Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы этиопатогенеза, клиники и диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода барретта (обзор литературы) 15
1.1. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь как клиническая проблема 15
1.2. Современные взгляды на этиопатогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 20
1.3. Механизмы развития и диагностика пищевода Барретта: актуальные и
нерешенные проблемы 28
1.4. Роль нарушений клеточного обновления в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта 37
1.5. Компоненты диффузной эндокринной системы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищеводе Барретта 44
1.6. Иммунные аспекты возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта 57
1.6.1. Цитокины в возникновении и прогрессировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 60
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 69
2.1. Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки 72
2.2. Внутрипищеводная и внутрижелудочная рН-метрия 74
2.3. Морфологические методы исследования слизистой оболочки пищевода и желудка
2.3.1. Иммуногистохимический метод 77
2.3.2. Морфометрический анализ и электронно-микроскопическое исследование 79
2.3.3. Методы исследования Helicobacter pylori в пищеводе и желудке 80
2.4. Иммунологические методы исследования 81
2.4.1. Непрямой иммунофлюоресцептный метод фенотипирования лимфоцитов
2.4.2. Твердофазный иммуноферментный анализ с определением концентрации интерлейкина-6, интерлейкина-10 и интерферона-у 82
2.5. Методы лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 83
2.6. Статистическая обработка полученных результатов исследования 83
2.7. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика практически здоровых лиц и больных хроническим гастритом 86
ГЛАВА 3. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические, инструментальные, морфофункциональные и иммунологические критерии 99
3.1. Клинико-анамнестические особенности неэрозивной и эрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 99
3.2. Морфофункциональные и иммунологические критерии неэрозивной и эрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико инструментально-лабораторные параллели 109
ГЛАВА 4. Клинические, морфофункциональные и иммунологические критерии ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 141
Глава 5. Пищевод барретта: клинические, инструментальные, морфофункциональные и иммунологические критерии 162
5.1. Клинико-анамнестические особенности пациентов с пищеводом Барретта 162
5.2. Морфофункциональные и иммунологические критерии пищевода Барретта 171
5.3. Применение метода регрессионного анализа в разработке новых диагностических критериев пищевода Барретта 203
ГЛАВА 6. Аденокарцинома пищевода как исход пищевода Барретта 215
Заключение 235
Выводы 258
Практические рекомендации 261
Литература
- Роль нарушений клеточного обновления в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта
- Морфологические методы исследования слизистой оболочки пищевода и желудка
- Морфофункциональные и иммунологические критерии неэрозивной и эрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико инструментально-лабораторные параллели
- Морфофункциональные и иммунологические критерии пищевода Барретта
Роль нарушений клеточного обновления в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта
Подразделение ГЭРБ на неэрозивную и эрозивную обусловлено тем, что клиницисты наблюдали существенные различия в течении и прогнозе этих форм заболевания. Ряд исследователей предлагает рассматривать неэрозивную и эрозивную ГЭРБ как принципиально различные формы заболевания и по механизмам развития, и по характеру течения [Маев И.В., Трухманов А.С., 2004; Quigley Е.М., DiBaise J.К., 2001; Quigley Е.М., 2003]. Показано, что неэрозивная ГЭРБ в большинстве случаев характеризуется относительно стабильным течением, хорошим прогнозом, отсутствием каких-либо осложнений, тогда как эрозивный эзофагит склонен к прогрессированию и возникновению таких осложнений, как стриктура, язва и кровотечение, а также пищевод Барретта [Ивашкин В.Т., Трухманов А.С, 2003].
В то же время, существует мнение, что неэрозивная и эрозивная формы ГЭРБ представляют собой последовательные этапы в развитии заболевания [Расе F. et al., 1991]. Подчеркивается, что пациенты с неэрозивиой формой ГЭРБ также нуждаются в длительной терапии и активном мониторинге, так как риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода существует даже при возникновении изжоги раз в неделю [Lagergren J. et al., 1999; Locke III R.G., 2002]. Очевидно, на характер течения ГЭРБ оказывает влияние множество экзогенных и эндогенных факторов, значение которых в формировании различных клинико-эндоскопических форм заболевания требует дальнейшего изучения.
Сравнительно недавно у практических врачей ГЭРБ ассоциировалась лишь с рефлюкс-эзофагитом и с наиболее частым симптомом - изжогой. В настоящее время достоверно установлено, что данный недуг является триггером каскада сложных патогенетических механизмов, приводящих к развитию патологии сопряженных с пищеводом органов и систем и значительно осложняющих течение сопутствующих заболеваний.
Гастроэзофагеальный рефлюкс провоцирует приступы бронхиальной астмы [Рощина Т.В., 2002; Jaspersen D., 2004], ишемической болезни сердца [Алексеева О.П., 2001; Козлова И.В. и соавт., 2004], является причиной тяжелого кариеса [Perkins S., Wetmore M.L., 2003], повторных пневмоний и легочного фиброза [Greason K.L. et al., 2003; Рое R.H., Kallay М.С., 2003], синуситов, дисфонии, ларингита и даже рака гортани [Горбоносое И.В., Семенов Ф.В., 2002; Vaezi M.F., 2003].
Сочетание ишемической болезни сердца и ГЭРБ - распространенная клиническая ситуация [Ивашкин В.Т., Трухманов А.С, 2000; Таранченко Ю.В., Звенигородская Л.А., 2002]. Описано увеличение частоты рефлекторной стенокардии, нарушений сердечного ритма при рефлюксе содержимого желудка в пищевод [Погромов А.П. и соавт., 2001; Richter J.E., 1996], что связывают с вегетативным дисбалансом, характерным для пациентов с ГЭРБ [Ивашкин В.Т., Трухманов А.С, 2000; Dobrzycki S. et al., 2004].
Около половины болей в грудной клетке, не связанных с поражением сердца, обусловлены желудочио-пищеводным рефлюксом [Сторонова О.А. и соавт., 2002]. Предложены два ведущих механизма развития ретростернальных болей: влияние кислотного рефлюксата на слизистую оболочку с формированием болевого ощущения и спазм гладкой мускулатуры, развивающийся вторично после рефлюкса содержимого желудка в пищевод [Видякина Н.В., Дулии П.А., 2004; Newson E.G. et al., 1997].
Значительную часть в атипичной клинической симптоматике ГЭРБ занимают проявления со стороны верхних отделов респираторного тракта («рсфлюкс-ларингит», фарингит, отит). Эти симптомы, однако, не исчерпывают отоларингологические проявления, к которым некоторые авторы относят также избыточную саливацию, постоянное покашливание, «застревание» пищи в глотке (спазм верхнего пищеводного сфинктера), ощущение кома в горле («globus sensation») [Овсянников Е.С., Семенкова Г.Г., 2004; DeMeester T.R. et al., 1990; Tokashiki R. et al., 2002; Vaezi M.F., 2003]. В основе развития гранулем, язв, полипов голосовых складок и карциномы гортани, как полагают ряд исследователей, лежит контактное поражение слизистых соляной кислотой, пепсином и, возможно, щелочным содержимым двенадцатиперстной кишки (в случае сопутствующего дуодсногастрального рефлюкса), особенно в ночное время, когда снижается тонус верхнего пищеводного сфинктера [Kuhn J. et al., 1998; Ulualp S.O. et al., 1999; Fass R. et al., 2004].
ГЭРБ обнаруживается, по данным ряда статистик, у 47-64% детей и 33-90% взрослых, страдающих бронхиальной астмой [Рощина Т.В., 2002; Палсев Н. Р. и соавт., 2005; Leggett J.J. et al., 2005]. Гастроэзофагеальный рефлюкс рассматривается как один из триггеров бронхиальной астмы как за счет прямой микроаспирации желудочного содержимого, так и по механизму рефлекторных связей посредством вагусного пищеводно-легочного рефлекса. Забрасываемое агрессивное содержимое рефлекторно вызывает стимуляцию вагусиых рецепторов дистальной части пищевода, индуцируя тем самым бронхоконстрикторный эффект [Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г., 1998; Sontag S.I., 1998; Harding S.M., 2005].
Осложнениями ГЭРБ являются язвы пищевода с развитием пищеводного кровотечения в 2% случаев, а у 15% пациентов они осложняются перфорацией, чаще всего в средостение [Крылов Н.Н., 2001; Malfertheiner P., Hallerback В., 2005]. При отсутствии адекватной терапии ГЭРБ в 4-23% случаев может осложняться формированием стриктур пищевода [Fass R., 2003]. Пищевод Барретта осложняет течение ГЭРБ у 8-20% пациентов [Трухманов А.С, 2002; Старостин Б.Д., 2003; Forman D., 2004].
Таким образом, широкая распространенность, склонность к длительному и рецидивирующему течению, развитию тяжелых осложнений и поражений сопряженных с пищеводом органов и систем определяют разработку вопросов этиопатогенеза, совершенствование методов диагностики ГЭРБ как одну из главных проблем современной гастроэнтерологии.
Морфологические методы исследования слизистой оболочки пищевода и желудка
Основным методом диагностики ГЭРБ является эндоскопический, с помощью которого можно подтвердить наличие рефлюкс-эзофагита, оценить степень его тяжести и осуществить забор материала для гистологического и гистобактериоскопического исследований.
Для предупреждения заброса содержимого желудка в пищевод при проведении ЭГДС использовали несколько специальных приемов: а) инсуфляцию воздуха осуществляли в экономном режиме; б) биопсийный материал в пищеводе забирали вначале исследования, до осмотра желудка и двенадцатиперстной кишки; в) при активной перистальтике желудка с волнами антиперистальтики ЭГДС проводили повторно на следующий день с премедикацией седативными средствами и атропином. Границей между пищеводом и желудком считали условную циркулярную линию, соединяющую проксимальные концы складок желудка [Tytgat G.N.J., 2001]. При осмотре пищевода оценивали характер перистальтики и ширину просвета, выраженность физиологических сфинктеров, наличие патологических образований, эрозий, язв, стриктур. При осмотре слизистой обращали внимание на наличие явлений воспаления и атрофии, особенно в дистальном отделе пищевода. При оценке эрозивно-язвенных изменений описывали вид дефекта (округлый, продольный) и занимаемую им площадь. В дистальном отделе пищевода обращали внимание на ширину просвета в месте прохождения пищевода через кольцо диафрагмы, наличие и четкость зубчатой линии перехода эпителия, а также место расположения зубчатой линии по отношению к кольцу диафрагмы и кардиальному жому. Оценивали эндоскопические признаки (косвенные и прямые) аксиальной и параэзофагеальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, полноту смыкания кардиального жома.
В целях оптимизации диагностики ГЭРБ и оценки ее связи с хроническим гастритом мы использовали ЭГДС в комбинации с методами определения кислотности в нижней части пищевода и желудка.
В последние годы методы окраски слизистой оболочки желудка приобретают исключительно важное значение для оценки функциональных и органических изменений слизистой оболочки желудка. При том в ряде случаев они успешно конкурируют с морфологическими методами в плане диагностики различных видов нарушений регенерации (атрофия, метаплазия, неоплазия).
При проведении ЭГДС нами использован качественный метод оценки типа хлоргидрии - индикаторная хромогастроскопия с 0,3% водным раствором конго-рот. Этот метод был предложен K.Okuda в 1966 году. В 1973 году он был унифицирован S. Suzuki, а в 1978 году Ю.М. Панцырев применил его при изучении секреторной топографии желудка [Савельев B.C., 1985]. Применяли простой метод введения краски - при помощи катетера, проведенного через рабочий канал эндоскопа. Орошение слизистой оболочки начинали с выходного отдела желудка, постепенно извлекая эндоскоп. Оценку результатов исследования производили в процессе его выполнения. Анализу подвергали цветовую гамму красителя в различных отделах желудка и скорость этого изменения.
На основании полученных результатов исследования выделяли следующие виды желудочного кислотообразования: нормохлоргидрия, гиперхлоргидрия, гипохлоргидрия и ахлоргидрия. 1 .Нормохлоргидрия. Фундальный отдел и тело желудка окрашивались в темно-синий или черный цвет, антральный отдел желудка оставался красным. 2.Гиперхлоргидрия. Все отделы желудка окрашивались в черный или темно-синий цвет. Изменение цвета занимало 1-2 секунды. Если цвет краски во всех отделах желудка изменялся на черный мгновенно, то можно было говорить о выраженной гиперхлоргидрии. З.Гиперхлоргидрия с сохраненной ощелачивающей способностью антрального отдела желудка. Фундальный отдел желудка, тело и часть антрального отдела желудка окрашивались в черный или темно-синий цвет, а дистальная часть антрального отдела (препилорический отдел) оставалась красной. 4.Гипохлоргидрия. Фундальный отдел желудка и верхняя треть тела окрашивались в синий цвет, часто окрашивание носило очаговый характер. Две трети тела желудка и антральный отдел оставались красными. 5.Ахлоргидрия. Все отделы желудка оставались красными. Для выявления истинного характера ахлоргидрии этим больным было рекомендовано проведение зондовой рН-метрии со стимулирующими пробами:
Для диагностики пищевод Барретта после заживления эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки пищевода выполняли хромоэндоскопию с 0,5%-ным раствором метиленового синего с последующей биопсией участков с повышенной абсорбцией красителя. Хромоэндоскопию выполняли в 3 этапа: 1. очищение пищевода от слизи путем промывания 10% раствором ацетилцистеина из расчета 20 мл на 5 см длины дистального отдела пищевода; 2. распыление красителя по все окружности дистального отдела пищевода на протяжении всего подозреваемого участка; 3. промывание дистиллированной водой. Временной интервал между этапами исследования составлял 2 минуты [Годжелло Э.А., 2002; Canto М. et al., 2000]. 2.2. Внутрипищеводная и внутрижелудочная рН-метрия Кислотообразующую функцию желудка определяли тремя способами: 1.Трансэндоскопической топографической рН-метрией; 2. Зондовой рН-метрией трехэлектродным зондом; 3. Трансэндоскопической хромогастроскопией с конго-рот. Для рН-метрии использовали автономный индикатор кислотности желудка АГМ-01 («Исток-Система», г.Фрязино). Перед работой производили калибровку зондов в стандартных буферных растворах (рН=1,68 и 6,86).
Во время проведения ЭГДС в канал эндоскопа вводили микрозонд, электрод сравнения помещали на руке пациента. Под визуальным контролем определяли положение зонда, интенсивность и зону кислотообразования, а также кислотонейтрализующую функцию желудка.
Определение внутрипищеводной рЫ выполняли в ранние утренние часы через 20-30 минут после пробуждения пациента ото сна. Длительность зондовой рН-метрии составляла 3 часа. Исследование проводили по унифицированной методике, описанной Е.Ю. Динаром (Рига, 1974). Электроды устанавливали в нижней трети пищевода, в теле желудка по малой кривизне и в антральном отделе.
Оценку результатов внутрижелудочной рН-метрии проводили на основании полученных средних значений рН согласно критериям, рекомендованным А.В. Яковенко (2001), представленным в табл.2.
Морфофункциональные и иммунологические критерии неэрозивной и эрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико инструментально-лабораторные параллели
Под нашим наблюдением находились 253 пациента с эндоскопически позитивной формой ГЭРБ. На основании результатов клинико-эндоскопического обследования у 108 из них диагностирована неэрозивная форма, у 145 - эрозивная форма ГЭРБ. Группу сравнения составили 30 больных хроническим диффузным гастритом.
У всех пациентов с ГЭРБ в клинической картине доминировала изжога, встречающаяся с одинаковой частотой при неэрозивной и эрозивной формах заболевания (83,3% и 93,1% соответственно) (табл. 8).
У большинства пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ изжога отмечалась несколько раз в неделю (47,2%), реже она регистрировалась ежедневно (26,9%) и лишь у 6,5% больных возникала после каждого приема пищи. При эрозивной форме ГЭРБ изжога достоверно чаще беспокоила пациентов ежедневно (49,0%), реже - 4-5 раз в неделю (26,2%) или после каждого приема пищи (17,9%). Следовательно, у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ изжога наблюдается достоверно чаще. На этом основании можно заключить, что клиническая симптоматика в большинстве случаев достоверно отражает тяжесть рефлюкс-эзофагита, однако, нельзя не отметить, что у небольшого числа пациентов эрозивный эзофагит имел место и в отсутствии ярких клинических проявлений.
Удалось выявить ряд факторов, провоцирующих возникновение изжоги: у 147 пациентов (58,1%) изжога появлялась после приема пищи, при этом связь с определенными продуктами (жирные, жареные, острые блюда, газированные напитки) отмечали 180 пациентов (71,1%), у 73 больных (28,9%) изжога не зависела от вида пищи. У 121 пациента (47,8%) изжогу провоцировало горизонтальное положение, у 86 (34%) - наклоны туловища. Курение и употребление алкоголя провоцировали изжогу у 55 (21,7%) и 64 больных (25,3%)) соответственно. 132 (52,2%) пациента отмечали ухудшение самочувствия на фоне стрессовых ситуаций.
Боль в эпигастральной области, которая была зарегистрирована у 22,2-31,7% пациентов с ГЭРБ, очевидно, ассоциирована с хроническим гастритом, выявленным у всех обследованных больных. Однако его клинические проявления существенно отличались от симптоматики антрального гастрита, ассоциированного с язвенной болезнью. В частности, клиника заболевания характеризовалась болью в эпигастральной области, возникающей после приема пищи, а не натощак.
Относительно редким симптомом ГЭРБ (наблюдалась у 4,6-10,3% пациентов) являлась дисфагия, которая носила преходящий характер. Одинофагию регистрировали только у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ (7,6% случаев) при степени поражения пищевода «C»-«D».
Анамнестические сведения, полученные у больных ГЭРБ, представлены в табл.9. Длительность заболевания у большинства обследованных больных ГЭРБ не превышала 5 лет. У 27,6% пациентов с эрозивной формой ГЭРБ анамнез заболевания превышал 5 лет, что позволяло отнести их в группу риска по развитию пищевода Барретта. Частота обострений у подавляющего большинства больных не превышала 1-2 раз в год при этом у 33,2-42,1% пациентов обострения возникали в переходные сезонные периоды - весной и осенью. Развитие рецидивов заболевания было в большинстве случаев связано с нарушением пациентами рекомендаций по образу жизни, питанию и режима проведения поддерживающей терапии антисекреторными препаратами или отсутствием таковой.
Полиморфизм анамнестических данных не давал возможности выделить факторы риска, способствующие развитию ГЭРБ. Так, сопутствующие заболевания (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит) встречались в сравниваемых группах пациентов с одинаковой частотой.
По нашим данным, характер питания у изучаемого контингента больных носил однотипный характер, как в группах пациентов с ГЭРБ, так и в группе сравнения. Поэтому высказать мнение о влиянии питания на развитие заболевания на основании наших исследований не представляется возможным.
Сопутствующие заболевания Хронический гастрит Язвенная болезі іь двенадцатиперстной кишки в фазестойкой ремиссии более 3 лет Язвенная болезнь желудка в фазеремиссии более 5 лет Хронический бескаменныйхолецистит в фазе ремиссии Желчнокаменная болезнь Ишемическая болезнь сердца.Стенокардия напряжения І-П ФК Хронический бронхит в фазеремиссии 000 0 00 108 (100,0) 13 (12,0)4 (3,7)15(13,9) 6 (5,6) 9 (8,3)8 (7,4) 145 (100,0) Ю (6,9)5 (3,4)22(15,2)6(4,1)15 (10,3)10(6,9)
Наследственная предрасположенность по ГЭРБ 3 (10,0) 32 (29,6) 50 (34,5) Наследственная предрасположенность по хроническим заболеваниям ЖКТ 7 (23,3) 47 (43,5) 69 (47,6) Наследственная предрасположенность по опухолям любой локализации 0 0 2(1,4)
Примечание: - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с хроническим гастритом (р 0,05).
Курение, по нашим данным, отмечено с одинаковой частотой у лиц с ГЭРБ так и без данной патологии, что позволяет отнести табакокурение к общим аутопатогенным факторам риска большинства болезней.
При расспросе пациентов установлено что у 29,6% больных неэрозивной и у 34,5% пациентов с эрозивной формами ГЭРБ ближайшие родственники отмечали изжогу в течение длительного времени, в то время как в контрольной группе изжога у родственников отмечалась только в 10% случаев. У 43,5-47,6% пациентов с ГЭРБ наследственность была отягощена по другим заболеваниям ЖКТ (язвенная болезнь, желчно-каменная болезнь, хронический холецистит и панкреатит), что достоверно превышает показатели контрольной группы (р 0,05). Полученные результаты позволяют предположить роль наследственного фактора в формировании ГЭРБ.
Хронический гастрит обнаружен у всех обследованных больных с ГЭРБ. Среди сопутствующих ГЭРБ заболеваний пищеварительного тракта, наряду с хроническим гастритом, часто определялась патология желчевыводящей системы. Следует подчеркнуть, что у этой части больных одновременно регистрировался и дуоденогастральный рефлюкс, что является дополнительным патогенным фактором в формировании моторно-эвакуаторных нарушений в верхнем этаже пищеварительного тракта. Мы присоединяемся к мнению N. Katada et al. (1999) и D.J. Bowrey et al. (2003) которые рассматривают сочетанный кислотно-желчный рефлюкс как наиболее агрессивное воздействие на слизистую оболочку пищевода и считают его основной причиной нарушения регенерации эпителия пищевода.
У 15,7% пациентов с неэрозивной и у - 10,3% - с эрозивной формой ГЭРБ определяли рубцово-язвенную деформацию желудка и двенадцатиперстной кишки без язвенных дефектов, что позволило отнести этих пациентов к лицам, страдающим рефлюкс-эзофагитом, а язвенную болезнь рассматривать как сопутствующее заболевание, сопровождающееся нарушением антродуоденальной моторики.
У 8,3-10,3% обследованных с ГЭРБ сопутствовала стенокардия напряжения I-II функционального класса. У этих пациентов приступы стенокардии или нарушения ритма сердца нередко развивались на фоне
Морфофункциональные и иммунологические критерии пищевода Барретта
Согласно полученным данным при неэрозивной форме ГЭРБ концентрация ИФН-у достоверно превышала значения в группе сравнения и группе контроля, тогда как содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 соответствовало показателям у больных хроническим гастритом.
При эрозивной форме ГЭРБ содержание в сыворотке крови всех изучаемых цитокинов достоверно превышало значения в группах больных хроническим гастритом и практически здоровых лиц, при этом наиболее значительным было увеличение концентрации ИФН-у (в 3 раза по сравнению с показателем при хроническом гастрите). Повышение содержания в сыворотке крови ИЛ-6 и ИЛ-10 было менее значимым (в 2 и 1,5 раза соответственно).
Следовательно, при ГЭРБ из всех определяемых нами цитокинов в сыворотке крови наиболее значительно увеличено содержание ИФН-у, как в процентном отношении, так и в абсолютных величинах. Повышение уровня данного цитокина свидетельствует об активации Т-хелперов 1 типа, инициирующих и стимулирующих развитие клеточного иммунного ответа. Однако следует подчеркнуть, что одновременно с высокими показателями содержания ИФН-у в периферической крови больных эрозивной формой ГЭРБ в повышенных количествах определяются ИЛ-6 и ИЛ-10, индуцирующие гуморальный иммунный ответ, эти данные позволяют заключить, что при эрозивном рефлюкс-эзофагите формируется интегрированный ответ со стороны иммунной системы, опосредованный как клеточными, так и гуморальными факторами, конечной целью которого является репарация эрозивных дефектов.
Увеличение содержания в сыворотке крови ИФН-у и ИЛ-6 коррелировало с тяжестью эзофагита по Лос-Анджлесской классификации (гИФН.у = 0,823; гил-6 = 0,540). Важно отметить, что повышение содержания ИЛ-6 по сравнению со значениями в группе сравнения обнаружено только у пациентов со степенью эзофагита «С» и «D», что подчеркивает роль ИЛ-6 в патогенезе тяжелых форм эрозивной ГЭРБ.
При эрозивной форме ГЭРБ была отмечена связь содержания ИФН-у и ИЛ-10 с иммунорегуляторным индексом CD4/CD8 (ГЦФН-У = 0,692; гил-ю = -0,575). Установленные нами взаимосвязи являются закономерными: ИФН-у известен как один из наиболее мощных медиаторов, модулирующий Т-клеточный ответ, а ИЛ-10 - как иммуносупрессивный цитокин [Кетлинский С.А., Калинина Н.М.,1995; Ройт А. и соавт., 2000]. Также зарегистрирована обратная зависимость между уровнем в сыворотке крови ИФН-у и ИЛ-10 (г= - 0,580), что подтверждает антагонистические взаимоотношения между этими цитокинами.
В желудочно-кишечном тракте существует тесная связь между нейроэндокринной и иммунной системами. Нам представлялось важным проанализировать взаимосвязи между компонентами диффузной нейроэндокринной системы и изучаемыми показателями иммунной системы при ГЭРБ. Так, число NO-синтаз-иммунопозитивных клеток слизистой оболочки пищевода коррелировало с концентрацией в сыворотке крови ИФН-у, (гИфн-у = 0,582 при неэрозивной и г=0,643 при эрозивной ГЭРБ). Данная корреляция не случайна - интерферон известен как один из главных индукторов экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота [Албертс А. и соавт., 1994].
При ГЭРБ цитокины активно участвуют в регуляции процессов клеточного обновления. Так, нами установлена прямая корреляция между индексом апоптоза и концентрацией в сыворотке крови ИФН-у (г=0,629). Очевидно, повышение активности индуцибельной NO-синтазы и, тем самым, активация биосинтеза оксида азота под действием ИФН-у индуцирует апоптотическую гибель клеток при ГЭРБ.
Следовательно, на фоне гиперплазии количественной плотности клеток пищевода, иммунопозитивных к NO-синтазе, нарушается моторика пищевода, повышается системная экспрессия провоспалительных медиаторов -интерферона-у, что, в свою очередь, повышает активность индуцибельной синтазы оксида азота, усугубляя моторные и воспалительные изменения в пищевода.
Согласно результатам клинических наблюдений, представленным в литературе, у большинства пациентов с неэрозивной формой заболевание не прогрессирует к эрозивному рефлюкс-эзофагиту. Однако в ряде исследований показано, что у 15% с неэрозивной ГЭРБ развивается эрозивный рефлюкс-эзофагит [Расе F. et al., 1991]. Очевидно, на характер течения ГЭРБ оказывает влияние множество экзогенных и эндогенных факторов, а также адекватная и систематическая терапия. С этих позиций представляет интерес анализ значимости изученных клинико-морфологических и иммунологических факторов в формировании эрозивной формы ГЭРБ.
С помощью регрессионного анализа были определены ведущие факторы формирования неэрозивной и эрозивной формы ГЭРБ. Полученные коэффициенты регрессии диагностической модели и значимость факторов по t-критерию представлены в табл. 21-22. Клинические и морфологические данные сравнивали с таковыми у пациентов с хроническим диффузным гастритом.
Установлено, что наиболее значимыми факторами развития неэрозивной формы ГЭРБ являются: повышение количественной плотности клеток пищевода, иммунопозитивных к NO-синтазе и гипоплазия клеток пищевода, иммуно-позитивных к кальретинину и, очевидно, связанное с этим, повышение времени с рН в пищеводе менее 4,0, повышение содержания в сыворотке крови ИФН-у.
Отмечено, что наиболее значимыми факторами в формировании эрозивной формы ГЭРБ служат: повышение количественной плотности клеток пищевода, иммунопозитивных к NO-синтазе, мелатонину и эндотелину-1, гипоплазия клеток пищевода, иммунопозитивных к кальретинину, повышение времени с рН в пищеводе менее 4,0, гиперхлоргидрия, повышение индекса апоптоза при уменьшении пролиферативной активности эпителиоцитов пищевода, повышение содержания в сыворотке крови ИФН-у и ИЛ-6 (рис.18).
