Введение к работе
Актуальность темы. Сложность проблемы лечения стенокардии у больных со стабильной стенокардией на фоне хронической артериальной гипотензии обусловлена возможностью ухудшения течения коронарной и цереброваскулярной недостаточности на фоне чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангинальной терапии (П.Ангелуца, 1992; П.Клейст, 1993; Е.М.Идрисова, 2000; A.Schneeweiss, 1990; B.Silker, 1997).
Медикаментозная терапия занимает центральное место в лечении больных со стабильной стенокардией (ACC/AHA/ACP-ASIM, 1999; АСС/АНА, 2003). Способность Р-адреноблокаторов и антагонистов кальциевых каналов - верапамила и дилтиа-зема снижать смертность и риск больших коронарных событий была показана в ряде рандомизированных исследований (ВНАТ, MIAMI, TIMI-2B, DAVIT II, MDPIT, INTERCEPT) у больных, перенесших инфаркт миокарда. Поэтому у пациентов без перенесенного инфаркта миокарда выбор между двумя данными классами антианги-нальных препаратов рекомендуют делать, исходя из индивидуальной переносимости, сопутствующего лечения и сопутствующей патологии.
Антиангинальное действие верапамила и дилтиазема обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде вследствие угнетения сократимости и автоматизма сердца, уменьшения постнагрузки, увеличения доставки кислорода к миокарду путем расширения коронарных артерий (Boden, R.J. Krone, R.E. Kleiger, 1991, Devynck, M.A.et al., 1993, Heidenreich, P.A., et al, 1999).
Сегодня триметазидин является единственным антиангинальным препаратом метаболического действия, рекомендованным ESC, АСС\АНА для лечения больных стабильной стенокардией. Антиангинальный и антиишемический эффекты тримета-зидина не связаны с влиянием на гемодинамику, что объясняет хорошую переносимость препарата, в том числе у больных с артериальной гипотензией на фоне выраженной сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и проводимости, когда затруднено лечение традиционными антиангинальными препаратами (В.И.Маколкин, 2003; J.Hradec, 2000; I.Preda, 2000; H.Szwed, 2000).
По результатам эпидемиологических исследований большинство больных со стенокардией получают комбинированную антиангинальную терапию. Клинические исследования убедительно показали, что комбинация триметазидина с традиционными антиангинальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамического действия, и хорошо переносится. Однако все эти исследова-
ния выполнены у больных ИБС с нормальным или повышенным артериальным давлением, в то время как больные с артериальной гипотензией не были включены в большинство подобных исследований.
В настоящее время на базе кафедры факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета и ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН продолжается исследование по оптимизации антиангинальной терапии больных ИБС, протекающей на фоне артериальной гипотензии. Установлена высокая эффективность монотерапии верапамилом, бисопрололом и триметазидином короткого действия, а также комбинации бисопролола и триметазидина (Н.В.Боровкова, 1997; А.А.Бощенко, 2000; Е.М.Идрисова, 2000; Р.С.Карпов, 1996; Е.А.Кладиева, 1999 Гу-зеева, 2006). Выявлено более частое развитие церебральных побочных эффектов ве-рапамила (головная боль, головокружение) у данной категории больных по сравнению с пациентами, у которых нормальное АД. Установлена низкая эффективность и плохая переносимость комбинированной терапии препаратами гемо динамического действия (верапамила и изосорбида динитрата) у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Одна из причин недостаточной эффективности антиангинальных препаратов гемодинамического действия - это ухудшение переносимости терапии вследствие суммации фармакодинамических эффектов препаратов с развитием брадиаритмий, гипотензии, нарушения проводимости (Edoute Y., et al., 2000, Метелица В.И., 1999, Stone Р.Н. et al., 1990).
Эффективность и переносимость комбинации дилтиазема пролонгированного действия и препарата метаболического действия триметазидина, влияние комбинации данных препаратов на показатели гемодинамики и циркадианные колебания АД у больных стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии никогда ранее не изучались. Это и послужило поводом для проведения данного исследования.
Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте антиангинальную эффективность и переносимость, влияние на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики, суточный профиль АД терапии дилтиаземом, триметазидином пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным АД. Разработать научно обоснованные рекомендации по выбору терапии у больных данной категории.
Задачи исследования: 1. Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и курсового приема дилтиазема пролонгированного действия, триметазидина и их комбинации у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии и
нормального АД в рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом.
2. Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты монотерапии
триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинации по
результатам парных велоэргометрий и эхокардиографий.
3. Сопоставить антиангинальный эффект триметазидина, дилтиазема
пролонгированного действия и их комбинации с их влиянием на комплекс
параметров суточного мониторирования АД у больных стенокардией напряжения в
сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД.
4. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора терапии
триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинацией у
больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии.
Научная новизна исследования. Впервые проведена оценка клинической эффективности и переносимости монотерапии дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией в остром тесте и при длительном лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией. Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые 2-4 недели терапии триметазидином у 27% больных ИБС с артериальной гипотензией. Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерного для 37% больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время. Впервые установлена высокая эффективность средней суточной дозы дилтиазема пролонгированного действия 180 мг у больных данной категории. У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность и оптимальность комбинированной терапии дилтиаземом и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов. Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта монотерапии дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ, что позволило выявить особенности реализации механизмов антиангинального эффекта комбинации у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности.
Практическая значимость. Установлена высокая эффективность разового приема дилтиазема пролонгированного действия у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии. Установлена высокая эффективность и хорошая переносимость совместного применения дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином с при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией. При этом клини-
ческий эффект комбинации дилтиазема с триметазидином при длительном приеме превосходит эффект монотерапии данными препаратами, а частота побочных эффектов при их комбинации не увеличивается.
Основные положения, выносимые на защиту:
Терапия комбинацией дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином эффективна у 86% больных стенокардией с хронической артериальной ги-потензией в течение 3 месяцев терапии и имеет достоверное преимущество в эффективности перед монотерапией каждым из указанных препаратов. Антиангинальное действие комбинации препаратов начинается с первой недели их приёма и остаётся стабильным в течение всего лечения.
Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.
Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином не оказывает негативного влияния на гемодинамику у больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии. Антиангинальный эффект у этих пациентов реализуется за счёт коронародилатирующего действия дилтиазема и метаболического действия триметазидина.
Частота побочных эффектов при применении комбинации дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина низкая (12,1%), и не выше, чем при применении монотерапии триметазидином (8,6%) или дилтиаземом (11%).
Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара ТНЦ СО РАМН 26 ноября 2007 г. Диссертация рекомендована к защите.
Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармакологов Сибири (Барнаул, 2004), I съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005).
Внедрение в практику
Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты
работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Структура и объём диссертации.
Работа изложена на 182 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (236 источников), иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками.
![Эффективность монотерапии и комбинации [В]-адреноблокатора и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным давлением](/i/i/4435/315371.png "Эффективность монотерапии и комбинации [В]-адреноблокатора и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным давлением Гузеева Татьяна Васильевна")
![Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4364/192904.png "Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Бурмистрова Лариса Федоровна")
