Введение к работе
Актуальность проблемы.
Несмотря на значительные успехи и достижения современной кардиологии, ишемнче-ская болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смерти и инвалидизации наиболее трудоспособной части населения, что наносит значительный экономический ущерб современному обществу (РГОганов, 2004; W Klein, 2001) Современные рекомендации по лечению ИБС отводят центральное место принципам терапии стабильной стенокардии у больных с нормальным либо повышенным артериальным давлением (ACC/AHA/ACP-ASIM, 1999, АСС/АНА, 2003) и не затрагивают проблему индивидуального подбора антиангинальных средств у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией Однако распространенность артериальной гипотензии достигает 12-15%, а в гериатрической популяции - 30% (Н С Молчанов, 1962, Р Lenga, 1989) Существуют данные о том, что у пациентов с атеросклерозом и САД менее 110 мм рт. ст. риск развития инфаркта миокарда, ишемических инсультов и смертности от сердечно-сосудистых осложнений повышен и аналогичен риску возникновения сосудистых катастроф у мужчин с САД более 180 мм рт ст. (W.Kannei, 1997).
Сложность проблемы лечения стенокардии у больных с артериальной гипотензией заключается в том, что все антиангинальные препараты обладают гипотензивным эффектом (П Ангелуца, 1992, П Клейст, 1993, Е М Идрисова, 2000, A Schneeweiss, 1990, В Silker, 1997) В результате чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангинальнои терапии не исключена возможность ухудшения течения коронарной и цереброваскулярной недостаточности у больных ИБС, протекающей в сочетании с артериальной гипотензией Определенное исключение составляют нитраты, которые не входят в классификацию гипотензивных средств и могут быть предложены в качестве оптимальной терапии у больных с гипотензией (A Schneeweis, 1990) Однако описана их эффективность при изолированной систолической гипертензии пожилых (П Клейст, 1993) Кроме того, использование нитратов усугубляет выраженность ортостатической гипотензии, что является опасным для больных ИБС
В немногочисленных работах, посвященных антиангинальнои терапии ИБС на фоне артериальной гипотензии, использование нитратов приводило к частому развитию первичной рефрактерности, а также формированию толерантности к антиангиналыюму эффекту в более ранние сроки лечения (Н В Боровкова, 1997, Е М Идрисова, 2000, Е А Кладиева, 1999) Однако всестороннего гемодинамического контроля терапии не проводилось, в том числе -контроля безопасности лечения нитратами с помощью метода суточного мониторирования артериального давления (СМАД) Единственным антиангинальным препаратом, не влияющим на гемодинамические параметры у больных ИБС, в настоящее время является тримета-зидин, эффективность которого неоднократно изучалась в сравнительном аспекте в крупномасштабных исследованиях (В.И Маколкин, 2003, J Hradec, 2000, I Preda, 2000, H Szwed, 2000) Вместе с тем, все исследования касались больных ИБС с нормальным либо повышенным артериальным давлением (АД). Сравнение антиангинальнои эффективности ни фатов с препаратом метаболического действия триметазидином у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии раннее не проводилось
При наличии противопоказаний к проведению нагрузочных проб, а также трудностях в их интерпретации, особенно у больных без воспроизводимой депрессии сегмента ST на пике велоэргометрии (ВЭМ), перспективным является использование ненагрузочных методов в разработке количественных критериев индивидуальной оценки антиангинального эффекта препаратов у больных ИБС (Е М Идрисова, 1991, В И Метелица, 1991) Сопоставление результатов ВЭМ-тестов с данными эхокардиофафии (ЭхоКГ) и влиянием на перфузию миокарда позволит увеличить информативность парных ВЭМ в оценке эффективности разового и курсового приема препаратов, а также выявить прогностически наиболее значимые гемодинамические критерии антиангинальнои эффективности по результатам острой лекарственной пробы и при длительном назначении препаратов
При проведении монотерапии антиангинальньши средствами примерно у треш больных ИБС с артериальной гипотензией сохраняются ангинозные боли (Н В Боровкова, 1997,
А А Бощенко, 2000, E M Идрисова, 2000, Р.С.Карпов, 1996, E А Кладиева, 1999) В этой связи важно решить вопрос об оптимальном выборе комбинации антиангинальных средств (РГОганов, 1996, W Klein, 2001) Однако лечение комбинацией двух гемодинамических препаратов часто оказывается не более эффективным, чем монотерапия у данного контингента больных, поскольку возрастает число побочных эффектов (Е.В Воробьева, 2004), а также увеличивается риск снижения АД и ухудшения мозгового и коронарного кровотока В то же время, многочисленные клинические исследования показали, что у больных с нормальным либо повышенным АД комбинация триметазидина с традиционными антианги-нальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамиче-ского действия, и хорошо переносится (S Levy, 1995, Н Szwed, 2000) Однако эффективность и переносимость комбинированной терапии триметазидином и нитратами у пациентов, страдающих ИБС на фоне артериальной гипотензии, ранее не были изучены Поэтому проведение научного исследования в данном направлении является актуальным и перспективным
Цель исследования.
Изучить в сравнительном аспекте антиангинальный и гемодинамический эффекты и переносимость терапии изосорбида динитратом пролонгированного действия, триметазидином и их комбинацией у больных Со стенокардией напряжения на фоне артериальной гипотензии и нормального АД. Разработать критерии индивидуальной оценки эффективности данных препаратов с помощью методов ЭхоКГ, суточного мониторирования АД и нагрузочной сцинтиграфии миокарда с "9Т1
Задачи исследования:
Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и курсового приема триметазидина, изосорбида динитрата ретард и их комбинации при стабильной стенокардии в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД в рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом
Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты монотерапии триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией по результатам парных ВЭМ и ЭхоКГ
Сравнить антиангинальный эффект триметазидина, изосорбида динитрата ретард и их комбинации с влиянием на комплекс параметров СМАД у больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД
Сопоставить антиангинальный, антиишемический эффекты триметазидина по данным парных ВЭМ с его влиянием на перфузию миокарда с помощью метода нагрузочной сцинтиграфии миокарда с |99Т1.
Разработать критерии индивидуальной оценки эффективности изосорбида динитрата ретард с помощью метода ЭхоКГ и триметазидина - с помощью нагрузочной сцинтиграфии миокарда с |99Т1.
Научная новизна исследования.
Впервые была изучена оценка клинической эффективности и переносимости монотерапии триметазидином, изосорбида динитратом ретард и комбинированной антиангинальной терапии изосорбида динитратом ретард и триметазидином при длительном курсовом лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые недели терапии триметазидином у больных ИБС с артериальной гипотензией Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерного для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время Впервые разработан количественный сцинтиграфический критерий для индивидуальной оценки эффективности триметазидина Обнаружена высокая эффективность минимальной дозы изосорбида динитрата ретард у больных со стенокардией, протекающей на фоне артериальной гипотензии У больных ИБС с
артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность комбинированной терапии изосорбида динитратом ретард и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов при длительном приеме Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта комбинации с ее влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности
Практическая значимость.
На основании комплексного подхода с использованием методов парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД предложены критерии индивидуальной оценки клинической эффективности лечения триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и фракцией выброса (ФВ) более 50% При наличии противопоказаний к проведению ВЭМ-тестов или затруднений в их интерпретации ненагрузочный метод ЭхоКГ может иметь самостоятельное значение Установлена высокая эффективность курсового приема триметазидина, сочетающаяся с хорошей переносимостью препарата Однако следует учитывать возможность ложноположительного клинического эффекта триметазидина у больных данной категории в ранние сроки терапии Анти-ишемическое действие триметазидина у большинства больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией наблюдали к концу курса лечения Установлена высокая эффективность терапии минимальной разовой дозой изосорбида динитрата ретард 10 мг по результатам острых лекарственных проб у больных с артериальной гипотензией Курсовой прием приводит к высокой частоте формирования толерантности к антиангинальному действию препарата и развитию церебральных побочных эффектов у больных данной категории Изосорбида динит-рат ретард улучшает циркадианные ритмы артериального давления у больных с гипотензией Установлена высокая эффективность и переносимость совместного применения триметазидина с изосорбида динитратом ретард при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией При этом клинический эффект комбинации триметазидина с изосорбида динитратом ретард при длительном приеме превосходит эффект монотерапии данными препаратами Однако следует учитывать возможность утраты антиангинального эффекта данной комбинации в связи с толерантностью к изосорбида динитрату ретард у больных ИБС с артериальной гипотензией
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Терапия триметазидином модифицированного высвобождения приводит к антиангинальному действию через 4 недели у 50%, через 12 недель - у 70% больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии, улучшает перфузию миокарда, устраняет чрезмерное снижение ДАД в ночное время, сохраняет стабичьность показателей гемодинамики и хорошо переносится
Применение минимальной разовой дозы изосорбида динитрата пролонгированного действия 10 мг обеспечивает антиангинальный эффект у половины больных ИБС на фоне артериальной гипотензии Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия не влияет на минимальные значения АД, увеличивает продолжительность эпизодов систолической гипотензии в течение суток и уменьшает индекс площади диастолической гипотензии ночью Гемодинамическая толерантность возникает параллельно ослаблению антиангинального действия препарата у 73% больных через 4-8 недель курса
Комбинированная терапия триметазидином с изосорбида динитратом пролонгированного действия приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии
4. Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС с артериальной гипотензией улучшает циркадианные ритмы в виде исчезновения случаев чрезмерной степени снижения ДАД ночью и не оказывает влияния на минимальные уровни АД
Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара ТНЦ СО РАМН 15 февраля 2007 г Диссертация рекомендована к защите
Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармакологов Сибири (Барнаул, 2004), I съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005)
Внедрение в практику.
Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ
Структура н объём диссертации.
Работа изложена на 261 странице машинописного текста (собственно текста 150 страниц), содержит 48 таблиц и 34 рисунка Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 364 источника (113 отечественных и 251 иностранный)
![Эффективность монотерапии и комбинации [В]-адреноблокатора и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным давлением](/i/i/4435/315371.png "Эффективность монотерапии и комбинации [В]-адреноблокатора и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным давлением Гузеева Татьяна Васильевна")
