Введение к работе
Актуальность проблемы:
Проблема хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) является одной из основных и сложных в клинической гастроэнтерологии и терапии. Основными этиологическими факторами ХДЗП признаны инфицирование гепатотропными вирусами, действие алкоголя и лекарств, врождённые и приобретённые нарушения метаболизма железа, меди и т.д. [В.Т. Ивашкин, 2002; Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, 200Э]. В связи с внедрением в клиническую практику ряда современных методов исследований, включая вирусологические и генетические, в настоящее время заметно уменьшилось количество хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) с неизвестной этиологией [П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко, 2001; И.И. Садовникова, 2003].
Вирус гепатита С (HCV) является одной из главных причин хронических заболеваний печени. Число носителей HCV в мире составляет от 170 до 500 млн. человек (т.е. около 3% населения) и продолжает расти [В.Т. Ивашкин, 2002; Е. Minola, 2002]. Острая HCV-инфекция по крайней мере у 50-80% больных приводит к хроническому вирусному гепатиту С (ХВГС) [J. Wiegand, 2004]. Из числа больных ХВГС в 20-80% случаев развивается ЦП [К. Kiyosawa, 1994]. При этом HCV-обусловленный ЦП является одним из наиболее частых показаний к трансплантации печени [Ч.С. Павлов, 2001]. Тесно связан HCV и с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), хотя причины высокой канцерогенности HCV до конца не установлены [К. Shimotohto, 1995; S.L Zacks, 2001]. В целом, патогенез вирусного гепатита С остаётся во многом неясным. До сих пор не существует однозначного ответа на вопрос, как присутствие вируса в организме влияет на развитие патологического процесса в гепатоцеллюлярной ткани.
Многочисленные факты свидетельствуют об отсутствии протек-тивного иммунитета после острого вирусного гепатита «С» (ОВГС) и делают особенно актуальным поиск механизмов, при помощи которых вирус избегает идентификации и элиминации нейтрализующими антителами и клетками иммунной системы. Характер поражения печени в подавляющем большинстве случаев зависит от особенностей иммунного ответа макроорганизма. Ведущую же роль в процессе презентации антигенов HCV Т-лимфоцитам в настоящее время отводят генам комплекса НГАи их продуктам [Т. А Семененко, 2000].
В настоящее время доказано, что развитие ненаследственных заболеваний в большинстве своём зависит от генотипа человека. Открытие одной из самых полиморфных генетических систем человеческого организма - системы тканевых антигенов и порлдцуготие ^сл^дова-
рос национальная! библиотека |
ния в этой области показали тесную взаимосвязь продуктов HLA с заболеваниями и возможность их использования в качестве генетических маркёров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии [Yu.M. Zaretskaya, 1999; D.A. Brewerton, 2003].
Результаты исследований по проблеме «HLA и болезни» свидетельствуют о прямом или опосредованном включении продуктов HLA в патогенез заболевания. Это подтверждается выявлением устойчивых ассоциативных связей антигенов HLA с различными клиническими формами, вариантами течения и осложнениями ряда болезней.
Внедрение в практическую медицину новых иммуногенетических методов HLA-типирования с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) открывает новые возможности в изучении проблемы «HLA и болезни» на молекулярном уровне. Но в клинической гепато-логии, особенно в отечественной, таких работ крайне мало, данные их весьма противоречивы и не всегда учитывают явления популяционной рестрикции [М. Congia, 1996; ТА Даминов, 2001].
Таким образом, всё вышеперечисленное делает весьма актуальным и перспективным дальнейшее изучение роли системы тканевых антигенов HLA в патогенезе ХДЗП «С» с использованием современных методик (в частности, метода ПЦР).
Цель исследования:
Разработка и усовершенствование методов диагностики и прогнозирования риска развития, особенностей течения и осложнений хронических диффузных заболеваний печени, вызванных вирусом гепатита С, на основе изучения характера распределения продуктов системы HLAI и II класса.
Задачи исследования:
Изучить характер распределения специфичностей HLAI и II класса у больных ХДЗП «С» и определить индивидуальный риск развития ХВГС и ЦП «С» на примере русской популяции в астраханской гено-географической зоне.
Установить маркеры повышенного риска развития цирроза печени «С»-вируснойг этиологии из яисла аллельных вариантов генов HLA II класса локусов DR и DQ.
Изучить особенности антигенного полиморфизма HLAy больных ХВГС и ЦП «С» в зависимости от степени активности патологического процесса в печени, возможных вариантов прогрессирования и осложнений ХДЗП.
Оценить возможности использования метода HLA-типирования для кратковременного и долгосрочного прогнозирования характера течения ХВГС и ЦП «С».
Научная новизна исследования:
Получены новые данные о патогенетических механизмах формирования ХДЗП на фоне хронической HCV-инфекции на примере русской популяции астраханской геногеографической зоны. Подтверждён факт существования прямого иммуногенетического контроля со стороны иммунной системы за развитием ХВГС и ЦП «С». Установлены маркёры высокого риска развития ХГ, ЦП из числа специфичностей HLAI и II класса.
Впервые в отечественной практике с помощью метода полимераз-ной цепной реакции установлены неизвестные ранее ассоциации генов HLAII класса DRB1, DQA1 и DQBI с предрасположенностью и резистентностью к развитию ЦП «С».
На основе изучения полиморфизма HLA в зависимости от степени активности и вариантов прогрессирования ХДЗП «С» впервые разработаны иммуногенетические основы для краткосрочного и долговременного индивидуального прогнозирования при ХВГС и ЦП «С». Появилась возможность прогнозирования как высокого риска развития ХВГС и ЦП «С», так и возможных вариантов течения, наличия осложнений у пациентов с ХДЗП «С».
Практическая ценность исследования:
Результаты исследования позволяют расширить возможности диагностики и прогнозирования в клинической гепатологии. Полученные данные могут быть использованы в профилактической медицине для формирования групп высокого риска развития ХВГС и ЦП «С» среди перенесших ОВГС. Результаты HIA-типирования целесообразно использовать для разработки методов ранней диагностики и создания сценариев кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода ХВГС и ЦП «С».
Основные положения, выносимые на защиту:
Существуют ассоциативные связи между ХДЗП «С» и продуктами НГАІ класса, что является прямым доказательством непосредственного участия иммунной системы в формировании предрасположенности и резистентности к ХВГС и ЦП «С».
Установлена ассоциация между присутствием в фенотипе определённых аллелей генов НГА II класса DRB1, DQA1 и DQBI с предрасположенностью и резистентностью к развитию цирроза печени на фоне хронической HCV-инфекции.
Под иммуногенетическим контролем находится не только сам факт развития ХВГС и ЦП «С», но и характер их клинического течения: степень активности процесса, возможные варианты прогрессирования и развитие осложнений.
4. Метод HLA-типирования может быть использован для разработки сценариев как кратковременного, так и долгосрочного индивидуального прогноза вариантов течения, вероятности развития осложнений и возможных исходов ХВГС и ЦП «С».
Внедрение в практику:
Полученные при выполнении настоящего исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Алексан-дро-Мариинской областной клинической больницы №1 г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией АГМА, кафедры внутренних болезней педиатрического факультета с курсом профпатологии и военно-полевой терапии АГМА. Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Хронические заболевания печени» и «Вирусные гепатиты», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанных терапевтических кафедрах АГМА. Апробация работы и публикации:
Материалы, вошедшие в диссертацию, её основные положения были представлены и обсуждены на 1-й Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и дельта - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1995), на П-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1996), на П-ой Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С, Д и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1997), на международной научно-практической конференции «Гепатит В, С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на Х-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников АГМА (1995, 1996, 2004), на заседании Астраханского областного общества терапевтов (2002). Положения и выводы диссертации доложены на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы №1. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 232 работы. Список литературы включает в себя 59 отечественных и 173 зарубежных первоисточников. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 7 рисунками и 13 клиническими примерами.
![Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4716/175318.png "Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Сироткин Сергей Александрович")
![Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс]](/i/i/4462/197584.png "Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс] Бондарь Лариса Владимировна")