Введение к работе
Актуальность проблемы.
По современным представлениям, жесткость (ригидность) аорты и крупных артерий является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, прогностически даже более значимым, чем некоторые другие «классические» факторы кардиоваскулярного риска, например, среднесуточное артериальное давление или уровень холестерина крови [М.С. Кочкина, 2005; С.В. Недогода, 2006; А. Benetos, 2006; M.E. Safar, 2007; S. Laurent, 2006]. Ухудшение эластичности аорты – одно из проявлений естественного процесса старения организма, а уровень жесткости аорты соответствует «биологическому возрасту человека» [D.A. Kass, 2005; A. Lannert, 2007]. Наиболее полно изучены особенности формирования и клиническое значение избыточной артериальной жесткости при атеросклерозе, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) [С.В. Недогода, 2006; Я.А. Орлова, 2006; T. Weber, 2004; S. Laurent, 2005, 2006, 2007]. В ряде работ представлены данные о нарушении механических свойств центральных артерий у пациентов некардиологического профиля: с хронической почечной патологией, ревматоидным артритом и др. [M.J. Roman, 2005; M.E. Safar, 2004]. Приведены результаты, демонстрирующие влияние повышенной жесткости артерий на исход и прогноз этих заболеваний [M.E. Safar, M.F. O’Rourke, 2006].
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) – распространенные заболевания человека, имеющие важное социально-экономическое значение в связи с неснижающимся уровнем заболеваемости и смертности от этих болезней во всем мире, а так же длительными периодами временной нетрудоспособности, частой инвалидизацией, высокой стоимостью лечения пациентов [А.Г. Чучалин, 2003, 2005, 2007; GINA, 2007; GOLD, 2007].
Несмотря на богатый опыт изучения клинических и патогенетических аспектов, до сих пор недостаточно изученными остаются некоторые вопросы, в частности, связанные с внелегочными эффектами ХОБЛ и БА. Например, нарушение механических свойств центральных артерий или динамическое ухудшение церебрального кровотока, способное приводить к нарушению ментальных функций при ХОБЛ [С.Н. Авдеев, 2006; В.И. Боброва, 2001; A. Agusti, 2006; GOLD, 2007]. Вместе с тем, по данным крупных эпидемиологических исследований, одной из ведущих причин летальности больных ХОБЛ являются именно сердечно-сосудистые осложнения [D.B. Hunninghake, 2005; D.D. Sin, 2003; S.F.P. Man, 2005; M.D. Eisner, 2007; C. Minet, 2008], а риск развития артериальной гипертензии и ИБС у больных ХОБЛ увеличен в 2-3 раза [M. Higgins, 1991; Кароли Н.А., 2005, 2007; D.D. Sin, 2005]. Ранее считалось, что БА замедляет развитие атеросклероза, в том числе коронарной локализации, противодействуя развитию ИБС [А.И. Синопальников, 1989; E.C. Lasser, 1987]. Однако с конца прошлого столетия БА стала глобальной проблемой человечества из-за неуклонного роста не только заболеваемости, но и смертности, причем важная роль в танатогенезе БА принадлежит именно сердечно-сосудистым осложнениям [В.И. Боброва, 2001; И. Луничкина, 2008; J.G. Schanen, 2005; C. Iribarren, 2004].
Кардиоваскулярные нарушения являются наиболее обсуждаемыми из экстрапульмональных эффектов ХОБЛ [С.Н. Авдеев, 2007; Н.А. Кароли, 2007; Е.Н. Чичерина, 2006] Среди них подробно описаны эндотелиальная дисфункция и различные варианты ремоделирования сердца и сосудов. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что при ХОБЛ может быть повышена жесткость центральных артерий [R. Sabit, 2007]. БА, особенно в период обострения, так же характеризуется нарушением функции эндотелия, дисфункцией миокарда правого и левого желудочка. Известно о транзиторном повышении артериального давления при обострении БА, не последняя роль в котором может принадлежать нарушению механических свойств крупных артерий [Ю.Л. Веневцева, 2005; Е.Н. Чичерина, 2006].
При хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания, таких как ХОБЛ и БА, создаются условия для кардиоваскулярных нарушений, и в частности, для повышения ригидности артериального русла. Это системное воспаление, оксидативный стресс, гипоксия, дисбаланс в системе протеиназы-ингибиторы, нейро-гуморальная дисфункция и др. [Н.А. Кароли, 2005, 2006; Ф.И. Петровский, 2002; P.J. Barnes, 2003, 2004; R. Budhiraja, 2004; N.F. Voelkel, 2003]. При этом повышение ригидности сосудов может происходить в результате реализации универсальных механизмов (воспалительных, оксидативных, протеиназных и др.), приводящих к увеличению содержания в сосудистой стенке жестких дезорганизованных волокон взамен нормально функционирующих эластических элементов [M.E. Safar, 2007; I.B. Wilkinson, 2004; S.J. Zieman, 2005]. Однако, в литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению механических свойств артерий при ХОБЛ и БА [D.A. McAllister, 2007; R. Sabit, 2007; N.L. Mills, 2008].
В числе факторов, определяющих жесткость центральных артерий, одними из важнейших являются генетические [S.J. Zieman, 2005; M.E. Safar, 2006, 2007]. При этом тестирование генов-кандидатов показало, что ни один из них не имеет исключительного значения, так как генетическая основа артериальной жесткости носит мультифакториальную природу. В связи с вышеизложенным, представляет научный и практический интерес изучение патофизиологических и генетических механизмов нарушений артериальной ригидности в группах пациентов с преждевременной утратой эластичности крупных артерий, и в частности, у больных БА и ХОБЛ.
Цель работы.
На основе клинико-функциональных сопоставлений и экспериментальных исследований выяснить патогенетические закономерности формирования избыточной артериальной ригидности при ХОБЛ и БА с оценкой роли метаболических и генетических факторов в её развитии.
Задачи исследования.
-
Исследовать состояние артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА при различных клинических вариантах течения заболеваний.
-
Изучить механические свойства аорты у больных ХОБЛ и БА с использованием функциональных проб с физической нагрузкой и нитроглицерином.
-
Исследовать центральное артериальное давление и его взаимосвязь с показателями жесткости аорты у пациентов с БА и ХОБЛ.
-
Выяснить особенности соотношений центрального и периферического артериального давления при БА и ХОБЛ.
-
Оценить механические свойства аорты во взаимосвязи с морфо-функциональными характеристиками миокарда левого желудочка при ХОБЛ и БА.
-
Оценить показатели жесткости центральных артерий у больных ХОБЛ и БА с учетом уровней гипоксемии, нитрооксидемии, показателей системного воспаления и оксидантного-антиоксидантного баланса.
-
Выяснить региональные особенности кровотока в магистральных и церебральных артериях на экспериментальных моделях БА и ХОБЛ.
-
Охарактеризовать различия вазомоторных реакций и региональное соответствие магистрального и церебрального кровотока во взаимосвязи с оценкой морфологического строения центральных артерий у животных с экспериментальными моделями БА и ХОБЛ.
-
Исследовать полиморфизм гена коллагена I типа с учетом изменений артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА.
Научная новизна.
Впервые методом неинвазивной артериографии исследована артериальная ригидность у пациентов с ХОБЛ и БА в зависимости от стадий и степени тяжести. Выяснено, что прогрессирование этих заболеваний сопровождается нарушением механических свойств аорты, что проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны в аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Охарактеризованы особенности состояния механических свойств аорты в зависимости от заболевания, его тяжести и стадии течения.
Впервые при исследовании артериальной ригидности применены функциональные пробы: с физической нагрузкой и медикаментозная (с нитроглицерином), что значительно расширяет возможности традиционного артериографического исследования и дает возможность более точной оценки механических свойств центральных артерий у обследуемых больных. Разработан и описан алгоритм применения функционального тестирования при исследовании артериальной ригидности.
Получены новые сведения о взаимосвязи механических свойств аорты с состоянием миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных ХОБЛ и БА и значении этого взаимодействия на разных этапах заболеваний. Определено, что функциональное состояние ЛЖ во многом определяет изменение скорости распространения пульсовой волны в аорте у пациентов с тяжелой ХОБЛ.
Впервые оценена взаимосвязь артериальной ригидности с некоторыми патогенетически обусловленными системными метаболическими нарушениями, наблюдающимися при ХОБЛ и БА. Выяснено, что патофизиологические особенности и степень выраженности системного воспаления, оксидативного стресса, гипоксемии и нитрооксидемии имеют важное значение в формировании артериальной ригидности при ХОБЛ и БА.
Впервые изучена динамика аортального давления у больных ХОБЛ и БА методом неинвазивной артериографии. Впервые установлено, что при обструктивных заболеваниях органов дыхания развивается диспропорция в соотношении центрального и периферического АД, тесно взаимосвязанная с нарушением механических свойств артериального русла.
В качестве перспективных диагностических маркеров кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА описаны показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте (СПВА), индекс аугментации (ИА), соотношение относительных индексов коронарной перфузии (ИПС/ИПД), а так же показатели центрального (аортального) АД и индексы его соответствия периферическому.
Впервые по данным экспериментальных исследований на основании результатов магнитно-резонанской томографии описана функциональная активность церебральных и магистральных артерий животных с ХОБЛ и БА. Применение функциональных проб позволило оценить региональное соответствие церебрального и магистрального кровотока при ХОБЛ и БА. Установлено, что нарушение регионального соответствия магистрального и церебрального кровотока при этих заболеваниях может быть причиной нарушения интегральной регулирующей функции центральной нервной системы в отношении всей системы кровообращения.
Охарактеризовано морфологическое состояние стенок центральных артерий экспериментальных животных на примере легочной артерии с проведением параллелей между обнаруженными структурными изменениями в стенках крупных артерий и параметрами артериальной ригидности при ХОБЛ и БА. Установлено, что особенности гистологического строения стенок артерий животных с экспериментальными ХОБЛ и БА соответствуют и во многом объясняют клинико-функциональные характеристики артериальной ригидности при этих заболеваниях.
Получены новые сведения об особенностях распределения полиморфизмов гена коллагена I типа, потенциально значимого в нарушении механических свойств артерий, у больных ХОБЛ и БА. В частности, определено, что у больных ХОБЛ аллель s полиморфизма Sp1 гена коллагена I типа (COL1A1), ассоциирующийся с нарушениями в обмене коллагена, тесно связан с избыточной жесткостью аорты.
Статистический анализ относительного риска выявил тесную положительную ассоциацию (RR > 1) наличия ХОБЛ с рецессивным гомозиготным неполноценным генотипом ss полиморфизма Sp1 гена COL1A1, наиболее выраженную у пациентов с тяжелой ХОБЛ, а так же положительная ассоциация между гетерозиготным генотипом sS и тяжелой БА. В то же время обнаружена отрицательная ассоциация (RR < 1) или защитное влияние аллеля S и генотипа SS как при ХОБЛ, так и при БА.
Практическая значимость.
На основании контурного анализа аортальных пульсовых волн, полученных методом неинвазивной артериографии, установлены типичные для ХОБЛ и БА признаки, характеризующие нарушение механических свойств артерий в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний. Показано, что при ХОБЛ нарушение артериальной ригидности носит устойчивый характер, внося серьезный вклад в патогенез кардиоваскулярных расстройств. В то же время в большинстве случаев при БА признаки повышения артериальной ригидности наблюдаются лишь в периоды обострения и носят транзиторный характер, являясь важным фактором повышения уровня кардиоваскулярного риска в эти периоды.
Неинвазивная оценка артериальной ригидности открывает реальные перспективы ранней и более точной диагностики кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА. Так, индекс ИПС/ИПД является дополнительным информативным критерием тяжести ХОБЛ и кардиоваскулярного риска, что подтверждается его тесной корреляционной связью со снижением сократительной способности миокарда, уровнем гипоксемии, гипонитрооксидемии, тяжестью и длительностью заболевания. Для оценки уровня кардиоваскулярного риска при БА целесообразнее ориентироваться на показатели СПВА и ИА, которые в наибольшей степени связаны с тяжестью заболевания и выраженностью его системных проявлений. Ранняя и более точная оценка кардиоваскулярного риска с использованием показателей артериальной ригидности позволяет осуществлять первичные и вторичные профилактические мероприятия в отношении кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ и БА, а так же контролировать их эффективность. Мониторинг показателей артериальной ригидности и центрального АД целесообразен для контроля проводимой терапии при ХОБЛ и БА, в том числе в отделениях интенсивной терапии.
Оценку артериальной ригидности у больных ХОБЛ необходимо осуществлять комплексно. Обнаружение нормального уровня показателя СПВА или его резкое снижение у пациентов с тяжелой ХОБЛ не следует расценивать изолированно от других показателей неинвазивной артериографии и других клинико-функциональных характеристик. Скорее всего, низкий уровень СПВА при тяжелой ХОБЛ отражает не улучшение эластических свойств аорты, а определяется критическим уровнем нарушения ее ригидности и нарушением пропульсивных свойств миокарда.
Исследование артериальной ригидности с применением функциональных проб с физической нагрузкой (ФН) и нитроглицерином (НТГ) позволяет выявлять клинически значимые изменения среди пациентов со скрытыми в покое нарушениями артериальной ригидности. Так, среди пациентов с БА и ХОБЛ при проведении проб с ФН и НТГ выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на предъявляемое воздействие.
Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Очевидны перспективы использования описанной методики при исследовании артериальной ригидности не только при ХОБЛ и БА, но и в других группах пациентов.
По данным экспериментальных исследований, главными особенностями нарушения регионального соответствия при ХОБЛ и БА являются ослабление механизмов физиологической ауторегуляции мозгового кровотока с преобладанием при ХОБЛ констрикторных реакций, а при БА отличающееся дискордантностью сосудистых реакций. Нарушение автономной регуляции мозгового кровотока при ХОБЛ и БА снижает регуляторные возможности центральной нервной системы и способно обуславливать ментальные расстройства, что необходимо учитывать при подходах к терапии таких пациентов.
Аллель s полиморфизма Sp1 гена COL1A1 в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциируется с более высокими средними показателями жесткости аорты, а аллель S в гомозиготном состоянии - с нормальной артериальной ригидностью. Таким образом, аллель s и ss вариант гена COL1A1 может быть полезен в качестве маркера раннего и/или избыточного повышения артериальной ригидности. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к раннему увеличению жесткости аорты, возможно, откроет пути профилактики нарушений артериальной эластичности.
Наличие аллеля s и его генотипических вариантов могут увеличивать риск развития ХОБЛ или БА (генотип sS – БА, генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS его ослабляет. Полиморфизмы ss и sS последовательности Sp1 гена COL1A1 следует рассматривать в качестве одного из генетических маркеров-кандидатов соответственно ХОБЛ и БА.
Принимая во внимание высокую патофизиологическую и прогностическую значимость нарушения артериальной ригидности, выявленные клинико-патогенетические различия в ее формировании при ХОБЛ и БА позволят адаптировать существующие схемы лечения с учетом целенаправленной коррекции избыточной артериальной ригидности, а следовательно – совокупного кардиоваскулярного риска.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
У больных ХОБЛ и БА нарушаются механические свойства центральных артерий, что выражается в повышении ригидности аорты, центрального (аортального) давления и нарушении соответствия центрального артериального давления периферическому.
-
Повышение ригидности аорты при ХОБЛ и БА тесно связано с длительностью и тяжестью заболевания, выраженностью системных проявлений (гипоксемии, воспаления и оксидативного стресса), нитрооксид-продуцирующей функцией сосудистого эндотелия, а так же с состоянием миокарда ЛЖ. Показатели артериальной ригидности и центрального артериального давления могут быть дополнительными информативными критериям кардиоваскулярного риска при данных заболеваниях.
-
У больных ХОБЛ и БА увеличение жесткости аорты характеризуется определенным своеобразием, что обусловлено особенностями патогенеза данных заболеваний. Нарушение механических свойств аорты при БА носит транзиторный характер, а у больных ХОБЛ – стабильный. Повышение артериальной ригидности и центрального АД можно считать одним из типичных системных проявлений ХОБЛ.
-
Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Среди пациентов с “оптимальными” значениями скорости пульсовой волны в аорте в покое при тестах с ФН и НТГ выявляются пациенты с нарушенной реакцией на нагрузку и экзогенные нитраты, по сравнению со здоровыми лицами.
-
Для патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких характерно развитие нарушения баланса соответствия центрального и периферического АД, а так же вазомоторных реакций сосудов церебрального и магистрального бассейнов. Наиболее выражены нарушения циркуляторного гомеостаза на поздних стадиях ХОБЛ.
-
Сосудистое ремоделирование при ХОБЛ и БА характеризуется различными, патогенетически обусловленными, гистоморфологическими признаками. По данным экспериментальных исследований, при ХОБЛ наблюдается избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, в частности, коллагена, с нарушением архитектоники артериальной стенки, тогда как при БА - увеличение толщины стенок сосудов главным образом за счет гипертрофии миоцитов и набухания эндотелия без выраженных признаков склероза.
-
Формирование и своеобразие сердечно-сосудистой дисфункции при ХОБЛ и БА может быть генетически детерминировано. В частности, установлены особенности полиморфизма Sp1 гена COL1A1 , которые могут иметь важное значение в раннем избыточном увеличении артериальной ригидности у данной категории пациентов.
Личный вклад автора в исследование.
Планирование, координация и контроль клинической и экспериментальной частей исследования осуществлялись лично автором. Подбор пациентов и лиц контрольной группы производился диссертантом. Все артериографические исследования, включая стандартное исследование артериальной ригидности в покое, с применением функциональных проб, исследование центрального артериального давления с интерпретацией результатов и оформлением клинических заключений выполнены лично автором. Диссертант полностью контролировал процесс реализации экспериментального моделирования ХОБЛ и БА. Сбор, оценка, систематизация полученных клинико-функциональных, лабораторных и экспериментальных данных и их статистическая обработка проведена лично диссертантом. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации – 100%. Автором лично доложены основные результаты работы на российских и международных конференциях, конгрессах, форумах.
Апробация результатов работы.
Материалы научно-исследовательской работы доложены: на I межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике», Иркутск, 2006; на Всемирном Конгрессе по астме (World Asthma Congress (WAC)), Бангкок, 2007; на Объединенном Конгрессе Аллергологического Общества и Торакального Общества (ALLSA), Кейптаун, 2007; на Всемирном митинге по астме (World Asthma Meeting), Стамбул, 2007; на ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (European respiratory congress (ERC)), Стокгольм, 2007; на 17 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Казань, 2007; на Российском национальном Конгрессе Кардиологов «Кардиология без границ», Москва, 2007; на V Конференции "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека", Смоленск, 2007; на XIV научно-практической Конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным Симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, Тюмень, 2007; на V Дальневосточном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием, Владивосток, 2007; на Дальневосточном ангиологическом Форуме, Хабаровск, 2008; на Европейском Респираторном Конгрессе в Берлине, 2008; на V Дальневосточном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием, Владивосток, 2008; на 18 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 2008; на Врачебных конференциях МУЗ ГКБ №1, Владивосток, 2008.
Материалы диссертационной работы были обсуждены на заседании кафедры терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (ноябрь 2008 г.), на заседаниях Проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава» (декабрь 2007 г., декабрь 2008 г.). План научно-исследовательской работы одобрен Независимым Междисциплинарным Этическим комитетом ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава».
Внедрение результатов работы.
Получены удостоверения на рационализаторские предложения: «Использование показателей жесткости аорты в стратификации кардиоваскулярного риска» (№ 2724, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Способ использования функциональных проб (с физической нагрузкой, медикаментозной) в оценке артериальной ригидности» (№ 2700, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Неинвазивное исследование центрального артериального давления для оценки кардиоваскулярного риска в терапевтической практике» (№ 2725, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава). Подана заявка на патент «Способ комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб» № 2008121453 / (025400) Роспатента с датой приоритета от 27.05.2008 г. и положительным решением по формальной экспертизе от 18.09.2008 г.
Материалы исследования внедрены в работу следующих лечебно-профилактических учреждений города Владивостока и Приморского края: МУЗ «ГКБ №1 г. Владивостока», МУЗ «Городской Аллерго-респираторный центр», МУЗ «Поликлиника №8 г. Владивостока», ГУЗ «Краевой клинический Центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)», Страховая медицинская организация «Восточно-страховой альянс». Внедрение подтверждено оформлением 7 актов внедрения в практическое здравоохранение.
Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов и врачей на кафедре терапии факультета повышения квалификации с курсами клинико-лабораторной и функциональной диагностики, на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава». Внедрение подтверждено оформлением 6 актов внедрения в учебный процесс.
Тема научно-исследовательской диссертационной работы включена в план НИР Проблемной комиссии 56.12 «Физиология и патология дыхания» Научного совета по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера №56 МЗиСР РФ и РАМН, в основной план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава (№ 207.1095.00) и зарегистрирована во Всероссийском Научно-Техническом Информационном Центре, государственный регистрационный номер № 0120.0 801801.
Клиническая часть работы была поддержана грантом Европейского Респираторного общества (ERS Silver Sponsorship – 2007). Экспериментальная часть работы выполнена при поддержке грантами: ДВО РАН 05-II-СМ-05-003, ДВО РАН 05-II-СМ-05-004, РАМН по разделу 01 11 «Фундаментальные исследования» целевой статьи 060 «Поддержка государственных научных академий и их отделений, осуществляющих фундаментальные исследования», вид расходов 327 «Обеспечение деятельности подведомственных учреждений»; РАН 16-II 91-35.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 62 печатных работы, в том числе 20 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования России, 1 монография, утвержденная РИСО ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава.
Объем и структура диссертации.
Работа изложена на 335 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 49 рисунками. Список литературы содержит 462 литературных источников, из них 158 принадлежат отечественным и 304 зарубежным авторам.
Похожие диссертации на Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (клинико-экспериментальное исследование)
