Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Шалухина Анита Ринатовна

Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан
<
Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Шалухина Анита Ринатовна. Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.05 / Шалухина Анита Ринатовна; [Место защиты: ГОУВПО "Башкирский государственный медицинский университет"].- Уфа, 2006.- 139 с.: ил.

Содержание к диссертации

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10

  1. Эпидемиология бронхиальной астмы 11

  2. Классификация основных форм бронхиальной астмы 13

  3. Этиология бронхиальной астмы 15

  4. Патогенез бронхиальной астмы 26

1.5 Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы 30

1.6 Гены предрасположенности к бронхиальной астме 31

  1. Интерлейкин 4 31

  2. Интерлейкин 9 34

  3. Интерлейкин 10(IL 10) 36

  4. Фактор некроза опухолей (TNFa) 37

  5. Ген В2-адренергического рецептора 38

  6. Ген рецептора липополисахаридов CD14 40

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Материалы исследования 43

  2. Методы исследования 44

  1. Общеклинические методы 44

  2. Инструментальные методы 44

  3. Молекулярно-генетические методы 45

  1. Выделение геномной ДНК 45

  2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК 46

  3. Рестрикционный анализ 46

2.2.3.4. Метод электрофореза в полиакриламидном геле 46

2.2.4 Статистические методы 49

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 51

3.1 Эпидемиология бронхиальной астмы в РБ 52

3.1.1 Анализ показателей распространенности и

заболеваемости БА 50

3.1.2. Сравнительный анализ эпидемиологических
показателей у жителей сельской местности и
городского населения 59

  1. Клиническая характеристика больных с бронхиальной астмой.... 69

  2. Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной

астмы 74

3.3.1.Исследование полиморфных вариантов генов

цитокинов у больных бронхиальной астмой и здоровых

доноров различной этнической принадлежности

(русских, татар, башкир)

3.3.1.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов
интерлейкина 4 и сс-цепи его рецептора с
бронхиальной астмой 74

3.3.1.2 Анализ ассоциации ThrlHMet полиморфизма гена
интерлейкина 9 с бронхиальной астмой 101

3.3.1.3 Анализ ассоциации промоторного полиморфизма - 627С>А

гена интерлейкина 10 с бронхиальной астмой 105

3.3.1.4 Анализ ассоциации полиморфного локуса -308G>A
гена фактора некроза опухолей (TNFA) с бронхиальной

астмой j 10

3.3.2. Анализ ассоциации полиморфных локусов гена pV

адренорецептора (ArgJ6Gly и GlnllGlu) с бронхиальной

астмой U5

3.3.3. Анализ ассоциации промоторного полиморфизма гена

рецептора липополисахаридов CD14 129

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 135

ВЫВОДЫ 139

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 14о

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 141

список

ISAAC

IL4R

IL10

TNFA

ADRB2

S.D.

P СИ

СОКРАЩЕНИИ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

бронхиальная астма

International Study of Asthma and Allergy in Childhood

Иммуноглобулин

Интерлейкин 4

Рецептор интерлейкина 4

Интерлейкин 9

Интерлейкин 10

Фактор некроза опухолей

ген р2-адренергического рецептора

полимеразная цепная реакция

объем выборки (число индивидов).

средняя

стандартное отклонение (standard deviation) число степеней свободы

уровень значимости статистического критерия

стандартный индекс - наибольшая измеренная в городе максимальная разовая любого вещества, деленная на ПДК концентрация

тысяч пар нуклеотидов

Введение к работе

Актуальность проблемы. В последние годы во многих странах, независимо от уровня их экономического развития, отмечается увеличение заболеваемости и распространенности бронхиальной астмы (БА) [Черняк Б.А. 1999; Лещенко И.В., 2003; Авдеев С.Н., 2005]. Несмотря на определенные достижения в терапии, БА и в настоящее время остается серьезной проблемой для всего мирового сообщества. "Глобальная инициатива по бронхиальной acTMe"(GINA - Global Initiative for Asthma), принятая Всемирной организацией здравоохранения, определяет данное заболевание как проблему мирового масштаба. Среди взрослого населения частота БА в различных популяциях колеблется от 2,7% до 12%, а среди детей составляет более 10%. Распространенность бронхиальной астмы в России, по данным официальной статистики МЗ РФ - 0,66% [Чучалин А.Г., 2005].

Существенные изменения в понимании сущности бронхиальной астмы, методов ее диагностики и лечения, произошли за последние 15-20 лет. Повышение качества диагностики явилось основной причиной роста распространенности БА в последние годы, а улучшение качества лечения -основной причиной снижения числа тяжелых и жизнеугрожающих обострений заболевания [Авдеев С.Н., 2005].

БА - это многофакторное заболевание, развивающееся под воздействием генетических и внешнесредовых факторов. В настоящее время во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к бронхиальной астме. Многочисленные молекулярно-генетические исследования БА, сочетающие в себе возможности методов кандидати ого и позиционного картирования, открывают все новые данные о генетических основах и особенностях патофизиологии данного заболевания.

Известно более 100 генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием данного заболевания (гены цитокинов и их рецепторов, гены главного комплекса гистосовместимости, гены медиаторов воспаления и их рецепторов, гены р2-адренорецепторов, гены биотрансформации ксенобиотиков и др.). Проведено более двадцати полногеномных скринингов, в результате которых подтверждено сцепление БА с локусами, в которых локализованы гены-кандидаты данного заболевания (5q31.1-33, 6р 12-21.2, llql2-13, 12ql4-24.1, 16р12.1-11.2, Xq28/Yql2), а также выявлен целый ряд других ДНК-локусов, сцепленных с БА [Daniels S.E. et al., 1996; The Collaborative Study, 1997; Hizawa N. et al., 1998; Ober С et al., 1998, 1999; Wjst M. et al., 1999; Yokouchi Y. et al., 2000; Xu et al., 2001, 2002; Van Eerdewegh et al., 2002, Hakonarson et al., 2002; Holgate S. et al., 2005; Ober C. and HoffjanS., 2006].

Молекулярно-генетические работы, посвященные изучению бронхиальной астмы в России, немногочисленны и затрагивают, в основном, исследования полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и генов цитокинов при данном заболевании [Ляхович В. В. и др., 2000; Макарова С. И. и др., 2000; Эткина И.А., 2000; Баранов В. С. и др., 2001; Фрейдин М.Б., 2001, 2002, 2004; Иващенко Т. Э. и др., 2001, 2005; Сиделева О.Г., 2002].

В связи с высокой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости данной патологией во всем мире идентификация генов, вовлеченных в развитие БА, является важной медико-генетической задачей, решение которой будет способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенезе этого заболевания, а также позволит выявить генетические факторы риска развития и тяжелого течения БА. В Республике Башкортостан комплексного изучения БА среди взрослого населения не проводилось, в связи с этим актуальным является эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование данного заболевания.

7 На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы: повышение уровня диагностики и профилактики бронхиальной астмы на основе анализа эпидемиологической ситуации, клинического течения, а также выявления молекулярно-генетических маркеров риска развития заболевания в различных этнических группах населения Республики Башкортостан.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  1. Провести эпидемиологическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан.

  2. Дать клиническую характеристику больных с бронхиальной астмой.

  3. Провести исследование полиморфных вариантов генов цитокинов и их рецепторов (интерлейкина 4, а-цепи рецептора интерлейкина 4, интерлейкина 9, интерлейкина 10, фактора некроза опухолей а) у больных с бронхиальной астмой и здоровых доноров из РБ.

  4. Провести исследование полиморфных вариантов генов pV адренорецептора и рецептора липополисахаридов CD 14 у больных с бронхиальной астмой и здоровых доноров из РБ.

  5. Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных вариантов генов и возможных их сочетаний с риском развития бронхиальной астмы с учетом этнической принадлежности анализируемых групп и клинической формы заболевания.

Научная новизна исследования.

Впервые на основе анализа эпидемиологической ситуации по бронхиальной астме в РБ, проведенного по данным отдела медицинской статистики МЗ РБ, выявлены рост распространенности с 1999 по 2005 гг. и неравномерность территориального распространения данной патологии в Республике Башкортостан.

8 Впервые определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов цитокинов и их рецепторов (интерлейкина 4, а-цепи рецептора интерлейкина 4, интерлейкина 9, интерлейкина 10, фактора некроза опухолей а), генов р2-адренорецептора и рецептора липополисахаридов CD 14 у практически здоровых лиц русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих на территории РБ. Впервые получена оценка частот аллелей и генотипов исследуемых ДНК-локусов у больных Б А. Выявлены ассоциации изучаемых полиморфных локусов у больных с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан. Установлены маркеры повышенного риска развития БА у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к бронхиальной астме. Впервые выявлены генетические маркеры предрасположенности к тяжелому течению обострения заболевания. Полученные в настоящем исследовании результаты имеют существенное значение для определения риска развития БА в семьях с отягощенным анамнезом путем ДНК-диагностики данной патологии и проведения целенаправленных мероприятий по первичной профилактике заболевания.

Положения выносимые на защиту:

1. Неравномерность территориального распространения бронхиальной астмы в Республике Башкортостан с наиболее высокими показателями распространенности в северо-восточных районах республики и рост распространенности данной патологии на фоне снижения первичной заболеваемости в период с 1999 по 2005 гг.

  1. Значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов IL4 (-590С>Т), IL4RA (IleSOVal), IL10 (-627С>А), ADRB2 (ArgJ6Gly и Gln27Glu), CD14 (-159С/Т) между здоровыми донорами русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

  2. Ассоциация аллеля IL4*T -590С>Т полиморфизма гена интерлейкина 4 с риском развития бронхиальной астмы у татар.

  3. Генетические маркеры повышенного риска развития бронхиальной астмы у русских: генотип IL4RA*Ile50/*Ile50 полиморфного локуса Ile50Val гена а-цепи рецептора интерлейкина 4, генотип ADRB2*Gln27/*Glu27 полиморфного локуса Gln27Glu гена р"2-адренорецептора и генотип CD14*T/*T -159С>Т полиморфизма гена рецептора липополисахаридов CD14.

  4. Ассоциация генотипа ADRB2*Gln27/*Gln27 полиморфного локуса Gln27Glu гена |32-адренорецептора с риском развития бронхиальной астмы у башкир.

  5. Ассоциация генотипа IL4*C/*T -590С>Т полиморфизма гена IL4 и генотипа IL4RA*Ile50/*Ile50 полиморфного локуса IleSOVal гена IL4RA с выраженным нарушением функции внешнего дыхания.

Похожие диссертации на Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан