Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Сходство патогенеза АГ и ИБС - одно из условий единого подхода к терапии 12
1.2. Роль эндотелия и эластических свойств магистральных артерий в патогенезе АГ и ИБС 17
1.3. Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда в лечении больных АГ в сочетании с ИБС 26
1.4. Фелодипин - современный блокатор кальциевых каналов 2 поколения 32
1.5. Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с доказанным положительным влиянием на процессы ремоделирования артерий 34
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных. Методы исследования 37
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 37
2.2. Инструментальные методы исследования 46
2.3. Биохимические методы исследования 48
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 50
3.1. Структурно-функциональные свойства сосудистой стенки у больных АГ в сочетании с ИБС, связь с параметрами суточного мониторирования АД и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний 50
3.2. Влияние терапии фелодипином и периндоприлом на показатели АД по результатам офисного измерения и суточного мониторирования 60
3.3. Влияние фелодипина и периндоприла на состояние гемодинамики 72
3.4. Влияние терапии фелодипином и периндоприлом на показатели велоэргометрической пробы 77
3.5. Влияние фелодипина и периндоприла на структурно-функциональные свойства сосудистой стенки, уровни СРБ, нитритов и микроальбуминурии 79
Заключение 83
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Сходство патогенеза АГ и ИБС - одно из условий единого подхода к терапии
- Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с доказанным положительным влиянием на процессы ремоделирования артерий
- Структурно-функциональные свойства сосудистой стенки у больных АГ в сочетании с ИБС, связь с параметрами суточного мониторирования АД и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
- Влияние фелодипина и периндоприла на структурно-функциональные свойства сосудистой стенки, уровни СРБ, нитритов и микроальбуминурии
Введение к работе
Актуальность темы
АГ является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, ИБС, поэтому эти заболевания часто сопутствуют друг другу (Ройтберг Г.Е., 2003 г.). АГ у пациентов с ИБС свидетельствует о высоком риске сердечно-сосудистых осложнений, пропорционально степени повышения АД (Оганов Р.Г., 2003 г). Результаты современных исследований позволяют считать нарушение эндотелиальной функции одним из важнейших независимых факторов риска атеросклероза и тромбоза. При АГ у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока (Адашева Т.В., 2002 г., Байрамгулов Ф.М., 2002 г.), причем дисфункция эндотелия развивалась независимо от причины гипертензии (Остроумова О.Д., 2005 г., Widimsky J.Jr, 2003 г.).
С внедрением в практику неинвазивных методов диагностики стало возможным изучение характера поражения артерий различного калибра. Наиболее доступым и распространным методом оценки функции эндотелия является ультразвуковое исследование периферических артерий по методу D. Celermajer, с помощью которого можно оценить ЭЗВД. Для изучения ЭНВД используется проба с нитроглицерином. S. Lauren et al, 1990 г., выявили, что состояние функции эндотелия у больных АГ практически не отличается от такового у больных ИБС. По данным Кательницкой ЛИ. и соавт., 2004 г., максимальные нарушения функции эндотелия выявлены у больных с сочетанием АГ и ИБС.
Одним из самых простых методов, позволяющих судить о состоянии эластичности сосудистой стенки, является оценка СПВ. В нескольких крупных исследованиях было показано, что увеличение СПВ регистрируется уже на ранних стадиях у больных с артериальной гипертонией (Boutouyrie Р., 2002 г., Laurent S., 2002 г) и атеросклерозом (Sawane М, 2005 г.), при этом отмечается высокая корреляция между СПВ и развитием коронарных событий, общей и сердечно-сосудистой смертности. При АГ упруго-эластические свойства артерий изменяются в процессе ремоделирования (O'Rourke M.F., 2002 г., Шутов A.M., 2002 г.).
Повреждение и дисфункция эндотелия при АГ и ИБС приводят к значимому снижению синтеза оксида азота (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003 г.). О способности эндотелия к синтезу NO можно судить по содержанию нитритов плазмы крови, являющихся метаболитами NO, имеющего короткий период полураспада. Повышенный уровень СРБ плазмы рассматривают как маркер хронического субклинического воспаления сосудистого эндотелия, играющий существенную роль в развитии атеросклероза (Карпов Ю.А.,
Сорокин Е.В., 2003 г.). МАУ отражает генерализованную дисфункцию эндотелия, риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает прямо пропорционально увеличению МАУ. (Yuyun MF, 2005 г., Wachtell К., 2002 г.). Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса и эластичности сосудистой стенки у больных АГ далеко не однозначны, остается множество вопросов о роли АГ и механизмах ее влияния на формирование и течение ИБС.
Перспективным подходом для улучшения эффективности, переносимости и оптимизации лечения больных АГ с сочетанием ИБС является использование препаратов, которые не только эффективно снижают АД, но и являются метаболически нейтральными, оказывают ангио- и органопротективное действие (Преображенский Д.В., 2002). В этом отношении большие надежды возлагаются на антагонисты кальция пролонгированного действия. Отличительной чертой дигидропиридиновых производных является их метаболическая нейтральность, антиатерогенный и антиишемический эффекты (ALLHAT, 2000 г., ASCOT - BPLA, 2005 г.). Внедрение в клиническую практику фелодипина определяется рядом его преимуществ по сравнению с другими антагонистами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда второго поколения. Это связано с его существенно большей сосудистой селективностью (в 7 раз по сравнению с нифедипином), отсутствием значимого влияния на кардиомиоциты, слабым положительным инотропным эффектом, прямым коронарорасширяющим действием (Метелица В.И., 2002, Timtnis A D. et al., 1985). Однако, влияние фелодипина на функциональное состояние эндотелия, эластичность магистральных артерий, суточный профиль АД у больных с сочетанием АГ и ИБС изучено недостаточно. В качестве препарата сравнения выбран ингибитор ангиотензипревращающего фермента периндоприл, как представитель класса антигипертензивных препаратов с доказанным положительным влиянием на процессы ремоделирования артерий (Giugliano D. et al., 1998 г.). Периндоприл улучшает вызванную потоком ЭЗВД (Ferrari R., 2005 г., Ghiadoni L. et al., 2003 г.), положительно влияет на СПВ (Asmar R. et al., 2001).
Цель работы
Изучить структурно-функциональные свойства сосудистой стенки у больных АГ в сочетании с ИБС, определить факторы, влияющие на эластичность и эндотелиальную функцию артерий, а также возможность коррекции выявленных нарушений фелодипином.
Задачи исследования 1. Изучить особенности эластических свойств и эндотелиальной функции артерий у больных АГ в сочетании с ИБС
-
Изучить взаимосвязи параметров суточного профиля АД и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у больных с сочетанием АГ и ИБС.
-
Изучить факторы, влияющие на эластичность артерий и функцию эндотелия у больных АГ в сочетании с ИБС.
-
Изучить влияние фелодипина в сравнении с периндоприлом на параметры СМАД, функциональное состояние мозгового кровообращения, уровни СРБ, нитритов и МАУ у больных АГ в сочетании с ИБС.
-
Оценить влияние терапии фелодипином в сравнении с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия, жесткость сосудистой стенки у больных АГ в сочетании с ИБС.
Научная новизна
Получены данные о негативном влиянии повышенных уровней САД, ПАД, вариабельности АД, СРБ, и степени АГ на эластичность сосудистой стенки и эндотелиальную функцию у больных с сочетанием АГ и ИБС.
Установлено, что терапия фелодипином и периндоприлом в течение 8 недель в равной степени способствует улучшению эндотелиальной функции и эластических свойств артерий у больных АГ в сочетании с ИБС.
Показано, что фелодипин сопоставимо с периндоприлом улучшает адаптационно-компенсаторные возможности сосудов головного мозга у больных АГ в сочетании с ИБС.
Практическая значимость работы
Уточнены факторы, влияющие на структурно-функциональные свойства сосудистой стенки (уровни САД, ДАД, ВАД, СРБ) у больных с сочетанием АГ и ИБС, что необходимо учитывать в выборе антигипертензивной терапии у данной категории больных.
Учитывая антиангинальное и антигипертензивное действие, фелодипин показан больным с сочетанием АГ и ИБС, особенно с нарушенной вариабельностью и выраженным утренним подъемом АД.
Фелодипин может быть рекомендованы больным АГ в сочетании с ИБС с выявленной эндотелиальной дисфункцией и увеличенной СПВ, так как способен оказывать вазопротекторное действие.
Учитывая отсутствие влияния на скорость мозгового кровотока и способность улучшать адаптационно-компенсаторные возможности сосудов головного мозга, возможно назначение фелодипина и периндоприла больным АГ и ИБС с высоким риском развития церебро-васкулярных осложнений.
Внедрение в практику
Результаты работы используются в клинической работе и в работе учебно-методического центра Тюменского кардиологического центра
Апробация работы
Материалы диссертационной работы доложены на XIV ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2007). По результатам работы представлены тезисы на XII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2005), на I съезде кардиологов УРФО «Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье» (Челябинск, 2006), на II Всероссийской научно- практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), на XIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2006), на II съезде кардиологов УРФО (Екатеринбург, 2007), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии» (Кемерово, 2006), на научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), на XIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2007), на III съезде кардиологов уральского федерального округа (Тюмень, 2008 г.). По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати.
Структура и объем диссертации
Сходство патогенеза АГ и ИБС - одно из условий единого подхода к терапии
Артериальная гипертония - один из наиболее значимых факторов риска развития инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечнососудистой смертности [81, 87]. В России АГ занимает первое место ввиду ее широкой распространенности среди населения, которая составляет 39,7 % (из них 61,7 % случаев у женщин, 38,3 % у мужчин) [1, 151]. Наряду с этим, в России отмечается высокий показатель распространенности и смертности населения от ИБС [65]. ИБС страдают около 5-8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18-24,5% в возрасте от 45 до 69 лет. Распространенность ИБС у женщин несколько меньше, в старшей возрастной группе не превышает 13-15%. Завершившееся в 2001 г международное исследование ATP-Survey, в котором под руководством ВНОК активное участие принимали 17 российских центров, показало, что у 82% больных ИБС сочеталась с АГ.
Наличие у больного с гипертонической болезнью ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда), может рассматриваться как сопутствующее клиническое состояние, в значительной степени влияющее на общий сердечнососудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно АГ и ИБС, к группе очень высокого риска.
Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима: согласно современным представлениям оба заболевания имеют одинаковые факторы риска; при ИБС и АГ нарушены соотношения различных звеньев нейро-гормональной регуляции (прессорного, антидиуретического и пролиферативного, с одной стороны, и антигипертензивного, диуретического, антипролиферативного - с другой); в развитии как АГ, так и ИБС, считается общепризнанной роль эндотелиальной дисфункции [88]. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечнососудистой системы, затрагивающие левый желудочек (ЛЖ), магистральные и регионарные сосуды, а также микроциркуляторное русло. На уровне коронарных артерий эндотелиальная дисфункция стимулирует атерогенез, приводящий к формированию, а в конечном итоге, к дестабилизации бляшки, ее разрыву и развитию ИМ. К тому же нарушения эндотелийзависимой регуляции тонуса коронарных артерий создают дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся анатомическому [179].
АГ у пациента с ИБС свидетельствует о высоком риске сердечнососудистых осложнений, пропорционально степени повышения АД [46, 60, 108, 150]. Данные MRPIT и Фремингемского исследований не только продемонстрировали зависимость риска ИБС от уровня АД, но и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска САД и ДАД. В исследование MRFIT [294] в 1973-75 гг. было включено 347978 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет. За 11,6-летний период наблюдения было зарегистрировано 7150 летальных случаев ИБС. При сравнительном анализе вклада САД и ДАД в величину риска отмечена существенно большая роль САД. Во Фремингемском исследовании [297] наблюдалось 5127 мужчин и женщин в возрасте от 30 до 62 лет без ИБС при включении. Последующий 14-летний период наблюдения подтвердил факт независимого от пола и возраста повышения риска летальной ИБС при переходах из состояния нормотензии в пограничную гипертонию и стабильную АГ. При сравнительном анализе значимости САД и ДАД подтвердилась более существенная роль САД для развития всех клинических проявлений ИБС: ИМ, стенокардии, летальной ИБС, включая внезапную смерть [200]. Анализ девяти проспективых исследований показал относительный рост ИБС в зависимости от увеличения ДАД [253].
Многие исследования продемонстрировали высокие показатели сердечнососудистой заболеваемости и смертности при недостаточной степени снижения АД (HOT-randomized trial [221], Syst-Eur [293]).
В последнее время рекомендации по лечению АГ и ИБС в качестве одного из существенных параметров, принимаемых во внимание при назначении терапии, выделяют гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) [64, 200]. ГЛЖ является независимым фактором риска развития ИБС и ИМ. Так, во Фремингемском исследовании у пациентов с ГЛЖ в возрасте 59-90 лет из 388 мужчин и 682 женщин за 4 года ИБС развилась у 86 [178]. У пациентов с ГЛЖ риск ИМ и общая смертность в 4 раза выше, а смертность от сердечнососудистых причин в 7-9 раз выше по сравнению с лицами без ГЛЖ [64]. Более того, у пациентов с ГЛЖ ИМ протекают тяжелее и характеризуются большим количеством осложнений, в том числе нарушений ритма. Столь значимая связь между наличием ГЛЖ и риском ишемических событий объясняется прежде всего снижением на фоне ГЛЖ коронарного резерва, сопутствующей эндотелиальной дисфункцией, относительной ишемией гипертрофированного миокарда при недостаточном его кровоснабжении и микроангиопатии коронарных сосудов.
Состояние системного кровотока у больных АГ и ИБС тесно связано с ремоделированием миокарда [23, 32]. На основании величины индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) и значениях относительной толщины стенок ЛЖ (по отношению к диаметру полости) выделяют четыре варианта ремоделирования ЛЖ: нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование (кРЛЖ), концентрическая (кГЛЖ) и эксцентрическая (эГЛЖ) гипертрофия [177]. По данным Фремингемского исследования [239, 240], J. Ghali [208], отдела АГ НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова [64] кГЛЖ сопровождается существенным увеличением риска неблагоприятных исходов по сравнению с эГЛЖ.
Распространенность ГЛЖ при АГ, по данным различных исследований, колеблется от 12 до 90%. Однако, сведения о преобладании отдельных вариантов ремоделирования достаточно противоречивы. По одним данным [152], у больных с АГ преобладает нормальная геометрия и эГЛЖ, доля больных с кГЛЖ нарастает по мере увеличения длительности и тяжести заболевания. Другие исследователи выявили, что абсолютное большинство больных АГ имеют кРЛЖ или кГЛЖ [23, 120].
По данным ряда авторов [32] у больных ИБС чаще встречается эГЛЖ, которая носит дезадаптивный характер. Ремоделирование ЛЖ в процессе развития ИБС сопровождается неуклонным снижением контрактильности миокарда, проявляющемся во все большем несоответствии глобальной сократительной способности ЛЖ испытываемой нагрузке на миокард [71]. Структурно-геометрические изменения ЛЖ при сочетании АГ и ИБС сочетают признаки обоих типов гипертрофии [23].
МАУ расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска развития поражений органов-мишеней при АГ. Определение уровня МАУ используют также для прогнозирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и повышенной смертности от них в общей популяции [79]. МАУ констатируют при содержании альбумина в суточной моче от 30 до 300 мг/сут. Белок в количестве менее 30 мг/сут может содержаться и в моче здоровых людей. Содержание в суточной моче альбумина более 300 мг/сут определяется обычными клиническими методами и расценивается как макроальбуминурия [79, 121]. Распространенность МАУ в общей популяции колеблется от 5 до 15%, при гипертонической болезни - от 3% до 72%, в зависимости от тяжести гипертензии, получаемой терапии и сопутствующих заболеваний [121, 139]. Уровень МАУ зависит от ряда факторов. При АГ определяющим фактором является высота ДАД, причем клинически значимая альбуминурия наблюдается, как правило, при ДАД, превышающем 100 мм рт. ст. САД оказывает лишь незначительное влияние на уровень МАУ [79]. Частота МАУ в 2 раза выше у больных АГ с ГЛЖ, чем у таких же больных без нее [139].
СРБ, согласно рекомендациям ЕОГ-ЕОК, 2003 г, в количестве, превышающем 1 мг/дл, является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений АГ. СРБ является постоянным компонентом сыворотки крови, определяясь в следовых количествах, однако в острой фазе воспаления его синтез гепатоцитами увеличивается белее чем в 100 раз [47, 140]. К настоящему времени имеются основания предполагать, что хроническое субклиническое воспаление сосудистого эндотелия, маркером которого является повышение уровня СРБ плазмы, играет весьма существенную роль в развитии атеросклероза.
Данные нескольких проведенных в США и Европе проспективных исследований позволяют считать уровень СРБ плазмы независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости как у пожилых, так и у лиц среднего возраста, мужчин и женщин. Выявлена достоверная прямая корреляция уровня СРБ плазмы с известными факторами риска - возрастом, интенсивностью курения, индексом массы тела (ИМТ), САД и ДАД, уровнями общего холестерина, триглицеридов (ТГ), гомоцистеина, фибриногена, МАУ, показателями эластичности магистральных артерий [40]. У мужчин среднего возраста повышенный уровень СРБ плазмы был предиктором развития фатального и нефатального ИМ, ишемического инсульта и атеросклероза периферических артерий (но не венозного тромбоза). У женщин в постменопаузе повышенный уровень СРБ плазмы является предиктором смертности от ИБС, нефатального ИМ и ишемического инсульта [47].
Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с доказанным положительным влиянием на процессы ремоделирования артерий
ИАПФ, в том числе и периндоприл, являются препаратами с доказанным положительным влиянием на процессы ремоделирования артерий [34, 105, 217]. Благоприятный эффект ИАПФ на эндотелиальную функцию связывают с двумя основными механизмами: блокадой синтеза АТП и увеличением уровня брадикинина [10, 54, 142, 155, 197, 299]. К настоящему времени накоплены достаточные экспериментальные и клинико-лабораторные данные, указывающие на определенную связь между АТИ и атерогенезом. АТП усиливает рост и миграцию гладкомышечных клеток артериальной стенки, способствует инфильтрации моноцитов/макрофагов в пораженную атеросклерозом интиму и аккумуляции их в ней, активирует продукцию внеклеточного матрикса атеросклеротической бляшки. На более поздних стадиях атерогенеза АТИ дает прокоагуляционный эффект, активируя адгезивные молекулы, медиаторы воспаления и моноциты (макрофаги), тромбоциты. Он оказывает, кроме того, антифибринолитическое действие через стимуляцию ингибитора-1 активатора плазминогена. Связываясь с соответствующими рецептором на поверхности сосудистых гладкомышечных клеток, AT II активирует выработку ауто- и паракринных факторов роста и особенно фактора роста фибробластов, зависимого от тромбоцитов фактора роста, которые являются медиаторами митогенеза гладкомышечных клеток и их пролиферации. АТИ стимулирует выделение из эндотелия вазоконстрикторного и митогенного пептида - эндотелина-I. Снижение АТИ приводит к уменьшению оксидантного стресса, продукты которого снижают N0.
Второй механизм действия ИАПФ на эндотелиальную функцию связан с увеличением уровня тканевого брадикинина - фактора, оказывающего ангиопротективное и антиатерогенное действие на артерии [203, 248]. Избыточная концентрация АПФ в стенке артерий, макрофагах и циркулирующей крови вследствие разрушения брадикинина лишает стенку артерий мышечного типа и мелких артерий защиты от ремоделирования, а артерии эластического типа защиты от активности ряда нелипидных компонентов атерогенеза. При этом снижается секреция эндотелием L-аргинина, N0 и простациклина, которые не только ведут к вазодилатации, но и оказывают антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки артериальной стенки и антиагрегационное - на тромбоциты [2, 12]. ИАПФ также уменьшают симпатическую активность, что позволяет их рассматривать как непрямые антиадренергические вещества, и предотвращают задержку соли и воды вследствие снижения уровня альдостерона. Т.о., под влиянием ИАПФ происходит снижение продукции АТП, секреции альдостерона, увеличивается синтез ангиотензина-1, брадикинина и ренина. ИАПФ способствуют репарации поврежденного эндотелия, уменьшают количество макрофагов, тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, т.е. обладают прямым антиатеросклеротическим действием [288].
В исследовании PROGRESS [278] периндоприл продемонстрировал выраженный антиатеросклеротический эффект, стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку, положительное влияние на процессы ремоделирования сердца за счет торможения развития ГЛЖ, а при длительном употреблении - способности к ее регрессу. Периндоприл устранял дисфункцию эндотелия, повышал фибринолитический потенциал крови, фактически снижая риск повторного тромбообразования не только в коронарном русле, но и других сосудах, в частности головного мозга.
Практической реализацией концепции применения ИАПФ у больных стабильной ИБС стали результаты крупнейшего исследования последнего времени - EUROPA (European trial on reduction of cardiac events with perendopril in stable coronary artery disease) [304]. В рамках исследования EUROPA в проекте PERFECT изучалось влияние периндоприла на состояние эндотелия ПА у 333 больных стабильной ИБС [282]. В группе лечения периндоприлом через 3 месяца ЭЗВД увеличилась с 2,6 до 3,3%, в группе плацебо с 2,8 до 3,0%. Целью другого фрагмента PERTINENT (PERindopril - Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) была оценка влияния периндоприла на маркеры, характеризующие состояние эндотелиальной функции, воспаления и тромбообразования, ассоциированные с атеросклерозом - фибриноген, D-димер, фактор Виллебранда, NO-синтетаза [196]. Длительное применение периндоприла у больных стабильной ИБС привело к восстановлению нарушенного баланса АТП/брадикинин (снижение AT II и увеличение брадикинина) и к снижению уровня фактора некроза опухоли альфа, что рассматривается как признак уменьшения воспаления в сосудистой стенке. На основании результатов фрагментов исследования EUROPA - PERFECT и PERTINENT- можно заключить, что благоприятное влияние периндоприла на течение ИБС может быть связано с улучшением эндотелиальной функции, главным образом через брадикининзависимые механизмы [34]. Кроме того, подтверждено положительное влияние периндоприла на СПВ [165].
Таким образом, традиционное применение ИАПФ в последние годы расширилось благодаря доказанному вазопротекторному эффекту, что открывает новые клинические возможности их применения в плане замедления прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом [19,156,105].
Структурно-функциональные свойства сосудистой стенки у больных АГ в сочетании с ИБС, связь с параметрами суточного мониторирования АД и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
В последние годы показано, что структурно-функциональные изменения сосудистой стенки играют важную роль в патогенезе АГ и ИБС [130, 290]. С внедрением в практику неинвазивных методов диагностики [67, 69, 183] стало возможным изучение характера поражения артерий различного калибра.
До лечения у вошедших в исследование больных АГ в сочетании с ИБС были выявлены признаки дисфункции эндотелия сосудов: снижение ЭЗВД и ЭНВД ПА. Так, ЭЗВД была снижена в 2 раза и составила 5,38±0,48%, в норме у здоровых добровольцев этот показатель превышает 10% [351]. Увеличение диаметра ПА в ответ на прием нитроглицерина также было недостаточным -15,82±0,93% (рис. 3). При индивидуальном анализе состояния ЭЗВД у 2-х пациентов выявлена вазоконстрикция в ответ на окклюзию, что, по мнению многих авторов, отражает более тяжелое нарушение функции эндотелия [103, 257].
Дальнейшим этапом исследования явилось изучение взаимосвязей между параметрами реактивности ПА при функциональных пробах и показателями СМАД и СРБ. Исходно у больных АГ в сочетании с ИБС наблюдались обратные взаимоотношения между ЭЗВД и САД, ДАД, ПАД, показателями нагрузки давлением САД, В САД за день, СРБ (табл. 6).
При включении данных показателей в модель множественного пошагового регрессионного анализа было выявлено, что наиболее значимыми факторами являются САД и ПАД (ЭЗВД = 24,641 - 0,082хСАД - 0,116хПАД24, R=0,734, р 0,01, S.E. 2,17) (рис. 4).
У больных АГ в сочетании с ИБС прослеживались отрицательные корреляции между ЭНВД и ИММЛЖ (г=-0,360, р=0,043), В ДАД за день и ночь (г=-0,502, р=0,003 и г=-0,433, р=0,013 соответственно). По результатам множественной пошаговой регрессии В ДАД за день и ночь оказывала значимое влияние на ЭНВД (ЭНВД=33,293 - 1,244 х В ДАДд - 0,687хВ ДАДн; R=0,651, р 0,001, S.E. 4,21) (рис. 5).
У больных АГ в сочетании с ИБС выявлены положительные корреляционные связи между Сэ и САД24 (г=0,419, р=0,011) и В САД (г-0,583, p OjOOl). Проведенный пошаговый регрессионный анализ показал, что только В САД значимо связана с СПВ (Сэ=4,642 + 0,ЗЗЗхВ САДц, R=0,588, р 0,003, S.E. 1,37) (рис. 7). Аналогичный характер корреляций выявлен для Еэ (Еэ и САД 24 (г=0,412, р=0,013), В САД д (г=0,554, р=0,001)), однако методом пошаговой регрессии определено наибольшее влияние САД на данный показатель (Еэ=-14,160 + 0,133хСАД24, R=0,555, р 0,008, S.E. 3,2) (рис. 8).
Имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что ВАД представляет собой независимый фактор риска поражения органов-мишеней [205, 273]. Как было показано ранее, ВАД в целом по всей группе больных АГ в сочетании с ИБС не превышала принятых нормативных показателей, однако при выделении пациентов с повышенной ВАД оказалось, что они составляют почти половину от наблюдаемой выборки. Пациенты с повышенной ВАД отличались более высокими значениями СРБ плазмы крови, большим ИМТ, менее выраженным ответом на введение нитроглицерина при оценке ЭНВД, данные представлены в табл. 7.
У больных с сочетанием АГ и ИБС выявлены многочисленные корреляционные взаимосвязи между ВАД и ИМТ, СРБ, показателями, характеризующими структурно-функциональные свойства сосудистой стенки (табл. 8).
При проведении бинарной логистической регрессии выявлено, что у больных с истощением вазодилатационного резерва при проведении пробы с нитроглицерином в 1,2 раза чаще повышена ВАД (В=0,201 S.E =0,096 р=0,037, отношение шансов 1,223 [1,012-1,478]).
СРБ, согласно рекомендациям ЕОГ-ЕОК, 2003 г, в количестве, превышающем 1 мг/дл, является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений АГ. Исходно уровень СРБ у больных АГ в сочетании с ИБС был выше, чем в группе здоровых (2,16±0,37 и 1,01 ±0,18 мг/дл, р=0,036 соответственно). Уровень СРБ более 1 мг/дл определялся у 49 (61,25%) больных, из них только у 1 (1,25%) человека данный показатель превышал 6 мг/дл. Выявлено, что в подгруппе больных АГ в сочетании с ИБС с повышенным содержанием СРБ в сыворотке крови процент прироста диаметра ПА в пробе с реактивной гиперемией был ниже, а ОХС, ТГ, МАУ, ВАД достоверно более высокие, чем у больных с нормальным уровнем СРБ. Данные представлены в табл. 9.
Проведенный логистический регрессионный анализ показал, что у больных АГ в сочетании с ИБС с повышенной В САД в 1,5 раза чаще наблюдается повышение СРБ (В=0,455 S.E.=0,225 р=0,043, отношение шансов 1,576 [1,014-2,451]). Ожирение относится к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, наличие ожирения у больных ИБС способствует ее прогрессированию и повышению смертности [82, 281]. Для определения возможности влияния ожирения на процессы неспецифичного воспаления, функцию эндотелия и ВАД больные АГ в сочетании с ИБС в зависимости от ИМТ разделены на 2 группы: без ожирения (ИМТОО кг/м2) и с ожирением (ИМТ 30 кг/м2). В подгруппе больных с ожирением наблюдаются более высокие уровни СРБ, МАУ и ВАД, чем у больных без ожирения (табл. 11).
При сравнении больных по степени АГ, представленном в табл. 13, у пациентов со 2 степенью АГ выявлено менее выраженное нарушение эндотелиальной функции и ВАД, чем у пациентов с 3 степенью АГ.
По данным логистического анализа у больных с 3 степенью АГ повышенная В ДАД встречалась в 2 раза чаще, чем у лиц со 2 степенью АГ (В ДАДд В=0,764 S.E =0,329 р=0,020,ОШ 2,147 [1, 126-4,095]).
Таким образом, у больных АГ в сочетании с ИБС- выявлены структурно-функциональные изменения сосудистой стенки, что проявляется в снижении ЭЗВД и ЭНВД ПА, повышении СПВ и модуля упругости по артериям эластического типа. У больных АГ в сочетании с ИБС эндотелиальная дисфункция, эластичность артерий ассоциированы с показателями СМАД (САД, ПАД и ВАД)- и такими факторами риска ССЗ, как ожирение и повышенный уровень СРБ. Чувствительность гладкомышечных клеток артерий к экзогенному N0 зависит от степени АГ и ВАД.
Влияние фелодипина и периндоприла на структурно-функциональные свойства сосудистой стенки, уровни СРБ, нитритов и микроальбуминурии
На терапии отмечено возрастание ЭЗВД в обеих группах, однако показатели были ниже принятой нормы ( 10%). Нормализация состояния функции эндотелия выявлена у 9 человек (26,47%) 1 группы и у 10 человек (27,03%о) 2 группы. На лечении фелодипином у 53,3%) пациентов реакция на введение нитроглицерина стала более физиологичной (т.е. 18%), в группе периндоприла восстановление наблюдалось в 63%) случаев. В обеих группах была выявлена тенденция к возрастанию ЭНВД (таб. 20).
При анализе динамики показателей ЭЗВД и ЭНВД у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения выявлено, что фелодипин в большей степени увеличивал ЭЗВД у больных с повышенной ВАД, а периндоприл - у больных с нормальной ВАД; фелодипин был более эффективен у больных с содержанием СРБ 1 мг/дл, чем периндоприл; повышение чувствительности к экзогенному N0 на фоне лечения фелодипином было отмечено у больных, страдающих ожирением, на фоне лечения периндоприлом - у больных без ожирения.
Изначально и на фоне терапии статистически значимых различий показателей СПВ между группами лечения фелодипином и периндоприлом не выявлено (табл. 21). В обеих группах при исследовании на «чистом фоне» определялись более высокие значения СПВ и модуля упругости по артериям эластического типа в сравнении с группой контроля. Так, в группе фелодипина отмечалось повышение Сэ на 23,4%, Еэ на 43,9%, в группе периндоприла - на 23,4% и 50,7% соответственно. В то же время в группе лечения периндоприлом были выявлены более высокие показатели См и Ем, чем в группе контроля, хотя по данным литературы, показатели эластичности артерий мышечного типа у больных АГ и ИБС могут не отличаться от нормы либо иметь незначительные изменения [67, 133].
Через 8 недель терапии в обеих группах достоверно снизились СПВ и модуль упругости по артериям эластического типа и стали сопоставимыми со значениями таковых в группе контроля. В группе периндоприла также снизились См и Ем. Соотношение См/Сэ было сопоставимо во всех группах и не изменилось на фоне терапии. Корреляции между снижением АД и изменением Сэ и Еэ в обеих группах выявлено не было.
Т.о. фелодипин оказывает вазопротекторное действие в результате повышения упругости и улучшения эндотелиальной функции магистральных артерий, сравнимое с эффектом периндоприла у больных АГ в сочетании с ИБС. При оценке влияния терапии фелодипином и периндоприлом на состояние ЭЗВД и ЭНВД выявлено, что фелодипин более эффективен в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с повышенной ВАД и уровнями СРБ, не страдающих ожирением, периндоприл - у больных с нормальной ВАД и у лиц с ожирением.
N0 принимает участие в регуляции многих функций эндотелия, а система его синтеза наиболее чувствительна к повреждению [115]. У 26 (65%) человек группы фелодипина и 30 (75%) человек группы периндоприла исходно и через 8 недель от начала лечения определены уровни нитритов плазмы крови, значения которых были сопоставимы в обеих группах. На фоне лечения произошло недостоверное увеличение нитритов с 1,28±0,25 до 1,81±0,27 ммоль/л в группе фелодипина и с 2,15±0,38 до 2,49±0,52 ммоль/л в группе периндоприла (р 0,05). При анализе динамики этого показателя у пациентов с АГ 2 степени в группе фелодипина отмечено увеличение нитритов с 1,06±0,24 до 2,04±0,36 ммоль/л (р 0,05), в группе периндоприла повышение нитритов (с. 1,66±0,38 до 2,23±0,60 ммоль/л) было недостоверным. При анализе динамики нитритов плазмы крови у курящих пациентов в группе периндоприла у 10 (25%о) человек уровень нитритов уменьшился с 2,81±0,72 до 1,45±0,44 ммоль/л (р 0,05), в то же время у курящих в группе фелодипина (8 (20%) человек) нитриты имели тенденцию к увеличению с 1,65±0,53 до 1,87±0,70 ммоль/л (р 0,05).
МАУ расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска развития поражений органов-мишеней при АГ. Уровни МАУ были определены у 73 больных АГ в сочетании с ИБС, у 8 (10,9%) человек МАУ превышала 30 мг/сут. МАУ была достоверно выше у пациентов с высоким СРБ и ожирением. Исходный уровень
МАУ был сопоставим в группах лечения фелодипином и периндоприлом, на фоне лечения изменился недостоверно (в группе фелодипина с 19,45±2,32 до 15,99±1,84 мг/сут, в группе периндоприла с 16,59±1,50 до 17,64±2,47 мг/сут, р 0,05).
Уровни СРБ через 8 недель лечения достоверно не изменились в обеих группах.
Не было зафиксировано влияния фелодипина и периндоприла на уровни глюкозы, мочевой кислоты, что подтверждает метаболическую нейтральность исследуемых препаратов.
У больных АГ в сочетании с ИБС были изучены показатели липидного спектра крови и их динамика под влиянием терапии фелодипином и периндоприлом. При сравнительном анализе данных, полученных на «чистом» фоне, достоверные различия между больными изучаемых групп по параметрам липидного профиля не выявлены. В основной группе у 39 (97,5%) пациентов, в группе сравнения у 36 (90%) пациентов по критериям рекомендаций ВНОК выявлялась гиперлипидемия. В обеих группах лечения параметры липидограммы изменились недостоверно (р 0,05), в связи с чем данные не приводятся.
