Введение к работе
Актуальность темы
В последние годы успехи в диагностике и лечении хронических заболеваний печени определяются идентификацией этиологических факторов. В то же время аутоиммунные заболевания, этиология и патогенез которых недостаточно изучены, составляют значительную долю среди хронических заболеваний печени. Отдельную группу составляют перекрестные синдромы (ПС), то есть сочетание признаков двух аутоиммунных заболеваний у одного пациента. Наиболее полно описан и изучен ПС аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза (АИГ7ПБЦ). Среди пациентов с аутоиммунным гепатитом, по данным зарубежных авторов, синдром перекреста встречается в 10% случаях [Лейшнер У., 2005]. В настоящий момент отсутствуют единые подходы к диагностике и терапии данного заболевания. Естественное прогрессирование этого заболевания до стадии цирроза печени с развитием осложнений (портальная гипертензия и печеночная недостаточность), диктует необходимость разработки надежных прогностических критериев, применяемых в практической медицине.
ПС - иммуннопатологическое заболевание. Непосредственное повреждение гепатоцитов и внутрипеченочных желчных протоков осуществляется Т-лимфоцитами, дифференцировку которых в ТЫ и Th2 и последующий тип иммунного ответа определяют цитокины [Лейшнер У., 2005; Хаитов P.M., 2000]. Цитокины представляют собой гормоноподобные белки, выполняющие функции медиаторов межклеточных взаимодействий в иммунном ответе. Согласно современным представлениям, в аутоиммунном повреждении печени ключевую роль играют следующие цитокины: IL-4, IL-10, IL-12, TNFa и IFNy [Maher J.J., 1999].
Изучение содержания цитокинов в сыворотке крови при аутоиммунных заболеваниях печени способствовало значительному прогрессу в понимании патогенетической сути этих заболеваний. В работе Т.М. Царегородцевой и соавт. (2003) достаточно полно описан цитокиновый статус больных первичным билиарным циррозом. В работе показано, что при ПБЦ наиболее существенно возрастает концентрация IL-6, регулирующего пролиферацию эпителия желчных протоков, гепатоцитов, формирование фиброза.
3=2л
f>OC. НАЦИОНАЛЬНА* j
КИБЛИЄТЕКА
СЛетерв/
? О»
У большинства больных ПБЦ увеличение содержание в крови цитокинов (TNFa, IL-4, IL-12) коррелировало с повышением концентрации у-глобулинов, иммуноглобулинов М и G, титра антимитохондриальных антител [Голованова ЕВ, 2003]. При аутоиммунном гепатите повышен уровень IL-4, IL-2; уровень IL-10 остается в пределах нормальных значений [Czaja A.J., 1999; Zein Nyizar N., 2000].
Вместе с тем следует отметить, что число работ по изучению информативности цитокинового статуса у больных с аутоиммунными заболеваниями печени невелико. В доступных нам источниках литературы не рассматривалась возможность клинического приложения определения цитокинового профиля в качестве неинвазивного метода оценки активности воспалительного процесса в печени. Кроме того, отсутствуют работы, посвященные изучению цитокинового статуса и возможности его использования для контроля эффективности терапии и оценки жизненного прогноза больных ПС АИГ/ПБЦ.
Вышеизложенное определяет актуальность настоящего диссертационного исследования, посвященного изучению клинической информативности определения цитокинового профиля сыворотки крови больных с ПС аутоиммунных заболеваний печени (АИГ/ПБЦ).
Цель работы: обосновать клиническую информативность уровня цигокинов сыворотки крови и их изменений в сопоставлении с эффективностью лечения и прогнозом жизни у больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени. Задачи исследования:
Определить содержание основных провоспалительных цитокинов TNFa, IL-12 и IFNy и противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в сыворотке крови больных с синдромом перекреста при аутоиммунных заболеваниях печени.
Изучить связь между показателями сывороточной концентрации цитокинов и основными клинико-морфологическими параметрами, характеризующими эффективность лечения и прогноз жизни у больных с синдромом перекреста при аутоиммунных заболеваниях печени.
Исследовать изменение сывороточной концентрации цитокинов на фоне терапии с включением в схему урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).
На основе полученных результатов оценить клиническую значимость показателей сывороточной концентрации цитокинов при синдроме перекреста аутоиммунных заболеваний печени и дать рекомендации по их практическому использованию.
Научная новизна
В настоящей работе охарактеризовано содержание основных провоспалительных (IL-12, TNFa, IFNy) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в сыворотке крови больных с синдромом аутоиммунного перекреста. Установлено достоверное повышение уровня IL-12, TNFa, IFNy у больных по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы.
Установлена достоверная связь сывороточной концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNy с основными клинико-лабораторными и морфологическими показателями пациентов с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени.
Выявлена тенденция к повышению уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с доминированием признаков АИГ и противовоспалительных цитокинов у пациентов с доминированием признаков ПБЦ.
Охарактеризована динамика сывороточной концентрации цитокинов (IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNy) на фоне терапии. Практическая значимость
Показано, что оценка цитокинового профиля больных с синдромом аутоиммунного перекреста на основе определения концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNy может служить дополнительным критерием для характеристики активности заболевания, контроля эффективности терапии и жизненного прогноза пациентов.
Установлено, что у больных с доминированием признаков АИГ имеется тенденция к повышению содержания провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNy, а у больных с доминированием признаков ПБЦ имеется тенденция к повышению уровня противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10; что позволяет выдвинуть предположение, что дисбаланс про- и
противовоспалительных цитокинов определяет вариант перекрестного синдрома (доминирование признаков ЛИГ или ПБЦ).
Установлено, что ИГА имеет достоверную связь с уровнем IFNy. Следовательно, уровень INFy может служить информативным критерием для косвенной оценки активности заболевания и эффективности терапии.
Полученные данные свидетельствуют о том, что оценка динамики сывороточных показателей IL-12, TNFct, IFNy служит информативным тестом для контроля эффективности терапии. У больных с положительной динамикой клинико-лабораторных показателей через 6 месяцев терапии отмечается существенное снижение сывороточной концентрации перечисленных цитокинов. Реализация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова. Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Материалы диссертационной работы доложены на X Всероссийской конференции «Гепатология сегодня» (март 2005 г., Москва). Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Синдром перекреста аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ) может протекать в двух вариантах-с доминированием гистологических признаков АИГ (1-й вариант) или ПБЦ (2-й вариант). При 1-м варианте ПС показано назначение комбинированной терапии (УДХК + преднизолон и/или азатиоприн), что позволяет достичь ремиссии у большинства больных. При 2-м варианте ПС показано назначение УДХК, что позволяет улучшить клиническую картину, снизить уровень маркеров холестаза, достичь снижения уровня индекса Мэйо.
Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени (ПБЦ/АИГ) служит дополнительным информативным тестом для
оценки активности заболевания, эффективности терапии и жизненненного прогноза пациентов. Панель информативных тестов включает определение концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNy.
Уровень провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNy) достоверно выше у больных с перекрестным синдромом по сравнению с показателями здоровых лиц контрольной группы и пациентов с ПБЦ, что говорит о преобладании Thl звена иммунного ответа при ПС.
У пациентов с доминированием признаков АИГ (1-й вариант ПС) отмечена тенденция к более высокому уровню провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNy), что коррелирует с более высокой активностью заболевания.
Сывороточная концентрация IL-12 и TNFa у больных с ПС имеет достоверную прямую связь с уровнем сывороточного билирубина, что позволяет использовать эти показатели для оценки активности воспалительного процесса в печени, эффективности терапии. Сывороточная концентрация INFy имеет достоверную прямую связь с индексом гистологической активности, поэтому данную методику можно применять при наличии противопоказаний к проведению биопсии печени.
На фоне терапии отмечается существенное снижение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, у-глобулинов, IgG, что сопровождается достоверным уменьшением уровня провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNy, поэтому оценка уровня провоспалительных цитокинов в динамике позволяет оценить эффективность проводимой терапии.
Объем и структура диссертации
