свою очередь, согласно ряду экспериментальных и клинических наблюдений играет важную роль в патогенезе и прогрессировании АГ и ИБС [3, 52, 70]. Учитывая имеющиеся литературные данные о возможности коррекции мембранных нарушений в тромбоцитах терапией ИАПФ, в том числе и у больных АГ в сочетании с ИБС, мы посчитали целесообразным изучить действие БРА телмисартана и эпросартана на процессы ПОЛ в тромбоцитах в сравнении с ИАПФ квинаприлом у пациентов с сочетанной патологией [18, 48, 70]. Мембранопатологические процессы изучались на примере мембран тромбоцитов, являющихся, по мнению многих авторитетных исследователей, моделью живой клетки организма, способных в значительной мере отражать функциональное состояние гладкомышечных клеток артериол [52]. Кроме того, они являются непосредственными участниками патологических процессов и доступным материалом, получаемым в ходе клинического обследования и лечения пациентов [52].
Следствием активации процессов ПОЛ является нарушение процессов газообмена на тканевом и клеточном уровне, повреждение продуктами липопереоксидации биомембран гладкокышечных клеток сосудов [7, 33]. Важную роль в процессах ПОЛ играет и холестерин: с одной стороны, его повышенный уровень в плазме и клеточных мембранах может сопровождаться активацией ПОЛ, а, с другой стороны, холестерин, являясь трудноокисляемым компонентом, может выполнять функции биоантиоксиданта. В свою очередь, накопление продуктов свободнорадикального окисления липидов вызывает изменение структуры липидного бислоя (увеличение его вязкости и упорядоченности) и, следовательно, способствует нарушению проницаемости клеточных мембран [64]. Чрезмерная активация ПОЛ при угнетении антиоксидантной защиты организма играет роль в патогенезе стресса, атеросклероза и ИБС, АГ, причем более глубокая и ранняя интенсификация ПОЛ выявлена именно в клеточной мембране [31, 64]. Учитывая вышеизложенное, а также имеющиеся в литературе данные об антиоксидантном эффекте ИАПФ, мы изучили динамику содержания начальных (ДК), промежуточных (МДА) и конечных (ШО) продуктов ПОЛ в тромбоцитах на фоне курсовой терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом [9, 48]. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления [47]. В связи с этими данными не вызывает сомнения, что в лечении АГ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но и положительно влиять на процессы ПОЛ в целом, в том числе и в тромбоцитах крови [47]. Результаты влияния терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом представлены в таблице 14.
При лечении больных АГ с сочетанием ИБС в течение 8 недель телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом только в группе телмисартана получен четкий угнетающий эффект на процессы ПОЛ в тромбоцитах. Это подтверждается существенным достоверным уменьшением уровней ДК на 45,7%, МДА на 27,8%, ШО 24,7%. Лечение эпросартаном вызвало увеличение уровня ДК. Увеличение ДК на фоне приема эпросартана в течение 8 недель у пациентов с сочетанием АГ и ИБС может быть обусловлено некоторой специфичностью его механизма действия. Возможно, эффект двойной блокады АТ II вызывает повышение первичных продуктов ПОЛ - ДК, либо в эти сроки еще недостаточно задействована антиоксидантная защита. Терапия квинаприлом в эти же сроки у аналогичных больных не привело к изменению показателей ПОЛ. Таким образом, полученные результаты предполагают наличие антиоксидантных свойств лишь у телмисартана.
При корреляционном анализе выявлены положительные корреляционные взаимосвязи в I группе через 8 недель терапии между снижением ДК и числом приступов стенокардии в неделю (r=0,453, p=0,014), что еще раз подтверждает антиоксидантные и антиангинальные свойства телмисартана.
При длительном применении БРА не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови [45, 90, 97, 144]. В экспериментальных исследованиях показано, что они, телмисартан и лозартан в частности, могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина у пациентов с АГ в сочетании с метаболическим синдромом [85, 108].
Биохимические параметры при терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения
ВАД терапия БРА телмисартаном и эпросартаном в течение 8 недель у пациентов с АГ в сочетании с ИБС не изменила. В исследованиях на небольших группах пациентов с АГ на фоне монотерапии телмисартаном, лозартаном, эналаприлом достоверных изменений вариабельности АД также не получено [6, 61]. Хотя вариабельность АД является независимым фактором риска развития ССЗ, однако, как свидетельствуют результаты наиболее крупных исследований, посвященных этой проблеме, современные антигипертензивные препараты вызывают, в лучшем случае, лишь незначительное снижение, а иногда даже и повышают ВАД [10]. По-видимому, оценка вариабельности АД с помощью стандартного отклонения от среднего по данным неинвазивного СМАД, не позволяет отследить более тонкие механизмы воздействия антигипертензивных препаратов на ВАД. Применение квинаприла у аналогичных пациентов достоверно снизила вариабельность ДАД в ночное время на 15,5%.
Многочисленные исследования свидетельствуют, что большинство сердечно - сосудистых катастроф приходится на утренние часы [84, 124]. В это время отмечается максимальное, по сравнению с другими периодами суток, число инсультов, злокачественных сердечных аритмий, которые могут стать причиной внезапной смерти даже у гипертоников без клинических проявлений коронарной болезни сердца, симптомной и бессимптомной ишемией миокарда, ИМ, риск которых постоянно сопутствует больным как нелеченой, так и леченой АГ [124]. В настоящее время накапливается информация о проспективном значении ВУП АД [66]. В проведенном исследовании максимальное блокирование нейро - гуморальных изменений в утренние часы подтвердил телмисартан, в меньшей степени – эпросартан, терапия квинаприлом не выявила достоверного снижения СУП и ВУП АД.
Антиишемический эффект ИАПФ и квинаприла, в частности, доказан ранее проведенными исследованиями TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS [72, 73, 74, 101]. Целесообразность применение БРА у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска в настоящее время также подтвержден различного рода исследованиями [23, 28, 30, 37, 54, 60, 62, 63, 89, 107, 122]. На фоне выраженного гипотензивного действия телмисартан, эпросартан и квинаприл улучшали клиническое течение стенокардии в виде урежения приступов стенокардии практически наполовину и вызывали повышение физической работоспособности по данным парных ВЭМП в виде повышения мощности и длительности выполняемой нагрузки.
Антиишемический эффект телмисартана был подтвержден результатами суточного мониторирования ЭКГ через 8 недель монотерапии, где зафиксировано достоверное уменьшение среднесуточной длительности эпизодов ишемии и глубины депрессии сегмента ST.
Наблюдаемое нами ухудшение самочувствия одного пациента в связи с учащением ангинозных болей на фоне терапии телмисартаном вызвало исключение его из исследования. В литературе описаны единичные случаи обострения стенокардии при назначении БРА – лозартана (S. Ahmad, 1995). У 67- летнего мужчины, страдавшего ИБС, повторные приступы стенокардии возникали через несколько часов после приема 50 мг лозартана, сопровождались подьемом сегмента ST и проходили после приема нитроглицерина под язык. В качестве предполагаемых механизмов проишемического действия лозартана, S.Ahmad называет либо спазм коронарной артерии, либо феномен межкоронарного «обкрадывания», вызываемые катехоламинами. Катехоламины могут высвобождаться из мозгового слоя надпочечников при стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензином II, образование которого возрастает в условиях реактивной гиперренинемии, вызываемой блокадой АТ1- ангиотензиновых рецепторов [55]. Повышение уровня катехоламинов, возможно, обусловил и отсутствие коррекции АД у второго пациента, несмотря на увеличение дозы телмисартана до 180 мг/с, которого тоже исключили из исследования к четвертой неделе.
