Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Общие подходы к лечению стабильной стенокардии 12
1.2. Лечение стабильной стенокардии на фоне артериальной гипотензии 24
1.3. Механизм действия и эффективность дилтиазема в лечении ишемической болезни сердца 33
1.4. Механизм действия и эффективность триметазидина в лечении ишемической болезни сердца 42
1.5. Методы индивидуального подбора антиангинальных препаратов и мониторинг их эффективности 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы 54
2.1. Характеристика исследуемых пациентов 54
2.2. Схема исследования 58
2.3. Специальные методы исследования 61
2.3.1. Парная велоэргометрия 61
2.3.2. Эхокардиография 64
2.3.3. Суточное мониторирование артериального давления 66
23 А. Селективная коронарография и левая вентрикулография 69
2.4. Статистическая обработка результатов 70
ГЛАВА 3. Собственные результаты 71
3.1. Клиническая эффективность дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина а также их комбинации и толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипотензией 72
3.2. Влияние дилтиазема, триметазидина и их комбинации на гемодинамику у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипотензией 94
3.2.1. Функциональные показатели во время физической нагрузки 94
3.2.2 Показатели внутрисердечной гемодинамики 103
3.3. Показатели суточного профиля АД на фоне 4-х и 12-недельного курсового лечения дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией 110
3.3.1. Характеристика исходного суточного профиля АД у исследованных больных 110
3.3.2. Динамика среднесуточных, дневных и ночных показателей 113
3.3.3. Выраженность систолической и диастолической гипотензии 119
3.3.4. Циркадианные ритмы 124
3.4. Переносимость и безопасность терапии дилтиаземом, триметазидином или их комбинацией у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД 131
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 134
Выводы 152
Практические рекомендации 153
Список литературы 154
- Общие подходы к лечению стабильной стенокардии
- Механизм действия и эффективность дилтиазема в лечении ишемической болезни сердца
- Характеристика исследуемых пациентов
- Клиническая эффективность дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина а также их комбинации и толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипотензией
Введение к работе
Актуальность темы. Стабильная стенокардия является наиболее частым клиническим проявлением ишемической болезни сердца (ИБС). ИБС остается основной причиной смерти и инвалидизации населения большинства стран мира несмотря на значительные успехи и достижения современной кардиологии. Центральное место в лечении больных со стабильной стенокардией наряду с изменением образа жизни и реваскуляризацией отводится медикаментозной терапии [15, 52, 83]. Приоритетной целью лечения пациентов со стабильной стенокардией является предупреждение инфаркта миокарда, уменьшение смертности от ИБС, а также уменьшение частоты и выраженности симптомов стенокардии. Способность (3-адреноблокаторов (БАБ) и антагонистов кальциевых каналов (АКК) - верапамила и дилтиазема снижать смертность и риск больших коронарных событий была показана в ряде рандомизированных исследований (ВНАТ, MIAMI, TIMI-2B, DAVIT II, MDPIT, INTERCEPT) у больных, перенесших инфаркт миокарда. В мета-анализе Heidenreich P. et al. показано, что антагонисты кальциевых каналов и (3-адреноблокаторы в равной мере улучшают переносимость физической нагрузки и уменьшают выраженность ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией. Поэтому у пациентов без перенесенного инфаркта миокарда выбор между двумя данными классами антиангинальных препаратов рекомендуют делать, исходя из индивидуальной переносимости, сопутствующего лечения и сопутствующей патологии. Антиангинальное действие верапамила и дилтиазема обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде вследствие угнетения сократимости и автоматизма сердца, уменьшения
постнагрузки, увеличения доставки кислорода к миокарду путем расширения
' коронарных артерий [76, 82, 85, 86, 98, 105, 137, 174, 202].
Сегодня триметазидин является единственным антиангинальным препаратом метаболического действия, рекомендованным ESC, ACCYAHA для лечения больных стабильной стенокардией. Препарат селективно ингибирует 3-кето-ацил-КоА-тиолазу, угнетая р-окисление жирных кислот и восстанавливая сопряженность между гликолизом и окислительным декарбоксилированием пирувата в митохондриях, что ведет к увеличению сопротивляемости клетки к гипоксии. Антиангинальный и антиишемический эффекты триметазидина не связаны с влиянием на гемодинамику, что объясняет хорошую переносимость препарата, в том числе у больных с артериальной гипотензией на фоне выраженной сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и проводимости, когда затруднено лечение традиционными антиангинальными препаратами [69, 135, 224, 226].
По результатам эпидемиологических исследований большинство больных со стенокардией получают комбинированную антиангинальную терапию. Клинические исследования убедительно показали, что комбинация триметазидина с традиционными антиангинальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамического действия, и хорошо переносится. Однако все эти исследования выполнены у больных ИБС с нормальным или повышенным артериальным давлением (АД), в то время как больные с артериальной гипотензией не были включены в большинство подобных исследований [2, 57, 127, 149, 159, 166, 172, 191].
В настоящее время на базе кафедры факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета и ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН продолжается исследование по оптимизации антиангинальной терапии больных ИБС, протекающей на фоне артериальной гипотензии. Установлена высокая эффективность монотерапии верапамилом, бисопрололом и триметазидином короткого действия, а также
комбинации бисопролола и триметазидина [18]. Выявлено более частое развитие церебральных побочных эффектов верапамила (головная боль, головокружение) у данной категории больных по сравнению с пациентами, у которых нормальное АД. Установлена низкая эффективность и плохая переносимость комбинированной терапии препаратами гемодинамического действия (верапамила и изосорбида динитрата) у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Одна из причин недостаточной эффективности антиангинальных препаратов гемодинамического действия — это ухудшение переносимости терапии вследствие суммации фармакодинамических эффектов препаратов с развитием брадиаритмий, гипотензии, нарушения проводимости [3, 10, 18, 22, 110, 157, 182].
Эффективность и переносимость комбинации дилтиазема пролонгированного действия и препарата метаболического действия триметазидина, влияние комбинации данных препаратов на показатели гемодинамики и циркадианные колебания АД у больных стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии никогда ранее не изучались. Это и послужило поводом для проведения данного исследования.
Цель исследования:
Изучить в сравнительном аспекте антиангинальную эффективность и переносимость, влияние на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики терапии дилтиаземом, триметазидином пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным АД. Разработать научно обоснованные рекомендации по выбору терапии у больных данной категории.
Задачи исследования:
1. Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и
курсового приема дилтиазема пролонгированного действия, триметазидина и
их комбинации у больных со стабильной стенокардией на фоне
артериальной гипотензии и нормального АД в рамках рандомизированного,
контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом.
2. Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты
монотерапии триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и
их комбинации по результатам парных велоэргометрий и эхокардиографий.
Сопоставить антиангинальный эффект триметазидина, дилтиазема пролонгированного действия и их комбинации с их влиянием на комплекс параметров суточного мониторирования АД у больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным-АД.
Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора терапии триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии.
Основные положения, выносимые на защиту
Терапия комбинацией дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином эффективна у 86% больных стенокардией с хронической артериальной гипотензией в течение 3 месяцев курсового приема и имеет достоверное преимущество в эффективности перед монотерапией каждым из указанных препаратов.. Антиангинальное действие комбинации препаратов начинается с первой недели их приёма и остаётся стабильным в течение всего курса.
Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%,
антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.
Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином не оказывает негативного влияния на гемодинамику у больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии. Антиангинальный эффект у этих пациентов реализуется за счёт коронародилатирующего действия дилтиазема и метаболического действия триметазидина.
Частота побочных эффектов при применении комбинации дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина низкая (12,1%), и не выше, чем при применении монотерапии триметазидином (8,6%) или дилтиаземом (11%).
Новизна исследования
Впервые проведена оценка клинической эффективности и переносимости монотерапии дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией в остром тесте и при длительном лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией. Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые 2-4 недели терапии триметазидином у 27% больных ИБС с артериальной гипотензией. Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерного для 37% больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время. Впервые установлена высокая эффективность средней суточной дозы дилтиазема пролонгированного действия 180 мг у больных данной категории. У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность и оптимальность комбинированной терапии дилтиаземом и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов. Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта монотерапии
ї к
дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ, что позволило выявить особенности реализации механизмов антиангинального эффекта комбинации у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности.
Практическая значимость
Установлена высокая эффективность разового приема дилтиазема пролонгированного действия у больных ИБС на фоне артериальной, гипотензии. Установлена высокая эффективность и хорошая переносимость совместного применения дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией. При этом клинический эффект комбинации дилтиазема и триметазидина при длительном приеме превосходит эффект монотерапии данными препаратами, а частота побочных эффектов при их комбинации не увеличивается.
Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол № от 26.11.2007 г.). Диссертация рекомендована к защите.
Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармакологов Сибири (Барнаул, 2004), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005).
Внедрение в практику
Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета.
Научные публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 182 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (236 источников), иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками.
Общие подходы к лечению стабильной стенокардии
Стенокардия напряжения относится к стабильным формам ишемической болезни сердца (ИБС) и характеризуется появлением симптомов ишемии миокарда при превышении относительно постоянного порога физической нагрузки. В большинстве случаев морфологическим субстратом стенокардии напряжения является атеросклероз коронарных артерий (КА), приводящий к сужению просвета артерии на 50 и более процентов. Коронарный кровоток осуществляется в диастолу и в наибольшей степени зависит от давления в аорте, диаметра просвета крупных КА и тонуса коронарных артериол. К другим потенциально изменяемым факторам, влияющим на коронарный кровоток, относят вязкость крови, преднагрузку, постнагрузку, частоту сердечных сокращений (ЧСС), сократимость и напряжение миокарда левого желудочка (ЛЖ). Нервно-гуморальные механизмы в норме модулируют коронарный кровоток в зависимости от потребности миокарда в кислороде [33, 38, 62].
Основным патофизиологическим феноменом ишемии миокарда является дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Важнейшим фактором, влияющим на доставку кислорода к миокарду, служит также адекватное насыщение кислородом артериальной крови. Стенозирующий атеросклероз КА снижает коронарный резерв, в результате чего на фоне физической нагрузки доставка кислорода перестает соответствовать потребности миокарда. Это вызывает ишемический каскад, характеризующийся последовательным появлением метаболических нарушений, нарушений перфузии миокарда, регионарной, а затем глобальной диастолической и систолической дисфункции ЛЖ, ишемических изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) и стенокардии. Симпатический тонус, индуцированный ишемическим каскадом, может приводить к дальнейшему снижению коронарного резерва, повышая тонус коронарных артериол.
К другим патогенетическим механизмам относят спазм крупных сегментов КА и дисфункцию эндотелия; При стенозирующем атеросклерозе КА данные механизмы могут вносить вклад в развитие ишемического каскада, однако патофизиологическую основу стенокардии напряжения составляет стеноз КА. В отсутствие коронарного атеросклероза или при стенозах менее 50% спазм крупных КА и дисфункция эндотелия вызывают стенокардию, которую обычно не относят к стабильным коронарным синдромам. Также важно отметить, что впервые возникшая стенокардия напряжения является нестабильной формой ИБС, так как коронарная недостаточность может непредсказуемо прогрессировать в короткие сроки, ставить перед необходимостью реваскуляризации, приводить к инфаркту миокарда или коронарной смерти.
Стабильная стенокардия напряжения оказывается первичным проявлением ИБС примерно у половины больных. Сложно точно оценить истинную распространенность стенокардии напряжения в России и других странах, но очевидно, что она исчисляется миллионами.
Приоритетной целью лечения стенокардии напряжения является предупреждение инфаркта миокарда и коронарной смерти. Индивидуальный риск больших коронарных событий у данной категории больных зависит от многих факторов: профиля классических кардиоваскулярных факторов риска, функции ЛЖ, тяжести поражения коронарного русла, некоторых психосоциальных факторов, сопутствующей патологии (например ревматоидный артрит). Кроме того, исследования, адресованные первичной и вторичной профилактике ИБС, четко показали, что профилактические вмешательства наиболее эффективны у больных с высоким риском осложнений и значительно менее эффективны у пациентов с предполагаемым благоприятным прогнозом. Поэтому оценка риска осложнений является необходимым мероприятием при разработке лечения у пациентов со стабильной стенокардией. При выборе доказательной стратегии фармакологической профилактики больших коронарных событий следует помнить о том, что у пациентов со стабильной стенокардией «прогноз довольно часто бывает благоприятным [224].
Важнейшая цель лечения, безусловно, заключается в улучшении качества жизни. При выявлении стенокардии напряжения пациенту обычно проводят полное кардиологическое обследование, включая определение систолической функции ЛЖ и стресс пробу для выявления тяжести поражения коронарного русла. Пациентам с нарушенной систолической функцией и положительным результатом стресс-теста или с нормальной систолической функцией, но тяжелым поражением КА (резко положительный результат стресс-теста) как правило, показана коронарография с последующей реваскуляризацией. У всех пациентов рассматривают вопрос о том, в какой мере необходимо изменить образ жизни, воздействуют на модифицируемые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, абдоминальное ожирение), назначают аспирин и статины. Однако значительной части больных со стабильной стенокардией показана антиангинальная терапия [113, 131, 145, 201, 224].
Механизм действия и эффективность дилтиазема в лечении ишемической болезни сердца
Антагонисты кальциевых каналов были открыты в начале 1970-х годов в Германии (A. Fleckensstein) и Бельгии (Т. Godfraind), В клинической практике нашли свое применение антиангинальные, гипотензивные и антиаритмические свойства АКК.
Антагонисты кальциевых каналов представляют собой гетерогенную группу препаратов, основным механизмом действия которых является неконкурирующее замедление трансмембранного тока ионов кальция по медленным каналам L-типа, расположенным в сердце и гладких мышцах сосудов [140, 147, 183]. Выделяют три принципиальных подкласса АКК, каждый, из которых представлен своим лекарством - прототипом: (1) дигидропиридины (нифедипин), (2) фенилалкиламины (верапамил) и (3) модифицированные бензодиазепины (дилтиазем). АКК оказывают четыре гемодинамических эффекта: периферическая вазодилатация, отрицательный хронотропный, инотропный и дромотропный эффекты. Действие всех АКК обусловлено как блокадой входа ионов кальция, так и замедлением восстановления трансмембранного потенциала медленных кальциевых каналов [140, 147]. По соотношению двух данных эффектов АКК различаются между собой: фенилалкиламины оказывают значительный замедляющий эффект на восстановление трансмембранного потенциала, поэтому мощно подавляют проводимость и сократимость миокарда. Дигидропиридиновые АКК лишь незначительно замедляют восстановление кальциевых каналов, поэтому существенно не влияют на проводимость. Все АКК в различной степени вызывают дилатацию коронарных и периферических артерий, а также оказывают отрицательный инотропный эффект, который обычно компенсируется периферической вазодилатацией и активацией симпатической нервной системы в ответ на индуцированную гипотензию [88].
Антиангинальная эффективность АКК обусловлена снижением потребности миокарда в кислороде и увеличением его доставки [119]. Последнее свойство особенно актуально при вазоспастической форме стенокардии, при: стенокардии с меняющимся порогом напряжения, при микрососудистойформе ИБС и низком коронародилатирующем резерве [93]. У пациентов, со; стабильной стенокардией. АКК могут быть эффективны в качестве монотерапищ в комбинации с (3-АБ и нитратами [88, 219].
Все АКК характеризуются быстрым началом действия, хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируютсяїв печени, что отражается, в ограниченной: биодоступности; (13; - 52%). Период полувыведения пролонгированных форм АКК находится1 между 3(и, 12 часами. Более длительный период полувыведения амлодипина и других пролонгированных форм АКК позволяет назначать данные: формы препаратов один раз в день. Исследования показали, что пролонгированные формы АКК не уступают по эффективности препаратам короткого действия [137].
Экспериментальные исследования на животных, а также клинические исследования показали, что АКК могут оказывать антиатерогенный эффект. Методом парных коронарных ангиограмм, показано, что при приеме нифедипина замедлялся; рост новых атеросклеротических бляшек, в то время как старые бляшки оставались прежними. Дилтиазем оказывал благоприятный эффект на выраженность коронарной артериопатии у больных после трансплантации сердца [160, 161, 209, 233].
По гемодинамическим эффектам дилтиазем занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. В клинически эффективных дозах дилтиазем обладает менее выраженным вазодилатирующим действием по сравнению с нифедипином и оказывает меньший кардиодепрессивный эффект по сравнению с верапамилом. В то же время препарат обладает более селективным сосудорасширяющим действием на коронарные и мозговые сосуды по сравнению с верапамилом. Это во многом объясняет относительно редкую частоту побочных эффектов при приеме дилтиазема. Дилтиазем снижает АД в покое и при физической нагрузке, повышает порог стенокардии напряжения и может повышать доставку кислорода к миокарду. Хотя данный препарат лишь незначительно расширяет эпикардиальные коронарные артерии в покое, он может значительно улучшать перфузию субэндокарда за счет дилатации постстенотического сегмента КА. Дилтиазем также блокирует констрикцию КА, вызванную физической нагрузкой. У пациентов с ИБС дилтиазем снижает постнагрузку и систолическую функцию ЛЖ, и улучшает диастолическую функцию. У пациентов со стабильной стенокардией максимально переносимые дозы дилтиазема вызывали снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое, не не влияли на пиковое АД во время физической нагрузки [76, 174, 232] .
В экспериментальном исследовании на животных сравнивали гемодинамические эффекты дилтиазема, бенидипина (дигидропиридиновый АКК) и их комбинации. Дилтиазем вызывал дозозависимое уменьшение АД, ЧСС и уменьшение максимального dP/dt ЛЖ. Также дилтиазем транзиторно повышал коронарный кровоток. Бенидипин незначительно снижал АД и увеличивал коронарный кровоток на продолжительное время. Комбинация дилтиазема и бенидипина вызывала продолжительное снижение АД, ЧСС и dP/dt ЛЖ и на продолжительное время увеличивала коронарный кровоток, в мере сравнимой с монотерапией бенидипином.
Характеристика исследуемых пациентов
В рамках исследования проведено обследование 129 мужчин со стенокардией напряжения П-Ш функционального класса (ФК) по классификации ВКНЦ АМН СССР [11]. По уровню АД все пациенты были разделены на две группы: 1-ю группу составили 65 пациентов с артериальной гипотензией, 2-ю - 64 больных с нормальным АД. Использовали следующие критерии артериальной гипотензии: при офисном измерении по методу Н.С. Короткова — уровень АД 105/65 мм рт. ст. у больных до 50 лет включительно; уровень АД (55 + возраст) / 65 мм рт. ст. — у пациентов старше 50 лет [12, 176]; по данным суточного мониторирования АД — наличие не менее 5 эпизодов снижения АД 108/65 мм рт. ст. в дневное время и 90/48 мм рт. ст. ночью [214].
Критерием включения пациентов в исследование было: - появление на пике ВЭМ воспроизводимого ангинозного приступа и/или депрессии сегмента Т горизонтального или косонисходящего типа не менее 1 мм на расстоянии 0,08 с от точки j. Критерии исключения больных из исследования: - наличие противопоказаний к ВЭМ (аневризма левого желудочка, мозговой инсульт, клинически значимые нарушения ритма сердца и проводимости, перемежающаяся хромота и т.п.); - инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия давностью менее года; - симптомы застойной сердечной недостаточности и!или структурные изменения ЛЖ (конечно-диастолический размер 60 мм или ФВ менее 50%); - тяжёлые сопутствующие заболевания, требующие обязательного приема лекарственных препаратов; - эндокринная патология (сахарный диабет и т.п.); - заболевания периферической нервной системы (полиневропатия различной этиологии и т.п.); - возраст 60 лет.
В случае отсутствия воспроизводимой депрессии сегмента на ЭКГ во время ВЭМ диагноз ИБС был верифицирован на основании наличия Рубцовых изменений на ЭКГ, результатов коронарной ангиографии и нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1. Коронарная ангиография была выполнена 68 (52,8%) больным. Не менее двух пораженных КА (стеноз более 50%) выявлено у 23 (35,4%) больных 1-й группы иу 31 (48,4%) пациентов 2-й группы.
Всестороннее клиническое обследование включало физикальный осмотр, рутинные лабораторные исследования крови, мочи, кала, а также такие дополнительные методы, как СМАД, эзофагогастродуоденоскопия, рентгенография шейного отдела позвоночника, осмотр невропатолога и окулиста; у части больных выполнена динамическая сцинтиграфия миокарда, коронарная ангиография. На основании этого в условиях стационара была верифицирована как основная (ИБС), так и сопутствующая патология. По частоте сопутствующей патологии группы были однородными (табл.5).
Был изучен эффект следующих препаратов: дилтиазема гидрохлорид пролонгированного действия (Алтиазем РР, производитель - «Berlin Chemie», Германия), далее - дилтиазем; триметазидина гидрохлорид (Предуктал MB, производитель - «Servier», Франция), далее - триметазидин. Проведенное исследование было длительным, рандомизированным, сравнительным, контролируемым одиночным слепым перекрёстным методом с курсами монотерапии по три месяца дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией (рис.1).
Исследование проходило в несколько этапов:
1. Этап отбора больных включал верификацию диагноза типичной стенокардии напряжения; физикальное обследование с 3-кратным измерением АД; регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях; оценку исходных показателей ТФН по результатам отборочной ВЭМ; проведение ЭхоКГ для выявления зон дискинезии и расчета размеров полостей сердца и ФВ.
2. На амбулаторном этапе проводили постепенную отмену антиангинальных препаратов до восстановления исходных показателей ТФН. Затем в течение 10-12 дней до госпитализации больные заполняли дневники самонаблюдения, отмечая уровень, физической и психической нагрузки, количество приступов стенокардии и таблеток принятого нитроглицерина в сутки. В конце этого этапа проводили исходную ВЭМ, СМАД и ЭхоКГ.
3. На госпитальном этапе помимо общепринятых клинических и параклинических методов обследования проводили индивидуальный подбор доз и комбинации антиангинальных препаратов методом парных ВЭМ [49]. Острый скрининг эффективности препаратов и их комбинации включал также оценку центральной и внутрисердечной гемодинамики с использованием ЭхоКГ в В- и допплер-режимах, СМАД. Все исследования были парными с регистрацией показателей в состоянии покоя больного исходно и на максимуме действия лекарственных средств и их комбинации (через 2 часа — после приема триметазидина и через 3 часа — после приема дилтиазема и комбинации препаратов). На период проведения острых фармакотестов отменяли все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Любые исследования для каждого больного начинали в одно и то же время - утром натощак или через 3 часа после легкого завтрака, для достижения стабильности результатов у больных после 20-30 мин отдыха несколько раз с 5-минутными интервалами регистрировали исходные показатели гемодинамики. В лабораториях, где проводили исследования, поддерживали постоянный температурный режим 18 - 20С. Затем с помощью слепого случайного метода с интервалом в 1 - 2 дня давали один из препаратов, на максимуме действия которых исследования повторяли, диапазон оцениваемых доз составлял: для дилтиазема 180 - 360 мг/сут; для триметазидина — стандартная дозировка 70 мг/сутки. Этапы рандомизации больных:
I этап — формирование однородных групп исследования за счет равномерного заполнения 2 подгрупп на основании наличия или отсутствия артериальной гипотензии.
II этап - случайное распределение каждой группы на подгруппы: подгруппа А - первоначальное лечение триметазидином, а затем дилтиаземом с последующим назначением, комбинации препаратов; подгруппа Б - первоначальное лечение дилтиаземом; затем триметазидином с последующим назначением комбинации препаратов. Однородность подгрупп в зависимости от назначенного лечения была обусловлена самим дизайном исследования.
Амбулаторный этап представлял собой длительное рандомизированное, сравнительное исследование, контролируемое одиночным слепым, перекрестным методом с общей длительностью монотерапии для каждого препарата и их комбинации до 3 месяцев.
Пациенты 1-й и 2-й групп начинали курс лечения с приема индивидуально подобранных доз дилтиазема 180 - 360 мг/сутки (подгруппа А ), либо стандартных доз триметазидина 35 мг х 2 раза в сутки (подгруппа Б ). В последующей комбинации использовались индивидуально подобранные, эффективные в остром тесте дозы дилтиазема и стандартная доза триметазидина.
Клиническая эффективность дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина а также их комбинации и толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипотензией
Индивидуальный подбор разовых доз дилтиазема гидрохлорида (дилтиазем РР, производитель - «Berlin Chemie», Германия) с помощью парных ВЭМ проведены у 42 больных стенокардией напряжения П-Ш ФК 1 -й группы и 37 больных 2-й группы. Курсовое лечение было назначено 37 больным основной группы и 32 больным контрольной группы.
Анализ эффективности и переносимости разового приема стандартных доз антиангинального препарата метаболического действия триметазидина модифицированного высвобождения («Предуктал MB» Лаборатории Сервье, Франция) изучен у 61 больных стенокардией напряжения П-Ш ФК 1-й группы и 37 больных 2-й группы, курсового приема - у 35 больных с артериальной гипотензией и 33 больных с нормальным АД. Стандартные дозы для «Предуктала MB» - 70 мг/сутки (35 мг х 2 р/сутки).
Эффективности и переносимость разового приема комбинации изучаемых препаратов изучены у 42 больных стенокардией напряжения П-Ш ФК 1-й группы и 33 больных 2-й группы, курсового приема - у 31 больного с артериальной гипотензией и 30 больных с нормальным АД (см. также дизайн исследования, гл.2).
Дозы дилтиазема пролонгированного действия составляли 180 и 360 мг. Эффективность препарата в. группах по результатам острых тестов была достаточно высокой и сопоставимой: у 37 (88%) больных 1-й группы и 32 (86%) больных 2-й группы (рис. 3). Дилтиазем в дозе 180 мг был эффективен у большинства больных - у 35 (83,3%) больных 1 группы, и у 30 (80%) больных 2 группы. У остальных пациентов указанная доза была не эффективной, однако у 2 (4,7%) из пациентов 1 группы и 2 (5,5%) пациентов дилтиазем был эффективен в дозе 360 мг. Таким образом, дилтиазем, по результатам острых тестов, был неэффективен у 5 (11,9%) пациентов 1 группы и у 5 (13,5%) пациентов 2 группы. Через 12 недель курсового приема эффективность дилтиазема составила 28 (75,7%) - в 1-й группе и 26 (72%) -во 2-й группе (рис. 2).
В остром лекарственном тесте триметазидин был эффективен только у 3 (4,4%) больных 1-й группы и у 1 (2,7%) - 2-й группы. Через 12 недель курсового приема эффективность триметазидина возросла в обеих группах и составила 27 (72,2%) - в 1-й группе и 22 (67,7%) - во 2-й группе (рис. 3).
Эффективную комбинацию триметазидина и дилтиазема в острых тестах удалось подобрать 39 (92%) пациентам в 1-й группе и 31 (94%) пациентам во 2-й группе (рис. 4). Триметазидин назначали в стандартной дозировке. Эффективные разовые дозы дилтиазема в комбинации составили 180 мг, включая тех пациентов, у которых эффективная доза при монотерапии дилтиаземом составляла ранее 360 мг.
Подбор доз и контроль над эффективностью терапии проводили с помощью метода парных велоэргометрий. Неэффективность как дилтиазема, так и комбинации дилтиазема и триметазидина в обеих группах при проведении острого лекарственного теста с последовательным подбором дозы препарата до максимальной, была связана в основном с отстутствием адекватного прироста времени педалирования эргометра (АТ 120 с).
Нужно отметить, что у больных 1-й группы эффективность комбинации дилтиазема с триметазидином в остром тесте при парных ВЭМ была почти равна эффективности монотерапии дилтиаземом: 92% против 88% больных и значительно превышала эффективность триметазидина: 92% против 4,4% больных (р 0,001) соответственно. У пациентов 2-й группы в остром тесте также установлена равная эффективность комбинации и монотерапии дилтиаземом: 94% против 86% больных и достоверное преобладание эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией триметазидином: 94% против 3% больных (р 0,001) соответственно.
При применении дилтиазема через 2 недели наблюдался выраженный клинический эффект. В 1 группе обнаружено уменьшение количества приступов стенокардии в 3 раза (с 21,2±9,1 до 6,4±4,1 р 0,01) и потребности в нитроглицерине в 2 раза (14,2±12,2 до 7,2+5,8, р 0,01) по сравнению с исходным состоянием. У больных ИБС с нормальным фоновым АД через 2 недели лечения дилтиаземом отмечали уменьшение приступов стенокардии в 3 раза (21,8±9,3 до 6,3±4,2, р 0,01), таблеток потребляемого нитроглицерина - в 2 раза (14,7+13,9 до 7,6+6,1, р 0,01) (табл. 6, рис. 5).
При индивидуальном анализе клинического эффекта через 2 недели курсового приема диалтиазема развитие частичного антиангинального действия установлено у 23 (62,2%) пациентов 1-й группы и у 18 (56,3%) 2-й группы; достижение полного антиангинального эффекта - у 10 (27%) и 11 (34,4%) больных соответственно (рис. 8). У 4 (10,8%) пациентов 1-й группы и 3 (9,3%) пациентов 2-й группы через 2 недели терапии дилтиаземом антиангинальное действие препарата отсутствовало.
![Эффективность монотерапии и комбинации [В]-адреноблокатора и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным давлением](/i/i/4435/315371.png "Эффективность монотерапии и комбинации [В]-адреноблокатора и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным давлением Гузеева Татьяна Васильевна")
![Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4364/192904.png "Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Бурмистрова Лариса Федоровна")
