Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 19
1.1. Определение и современные данные по эпидемиологии цирроза печени..19
1.2. Этиологическая структура цирроза печени и влияние этиологии на выживаемость больных 21
1.3. Поражение печени при описторхозе 24
1.4. Прогностические модели выживаемости при циррозе печени и их значение для клинической практики 27
1.5. Почечная дисфункция при циррозе печени 44
1.6. Прогностическое значение а-фетопротеина при циррозе печени 48
1.7. Прогностическое значение оценки печеночной гемодинамики при циррозе печени 50
1.8. Роль радионуклидных методов исследования в оценке тяжести цирроза печени 55
1.9. Гематологические нарушения при циррозе печени 56
1.10. Прогностическое значение показателей иммунной системы при циррозе печени 58
1.11. Связь генетических факторов с прогрессированием алкогольных и вирусных поражений печени 62
Глава 2. Материал и методы исследования 69
2.1. Общая характеристика больных 69
2.2. Методология исследования 71
2.3. Методы исследования 73
2.3.1. Оценка клинических синдромов 75
2.3.2. Определение количества и частоты употребления алкоголя 76
2.3.3. Общеклинические методы исследования 76
2.3.4. Биохимическое исследование крови 77
2.3.5. Методы исследования системы гемостаза 79
2.3.6. Методы исследования иммунного статуса 79
2.3.7. Серологические и молекулярно-генетические методы диагностики вирусного гепатита 79
2.3.8. Методы диагностики описторхоза 80
2.3.9. Ультразвуковые методы диагностики 80
2.3.10. Эзофагогастродуоденоскопия 81
2.3.11. Радионуклидные методы исследования 81
2.3.12. Методы морфологического исследования печени 82
2.3.13. Генетические исследования 83
2.4. Статистический анализ 85
2.5. Лечение больных 87
Глава 3. Результаты собственных исследований 88
3.1. Анализ совокупной выживаемости больных циррозом печени 88
3.2. Оценка значимости модели Чайлда-Пью для прогноза выживаемости исследованных больных циррозом печени 89
3.3. Зависимость выживаемости от пола больных циррозом печени 91
3.4. Влияние возраста на выживаемость больных циррозом печени 92
3.5. Ассоциация этиологических вариантов цирроза печени с выживаемостью 93
3.6. Влияние количества и частоты употребления алкоголя на выживаемость больных циррозом печени 103
3.7. Влияние описторхоза на выживаемость больных циррозом печени 107
3.8. Прогностическое значение выраженности клинических синдромов при циррозе печени 108
3.8.1. Влияние асцита на прогноз при циррозе печени 109
3.8.2. Прогностическое значение печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени 110
3.8.3. Клинические данные, не влияющие на выживаемость при циррозе печени 113
3.9. Прогностическое значение гематологических нарушений при циррозе печени 114
3.10. Прогностическое значение биохимических показателей крови при циррозе печени 119
3.11. Модель прогноза летального исхода при циррозе печени по аспартатаминотрансферазе и креатинину (МАК) 124
3.12. Примеры прогнозирования выживаемости при циррозе печени по МАК 129
3.13. Оценка прогностической роли а-фетопротеина при циррозе печени 131
3.14. Прогностическое значение нарушений системы гемостаза при циррозе печени 134
3.15. Прогностическое значение показателей иммунного статуса при циррозе печени 136
3.16. Прогностическое значение показателей печеночной гемодинамики при циррозе печени 140
3.17. Прогностическое значение показателей динамической гепатобилисцинтиграфии при циррозе печени 146
3.18. Прогностическая ценность сцинтиграфии ретикулоэндотелиальной системы при циррозе печени 150
3.19. Роль полиморфных вариантов генов интерлейкинов и глутатион S-трансфераз в прогнозе выживаемости при циррозе печени 153
3.20. Алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени 158
Обсуждение полученных результатов 161
Выводы 190
Практические рекомендации 193
Список литературы 195
- Этиологическая структура цирроза печени и влияние этиологии на выживаемость больных
- Прогностическое значение показателей иммунной системы при циррозе печени
- Ассоциация этиологических вариантов цирроза печени с выживаемостью
- Модель прогноза летального исхода при циррозе печени по аспартатаминотрансферазе и креатинину (МАК)
Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным ВОЗ, в 2004 году во всем мире хронические заболевания печени были причиной 1,382 млн смертей, включая 772 тыс. случаев смерти от цирроза печени (ЦП) и 610 тыс. - от первичного рака печени [223]. ЦП в России ответственен за 47,2 тыс. или 2% всех смертей в год и находится на 6-ом месте среди причин смерти, следуя после ИБС, цереброваскулярной болезни, травм и несчастных случаев, насильственных смертей, а также суммарного количества случаев рака трахеи, бронхов и легких [223]. Значительное число пациентов умирают от болезни на пятом или шестом десятилетии жизни, т.е. в трудоспособном возрасте [325]. Основными этиологическими факторами ЦП являются гепатотропные вирусы (HBV, HCV, HDV) и алкоголь [2, 31, 279, 325]. В Западной Сибири ЦП часто сочетается с описторхозом, который самостоятельно может приводить к развитию гепатита и ЦП [7, 13, 64].
Единственным методом, значимо улучшающим прогноз у больных в терминальной стадии болезни печени, является ортотопическая трансплантация печени (ОТП) [4]. Первую ОТП выполнил в 1963 году Т.Е. Starzl в США, он же в 1967 году выполнил первую успешную ОТП. В нашей стране первая ОТП в клинике была произведена А.К. Ерамишанцевым в 1990 году [4]. К настоящему времени в мире проведено более 100 тысяч ОТП. В листе ожидания на трансплантацию печени в США ежегодно находятся примерно 12,5 тыс. человек [203]. В 2006 году в США выполнено 6649 трансплантаций печени [203] — примерно половина всех трансплантаций в мире. В России к началу 2009 года всего проведено 518 трансплантаций печени, за 2008 год — 110 операций (во всех центрах). Большинство трансплантаций печени в России — это частичная трансплантация печени (правой или левой доли) от родственного живого донора, в отличие от США, где трансплантация проводится преимущественно от трупного донора [23]. К сожалению, ОТП подавляющему числу больных в России недоступна из-за недостатка донорской печени, дороговизны (стоимость опера-
ции около 100 тыс. евро) и технической сложности операции, а также несовершенства законодательной базы в области трансплантологии [23]. В этой связи актуальна проблема рационального распределения донорской печени среди больных циррозом, нуждающихся в данной операции. В настоящее время, при определении очередности больных в листе ожидания на ОТП в развитых странах мира используются прогностические модели Чайлда-Пью и MELD (модель терминальной стадии болезни печени). ОТП проводится в первую очередь больным ЦП, относящимся к наиболее неблагоприятной группе по выживаемости (класс С по Чайлду-Пью) [38]. MELD обладает по данным некоторых авторов более высокой прогностической ценностью по сравнению с моделью Чайлда-Пью [213]. Данные модели позволяют прогнозировать последовательность наступления летальных исходов в выборочной группе больных ЦП, однако имеют определенные ограничения в трактовке входящих в них количественных и качественных переменных. Кроме этого, они не позволяют определять индивидуальный прогноз - вероятность развития летального исхода в заданный период времени у конкретного больного [140, 305]. MELD разрабатывалась с учетом вклада в прогноз выживаемости при ЦП факторов, полученных в североамериканской популяции. Не исключено, что в популяции россиян эта модель может иметь меньшую прогностическую значимость. Это обосновывает необходимость разработки моделей выживаемости при ЦП на основании прогностических факторов и особенностей их реализации, полученных среди больных, проживающих в нашей стране.
Прогноз ЦП определяется двумя основными событиями: развитием осложнений и наступлением летального исхода в течение заданного периода наблюдения. Эти события называются конечными твердыми точками и являются единственно достоверными с позиции доказательной медицины показателями в оценке факторов, влияющих на прогноз. Факторы, влияющие на прогноз, могут быть этиологические, социальные, генетические, патогенетические и ятроген-ные. Монофакторный или мультифакторный анализ позволяет создавать прогностические модели выживаемости при ЦП, применимые к группам больных,
близким по своим характеристикам к тем выборкам, на которых эти модели создавались. Поэтому становятся очевидными трудности создания универсальных прогностических моделей без существенных оговорок в условиях их применимости. Мультифакторные прогностические модели реализуют системный подход в изучении патологических процессов, чего особенно не хватает в современной медицине, потому что всегда надо помнить, что организм функционирует как единое целое и на разных уровнях существует взаимосвязь всех процессов. Без понимания и реализации этого фундаментального принципа трудно ожидать кардинальных успехов в изучении патогенеза и лечении болезней.
Весьма актуальным остается поиск терапевтических средств, улучшающих выживаемость больных ЦП. В настоящее время считается доказанным увеличение выживаемости больных ЦП с кровотечением из варикозных вен пищевода и желудка в анамнезе, принимающих Р-адреноблокаторы (пропрано-лол или надолол), причем имеются указания на снижение летальности от кровотечений, а общая летальность на фоне данной терапии не изменялась [33, 75]. Имеются также сообщения об уменьшении риска развития первичных кровотечений из варикозных вен на фоне приема пропранолола, надолола и изосорбид мононитрата, которые уменьшают давление в воротной вене (ВВ) [75, 270, 309], но снижения летальности выявлено не было [270]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что именно снижение давления в ВВ на 20% от исходного или до уровня менее 12 мм рт. ст. определяет профилактический эффект р-адреноблокаторов и нитратов [173, 240, 274, 309], причем более значимый параметр - это давление в ВВменее 12 мм рт. ст. [116]. Однако целевые уровни давления в ВВ достигаются только у 45-60% пациентов, получающих Р-адреноблокаторы и нитраты [145, 225, 269, 309]. Имеются сведения об эффективном снижении портального давления на фоне приема каптоприла и лозарта-на [108, 253], причем эффект лозартана превосходил таковой у пропранолола. По данным клинических исследований не выявлено улучшения выживаемости больных ЦП от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ), а также от приема блокаторов ангиотензиновых рецепторов [205]. Это может быть обусловлено ухудшением под действием ИАПФ клубочковой фильтрации, которая и так снижена при ЦП [80, 142].
Предпринимаются попытки лечения ЦП антифибротическими препаратами, в частности колхицином, поскольку в патогенезе ЦП ключевую роль играют процессы фиброзообразования в печени. Несмотря на это, лечение колхицином в многочисленных исследованиях не влияло на улучшение выживаемости больных ЦП [119, 198, 271].
Положительное влияние на выживаемость больных алкогольным ЦП доказано для гепатопротектора адеметионина в одном рандомизированном, пла-цебо-контролируемом исследовании [288], и не доказано в 7 исследованиях, имевших незначительные-замечания по методологии оценки влияния на конечные твердые точки [272]. Противоречивы результаты лечения больных алкогольным ЦП гепатопротекторомсилимарином: в одном исследовании получено улучшение выживаемости [310]; а в другом — не выявлено влияние препарата на. выживаемость [143]. Терапия кортикостероидами улучшает краткосрочную выживаемость при остром-алкогольном,гепатите (ОАГ) [105], особенно у больных со значениями дискриминантной функции Маддрея более 32 [304]; но не влияет на долгосрочную выживаемость при алкогольном гепатите [304], и алкогольном ЦП [75].
Этиотропное лечение вирусных ЦП на современном этапе проводится препаратами интерферона (пегилированными формами)'и аналогами нуклеози-дов: рибавирином при HCV-инфекции, ламивудином. и энтекавиром при HBV-инфекции. Терапия' препаратами интерферона может быть проведена больным компенсированным ЦП, декомпенсация заболевания является противопоказанием для назначения лечения, поскольку на фоне приема препаратов могут развиться нейтропения; тромбоцитопения и инфекционные осложнения [153]. Ламивудин может применяться при декомпенсированном HBV-ЦП [153]. Успех противовирусной терапии при HCV-ЦП определяется компенсацией заболевания, которая, является главным независимым фактором ответа на проти-
12 вовирусную терапию [99, 148, 184]. Устойчивый вирусологический ответ при HCV-ЦП наблюдается только при проведении комбинированной терапии интерфероном и рибавирином и всего у 17% больных [191]. В настоящее время в литературе осутствуют убедительные данные об улучшении отдаленного прогноза у больных ЦП, которые получали противовирусную терапию как препаратами интерферона, так и аналогами нуклеозидов без проведения трансплантации печени [153].
Резюмируя обзор терапевтических методов лечения, направленных на улучшение выживаемости при ЦП, следует отметить, что они незначительно улучшает отдаленный прогноз, в связи с чем актуальным является изучение новых звеньев патогенеза ЦП, воздействие на которые может улучшить результаты консервативного лечения.
Выявление новых факторов выживаемости при ЦП позволяет исследовать патогенез заболевания путем установления и изучения механизмов, лежащих в основе их появления. Полученные новые данные о патогенезе позволят наметить возможные точки приложения действия лекарственных препаратов, а в дальнейшем — провести их целенаправленную разработку. Наблюдение за динамикой прогностических факторов позволяет оценивать прогрессирование заболевания и эффективность лечебных мероприятий.
Таким образом, изучение факторов выживаемости при ЦП является фундаментальной проблемой внутренних болезней.
Актуальность проведения настоящего исследования определяется отсутствием в отечественной и зарубежной литературе работ, в которых одновременно оценивались бы клинические, биохимические, гематологические, иммунные, функциональные (с учетом состояния печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов) и генетические факторы выживаемости при ЦП, а также закономерности их реализации во времени.
Цель исследования: установить значимость, критерии и закономерности реализации во времени клинических, функциональных и генетических факторов для прогноза выживаемости при циррозе печени вирусной, алкогольной и смешанной (вирусно-алкогольной) этиологии и разработать модели его индивидуализированной оценки.
Задачи исследования:
Изучить ассоциацию выживаемости больных циррозом печени с этиологическими вариантами заболевания, наличием сопутствующей опистор-хозной инвазии и возрастом больных.
Установить значимость клинических синдромов: асцита, печеночной энцефалопатии, гепатомегалии и спленомегалии для прогнозирования выживаемости при циррозе печени.
Определить по показателям гемограммы прогностическую значимость гематологических нарушений при циррозе печени.
Проанализировать прогностические факторы по данным биохимического исследования крови и разработать на их основе оригинальную модель, позволяющую определять индивидуальный прогноз выживаемости при циррозе печени.
Оценить прогностическую значимость параметров клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также а-фетопротеинового теста у больных циррозом печени.
Выявить по данным ультразвуковой допплерографии параметры печеночной гемодинамики, отражающие повышенный риск развития летального исхода при циррозе печени.
Изучить влияние поглотительно-выделительной функции гепатоцитов и функции ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки на выживаемость при циррозе печени и создать на основании полученных данных модель индивидуального прогноза выживаемости.
Проанализировать влияние ряда генетических факторов: пола, полиморфных вариантов генов интерлейкинов (интерлейкина 4 и его рецептора, фактора некроза опухоли а) и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион S-трансфераз мюі, тзтаї, пиі, а также изофор-мы цитохрома Р450 — Сур2С19) на выживаемость больных циррозом печени.
Установить закономерности реализации во времени выявленных прогностических факторов и применить их для прогнозирования выживаемости при циррозе печени.
Научная новизна
Впервые разработаны две оригинальные модели, позволяющие определять индивидуальный прогноз выживаемости больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии: модель, включающая две переменные - активность аспартатаминотрансферазы и сывороточный уровень креати-нина, и модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99шТс-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии.
Впервые определены пороговые прогностические значения показателей гемограммы и гуморального звена иммунной системы (сывороточных уровней иммуноглобулинов А, М и циркулирующих иммунных комплексов), превышение которых ассоциируется с увеличенным риском летального исхода при циррозе печени для различных периодов, а также установлена величина сывороточного уровня а-фетопротеина, превышение которой свидетельствует о декомпенсации цирроза печени.
Показано отсутствие влияния сопутствующей описторхозной инвазии на выживаемость больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии.
Впервые выявлены прогностические параметры печеночного кровотока: диаметр печеночной артерии и верхней брыжеечной вены, пиковая скорость кровотока в печеночной артерии, объемная скорость кровотока в печеночной
артерии и верхней брыжеечной вене. Для них разработаны пороговые значения, превышение которых ассоциируется с увеличением риска летального исхода при циррозе печени.
Впервые показана ассоциация «нулевого» генотипа гена глутатион S-трансферазы мюі и генотипа АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пиі с лучшей выживаемостью больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии. Обосновано направление совершенствования прогностических моделей путем учета в них генетических факторов.
На основании полученных результатов впервые выявлены закономерности реализации во времени прогностических факторов и предложен алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени для интересующих периодов в пределах от 1 до 18 месяцев.
Теоретическая и практическая значимость работы
В работе продемонстрирована важность и перспективность применения системного подхода в прогнозировании выживаемости при циррозе печени, учитывающего максимальное количество прогностических факторов, отражающих определенные звенья патогенеза заболевания. Установленная связь полиморфных вариантов генов глутатион S-трансфераз мюі и пиі с выживаемостью при циррозе печени открывает направление по разработке моделей индивидуального прогноза с включением различных генетических факторов, а также намечает перспективы лекарственного воздействия на процессы биотрансформации ксенобиотиков, происходящие с участием глутатион S-трансфераз. По динамике выявленных модифицируемых прогностических факторов на фоне лечения возможна оценка эффективности терапии и потенциального влияния лекарственных препаратов на твердые конечные точки при проведении клинических исследований.
Выявленные закономерности реализации прогностических факторов в течение определенного периода времени при циррозе печени должны учитывать-
ся при планировании продолжительности клинических исследований препаратов, направленных на определенные звенья патогенеза заболевания. Клиническое применение новых прогностических критериев и моделей позволяет оптимизировать оценку течения и может использоваться для контроля эффективности лечения заболевания. Предложенный алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени целесообразно применять при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию печени.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава: на кафедре терапии ФПК и 1111С на циклах повышения квалификации «Терапия» и «Гастроэнтерология», на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины в разделе «Гастроэнтерология». В практическом здравоохранении результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы. Для оценки течения цирроза печени применяются новые критерии прогноза выживаемости по показателям допплеровского исследования печеночного кровотока, а также модели индивидуального прогноза выживаемости — модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99п1Тс-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии, и модель, основанная на оценке активности аспартатаминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина.
Положения, выносимые на защиту:
1. На стадии сформированного цирроза печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии выживаемость больных не ассоциируется с этиологическими вариантами заболевания, сопутствующей описторхозной инвазией и возрастом. Прогноз выживаемости при циррозе печени определяется совокупностью критериев, отражающих биохимические, гематоло-
гические и иммунные нарушения, параметры печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов.
Оригинальные модели прогноза выживаемости при циррозе печени, основанные на оценке активности аспартатаминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина, а также поглотительной функции гепатоцитов, позволяют реализовать индивидуальный подход к прогнозированию выживаемости и обладают высокой прогностической ценностью.
Генетические факторы — женский пол, «нулевой» генотип делеционного полиморфизма гена глутатион S-трансферазы мюі и генотип АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пиі ассоциируются с лучшей выживаемостью больных циррозом печени.
Значимость прогностических факторов выживаемости при циррозе печени меняется во времени и обусловлена реализацией патогенетических механизмов, индикаторами которых они являются.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены и обсуждены на 5-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 30 марта 2007 г.), на 6-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 3 апреля 2008 г.), на 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (г. Томск, 18—19 сентября 2008 г.) и на 7-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 2 апреля 2009 г.). В завершенном виде диссертация прошла апробацию 26 июня 2009 года на заседании комиссии по предварительному рассмотрению диссертаций по специальности 14.00.05 - внутренние болезни ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликованы 24 научные работы, в том числе 1 монография, 2 патента России на изобретения и 13 статей в журналах перечня ВАК России, рекомендованных для публикации основных результатов докторских диссертаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав — «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», а также обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 327 источников, из них 78 отечественных и 249 зарубежных. Работа содержит 12 рисунков и 54 таблицы.
Личный вклад автора
Разработка концепции работы; объективное обследование больных; заполнение анкет, содержащих клинико-анамнестическую характеристику пациентов; организация проведения диагностических мероприятий и участие в интерпретации полученных результатов; консультирование пациентов; сбор сведений о дате смерти пациентов путем телефонного опроса родственников; формирование итоговой базы данных; статистический анализ; написание диссертации - выполнены лично автором.
Этиологическая структура цирроза печени и влияние этиологии на выживаемость больных
Алкоголь - ведущая причина ЦП в развитых странах [279] и одна из главных причин трансплантации печени в США и Европе [320]. Алкоголь как фактор, способствующий развитию ЦП, признан к 1975 году большинством врачей у нас в стране и за рубежом [2]. Уже давно получены эпидемиологические данные о прямой связи уровня потребления алкоголя в странах и частоты ЦП. Дополнительные аргументы - это возможность развития алкогольного ЦП у приматов и описания ОАГ [2, 68]. Циррозогенность HBV, HCV и HBV+HDV считается абсолютно доказанной [33, 50, 62, 75].
В США причинами ЦП являются: HCV - 26% случаев, алкогольная болезнь печени (АБП) - 21%, HCV в сочетании с АБП - 15%, криптогенные случаи - 18%, HBV и HBV+HDV - 15%, другие причины (аутоиммунный гепатит, первичный и вторичный билиарный цирроз, болезни накопления, лекарственный гепатит, правожелудочковая и трикуспидальная недостаточность) - 5% случаев [325]. В последнее время считается, что значительная часть случаев криптогенного цирроза обусловлена неалкогольной жировой болезнью печени, которой страдает одна треть американцев [325]. Оценено,, что у 10% больных неалкогольной жировой болезнью печени в конечном счете разовьется: цирроз [325]. Таким образом,, вирусы гепатита и алкоголь ответственны, за, развитие 77% случаев ЦП.
К сожалению современные данные об этиологической, характеристике совокупного числа ЦП в России в литературе отсутствуют. Имеются сведения А.И. Хазанова и соавт., изучавших этиологические факторы, ЦП у 1726 стационарных больных (на базе FBKE им. НІН: Бурденко и 3 ЦВК им. А.А.. Вишневского), лечившихся в период с 1996 по 2005 гг. Алкогольная этиология встречалась в 45,2% случаев, НЄУ-ЦИ - 23;6%, HBV-ЦП - 16,6% [2]. Єреди летальных ЦП- , алкогольная! этиология; была в 74,3% случаев; а вирусная (HBV и HCV).-— в 25,7% случаев; [2]. Подданным МЖ Маевской алкогольные ЦП составляют 39;7%, а вирусные — 19,9% среди стационарных больных ЦП [31]. Представленные показатели, свидетельствуют о; значительном: преобладании в этиологическошструктуре ЫШалкогольного и вирусного факторов; причем среди летальных ЦП! алкогольная? этиология: доминирует. Алкогольно-вирусные ЦП? в последнее время встречаются? значительно чаще: от 12,2 до 25,9% - по одним данным [30];зи- в\24;6% случаев - по другим:данным- [2] среди; всех алкогольных ЦП! Роль-вирусов гепатита в развитии;летального исхода при алкогольно-вирусных ЦПіразньїми;авторами;оценивается неоднозначно. К.гП- Май-ер отмечает отсутствие существенного влияния- этиологии; ЦП на. выживаемость, исключение составляют больные с тяжелым алкоголизмом [33]. Bf работе M1BLМаевской также не выявлена;разница в;выживаемости;больных.алкогольным, вирусными» алкогольно-вирусным ЦП (251 больной наблюдалсяют 1 года до 8 лет); на основании: чего сделан вывод о несущественнойроли: вирусов ге-патитшв наступлении летального исхода.при АБИ на стадиищирроза,pl/]L При этом группа, больных вирусным ЦП была объединенной; т.е. включалапациен-тов;с НВV-, НЄV-, НВV+НЄV-, НВ V+HD V-инфекцией, а группа больных алкогольно-вирусным: ЦП включала сочетание алкоголя с HBV, НЄ, HBV+HD V. Другие: исследователи сообщают, что при ЦП смешаннош этиологии (HBV+алкоголь и HCV+алкоголь) увеличивается риск развития ГЦК [185], уменьшающей выживаемость больных.
В следующей работе М.В. Маевской [30] приводятся данные об исследовании в США, охватившем 38,4 тыс. больных ЦП алкогольной и смешанной этиологии (алкоголь+HCV), в котором выявлено увеличение в 1,4 раза риска летального исхода при алкогольно-вирусном ЦП по сравнению с алкогольным. Другие данные, полученные при изучении факторов, влияющих на летальность алкогольного ЦП у 122 больных, свидетельствуют, что инфицированность HBV и HCV, а также возраст и продолжающийся прием алкоголя являются независимыми факторами, ухудшающими прогноз [11]. Самая тесная ассоциация выживаемости выявлена с классом тяжести ЦП. Противоположные результаты получены в другом исследовании с включением 302 больных алкогольным ЦП на протяжении от 66 до 81 месяца, в котором не выявлено влияния абстиненции, HCV-инфекции, возраста, количества и стиля употребления алкоголя на выживаемость пациентов [11].
Встречаются данные, свидетельствующие о большей летальности при HCV-ЦП по сравнению HBV-ЦП [226]. По другим данным различий в выживаемости больных HCV-ЦП по сравнению HBV-ЦП не выявлено [322]. Ш. Шерлок и Дж. Дули сообщают, что при алкогольном ЦП полное воздержание от употребления алкоголя обеспечивает лучший прогноз, чем при криптогенном ЦП [75]. Другие авторы также находят связь употребления алкоголя с худшим прогнозом при ЦП [209]. Анализ более 8 тысяч госпитализаций больных ЦП в Великобритании с 1968 по 1999 год выявил самую высокую смертность при алкогольной этиологии заболевания, превышавшую более чем в 2,5 раза смертность при вирусной этиологии и первичном билиарном циррозе (ПБЦ) [285]. Авторы исследования отмечают, что при алкогольном ЦП в патологический процесс вовлекаются все жизненно важные органы и иммунная система, и на протяжении 30 лет показатели смертности при алкогольном ЦП мало изменились [285]. В патогенезе неблагоприятного исхода АБП определенную роль играет повышенное содержание железа в печени, катализирующее образование активных форм кислорода, участвующих в оксидативном стрессе и повреждающих гепатоциты [206]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что самым значимым этиологическим фактором, определяющим летальный исход, является алкоголь. Представленный обзор определяет актуальность дальнейшего изучения значения этиологических вариантов ЦП для прогноза выживаемости больных. 1.3. Поражение печени при описторхозе В Западной Сибири, являющейся эндемичным по описторхозу регионом, часто у больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии выявляется описторхоз. Основными патогенетическими факторами описторхоза являются: механический, аллергический, нейрогенный, токсический и вторично-инфекционный [3, 78]. Придавая существенное значение механическому фактору, основным ведущим фактором следует признать аллергическую перестройку организма, возникающую в результате его сенсибилизации продуктами обмена веществ и распада описторхисов, а также аутосенсибилизации продуктами распада клеток эпителия желчных протоков, подвергающихся некрозу при травмати-зации их описторхисами [3, 12, 78]. Об этом свидетельствует эозинофилия периферической крови, положительная внутрикожная проба с описторхозным антигеном, повышение титра специфических антител. Морфологически это проявляется пролиферативным воспалением стенок желчных протоков вследствие иммунных реакций с последующим развитием аденофиброза и склероза протоков. Многими авторами отмечено поражение сосудов печени, особенно артерий, которое проявлялось аллергическим пролиферативным васкулитом, панва-скулитом, склерозом, гиалинозом и гипертрофией медии [3, 78]. Имеются данные о наличии сенсибилизации к печеночному липопротеиду при описторхозе и об иммуносупрессивном влиянии описторхисов на макроорганизм [3, 64, 78]. В патогенезе описторхоза играет роль повышение активности проколла-генпролилгидроксилазы в печени, что ведет к увеличению синтеза коллагена и, соответственно, к развитию фиброза, а также к нарушению синтеза липидов и желчных кислот, а это, в свою очередь, способствует развитию холелитиаза [202, 207].
Прогностическое значение показателей иммунной системы при циррозе печени
Печень является органом РЭС, участвующим в иммунных реакциях и поддерживающим иммунологический гомеостаз, который нарушается при ЦП.
Изменения показателей иммунного статуса, выявляемые при ЦП, характеризуются преимущественно повышением уровня иммуноглобулинов (Ig) [47, 75, 293]. Повышение ЦИКов также характерно для ЦП [63]. Причина повышения в крови иммуноглобулинов и ЦИКов заключается в нарушении очищения крови пораженной печенью от кишечных антигенов, в первую очередь — от кишечного липополисахарида. В результате чего кишечные антигены попадают в системный кровоток и стимулируют выработку антител, особенно в селезенке [75]. Кишечные антигены могут поступать в системный кровоток и по портока-вальным анастомозам, минуя печень. Кроме антигенов таким путем в системный кровоток могут попадать и иммуноглобулины, особенно IgA, поскольку в слизистой кишечника содержится большое количество IgA, который обеспечивает иммунную защиту желудочно-кишечного тракта от чужеродных агентов [75]. По-видимому, повышенный уровень иммуноглобулинов и ЦИКов в крови обусловлен еще и сниженной их элиминацией РЭС печени, функция которой при ЦП снижается [180], а известно, что РЭС печени составляет около 80% от РЭС организма.
Еще одна причина гиперглобулинемии заключается в том, что при ЦП снижается активность Т-супрессоров, которые подавляют В-лимфоциты, что приводит к увеличению выработки антител [75, 88, 187].
Немецкие исследователи указывают, что повышение уровней IgA выше 3,3 г/л и IgG более 20 г/л у больных с болезнями печени (жировой гепатоз, острый гепатит, хронический агрессивный гепатит и ЦП) указывает на ЦП или хронический агрессивный гепатит (по новой классификации соответствует хроническому гепатиту высокой степени активности). Уровень IgA был выше при ЦП алкогольной этиологии по сравнению с ЦП другой этиологии. Авторы отмечают, что уровень IgA, а не IgG, является показателем активности воспалительного процесса в печени [196]. Отличие алкогольных ЦП от вирусных по более высокому уровню IgA отмечено и польскими исследователями [152].
Алкогольная этиология ЦП характеризуется не только повышением уровней иммуноглобулинов (в первую очередь — IgA), но и отложением IgA по ходу синусоидов печени [48].
Итальянскими исследователями было показано, что при утяжелении ЦП различной этиологии, оцениваемому по классам тяжести Чайлда-Пью, повышаются уровни IgA, IgM и IgG. Авторы предлагают использовать уровни иммуноглобулинов как прогностические индексы при ЦП [267]. Повышенный уровень IgA у больных алкогольным ЦП коррелировал с тяжестью заболевания и по данным французских авторов [186].
Болгарские исследователи обнаружили при хроническом гепатите и алкогольном ЦП корреляцию повышенных уровней IgA и IgM с выраженностью па-томорфологических изменений в печени. Наибольшие уровни IgA наблюдались при алкогольном ЦП. По данным миелограммы при алкогольном ЦП выявлено повышенное количество плазмоцитов по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Авторы делают предположение о вкладе в повышение сывороточного уровня IgA при алкогольном ЦП его внепеченочной секреции плаз-моцитами костного мозга [293].
Испанскими исследователями также выявлено повышение уровней IgA-и IgG у больных алкогольным ЦП. Исследование этого феномена показало, что повышенные уровни данных иммуноглобулинов обусловлены активацией Т-лимфоцитов, секретирующих цитокины и направляющих дифференцировку В-лимфоцитов в секретирующие IgA и IgG плазматические клетки. Увеличение секреции IgM при алкогольном ЦП выявлено не было [187]. Т-лимфоцитарная супрессия, приводящая к секреции IgA В-лимфоцитами при ЦП, выявлена английскими учеными, которые отмечают, что данный механизм существует наряду с Т-независимой стимуляцией В-лимфоцитов кишечным липополисахари-дом [88].
Бразильские исследователи выявили, что при HCV-ЦП уровни IgG и IgM выше, чем при алкогольном ЦП [136]. Авторы предполагают, что повышенный уровень иммуноглобулинов при HCV-ЦП может быть обусловлен дисфункцией Т-лимфоцитов, наблюдаемой при HCV-инфекции. Более высокие уровни иммуноглобулинов при алкогольном ЦП по сравнению с вирусными, выявленные предыдущими исследователями, авторы объясняют тем, что эти исследования были выполнены в то время, когда не проводилась детекция HCV-инфекции, поэтому не исключались этиологические ассоциации.
G. D Amico el al. отмечают, что повышение уровня гамма-глобулинов ассоциируется с увеличением летальности декомпенсированного ЦП [302].
Длительное употребление алкоголя приводит к повышению проницаемости кишечной стенки для бактериальных продуктов, проникающих в системный кровоток и стимулирующих продукцию TNF-a и других провоспалитель-ных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8), играющих роль в развитии повреждения печени алкогольной этиологии [32].
Бельгийские ученые выявили, что повышенный уровень IgA при алкогольном ЦП стимулирует выработку TNF-a. Исследовалась культура моноцитов и лимфоцитов периферической крови здоровых добровольцев под воздействием IgA. Выяснено, что секреция мононуклеарами TNF-a происходит под воздействием полимерного растворимого или мономерного, фиксированного в твердой фазе IgA, но не растворимого мономерного IgA. Секреция TNF-a была дозозависимой от полимерного IgA. Предполагается, что полимерный IgA присоединяется к Fc-рецепторам мононуклеаров и вызывает секрецию TNF-a. Известно, что кишечный липополисахарид стимулирует секрецию TNF-a при алкогольном ЦП. Предполагается, что мономерный IgA, осаждающийся в синусоидах печени, и полимерный IgA, циркулирующий в крови, могут синергично с кишечным липополисахаридом усиливать секрецию TNF-a [181]. Это может объяснять механизм повреждения печени при повышении уровня IgA.
Немецкие исследователи выявили связь худшей выживаемости больных ЦП в течение 6, 15 и 24 месяцев с повышенным уровнем (не менее 14 нг/мл) растворимого 75-kd рецептора TNF-a. Риск летального исхода при превышении порогового уровня был выше в 2,53 раза. Авторы предложили дополнить шкалу Чайлда-Пью выявленным прогностическим маркером [144].
Ассоциация этиологических вариантов цирроза печени с выживаемостью
Из представленных данных видно, что выживаемость больных ЦП статистически значимо не отличается при различных этиологических вариантах ЦП. Также проведено сравнение выживаемости больных ЦП классов А, В и С по Чайлду-Пью между группами алкогольной, вирусной и алкогольно-вирусной этиологии методом Каплана-Майера, в результата чего не было получено статистически значимых различий между группами (критерий %, р 0,05). Исходя из этого, можно сделать вывод, что выживаемость больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии не зависит от конкретного этиологического варианта заболевания, и на первый план выступают универсальные механизмы прогрессирования цирроза, не зависящие от его этиологии.
Сбор информации по алкогольному стажу и количеству употребляемого алкоголя проводился в ходе распроса больных и их родственников. Выяснить это удалось не у всех больных ЦП, злоупотребляющих алкоголем, что было обусловлено выраженной энцефалопатией (печеночной и алкогольной) и отсутствием родственников, которые владели информацией по данному вопросу. Больным ЦП проще было отвечать на вопросы о частоте приема алкоголя в неделю, чем о его количестве. Алкогольный стаж по всей выборке больных ЦП составлял от 4 до 40 лет, медиана — 16 лет. Медиана количества употребляемого этанола в сутки по всей выборке — 86 мл, нижний квартиль — 29 мл, верхний квартиль - 229 мл. Суммарное количество принятого алкоголя отдельным больным ЦП по всей выборке за все годы до включения в исследование: медиана — 443,5 литра чистого этанола, нижний квартиль — 157 литров, верхний квартиль - 1502 литра. При оценке суточного и суммарного (за все годы) количества употребляемого алкоголя не выявлено статистически значимых отличий между группами умерших и выживших больных ЦП (табл. 27).
Анализ частоты приема алкоголя в группах умерших и выживших больных ЦП выявил статистически значимые отличия для периодов 6, 24 и 36 месяцев (табл. 28). Чем чаще больные ЦП употребляли алкоголь в анамнезе, тем выше была их смертность в будущем. Выявлено также чередование периодов отсутствия различий в смертности и их присутствия у больных ЦП. Это можно объяснить следующим образом. В периоды 1 и 3 месяца после включения в исследование больные ЦП не употребляли или значительно ограничивали употребление алкоголя, поскольку момент включения в исследование связан с декомпенсацией ЦП и нахождением пациентов в стационаре. После стабилизации состояния и выписки из стационара больные возобновляли прием алкоголя, и у тех, кто привык делать это чаще, в большем проценте случаев развивался ОАГ, приводивший к декомпенсации ЦП и летальному исходу, по сравнению с больными, реже употреблявшими алкоголь. Поэтому фиксируется различие в летальности в период 6 месяцев. Повторное поступление больных ЦП в стационар заставляет опять прекратить прием алкоголя и наблюдается отсутствие различий в 12 и 18 месяцев, затем цикл повторяется, что приводит к увеличению летальности в периоды 24 и 36 месяцев у больных, чаще употреблявших алкоголь. Следует также отметить, что более частое употребление алкоголя дает меньше времени на восстановление гепатоцитов в период абстиненции, что является значимым патогенетическим фактором, обуславливающим прогрессирование ЦП и наступление летального исхода.
В литературе встречаются данные о влиянии количества употребленного в течение всей жизни алкоголя на развитие ГЦК. Так, при суммарном количестве употребленного за всю жизнь алкоголя, равном или превышающем 600 литров, риск развития ГЦК был выше в 4,5 раза по сравнению с лицами, употребившими меньшее суммарное количество алкоголя [159]. Поскольку данное исследование проводилось в популяции японцев, имеющих генетические особенности метаболизма алкоголя и средний вес которых составляет около 55 кг, то применять это прогностическое количество алкоголя для европеоидов некорректно. В другом исследовании не выявлено влияния особенностей употребления алкоголя на выживаемость больных ЦП алкогольной этиологии [303].
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что частый режим приема алкоголя обуславливает повышенный риск развития летального исхода у больных алкогольным ЦП, поскольку больным с более редким режимом приемом алкоголя легче выдерживать более длительные периоды абстиненции, которые в значительной степени улучшают прогноз.
За время наблюдения (57 месяцев) из 175 больных ЦП без описторхоза умерли 80 человек, а из 74 больных ЦП с описторхозом умерли 39 человек.
Группы больных ЦП с описторхозом и без него были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести ЦП. Медиана времени выживания в группе больных ЦП без описторхоза составила 27,3 месяцев, 25-й процентиль — 7 месяцев. Медиана времени выживания в группе больных ЦП с описторхозом составила 20,8 месяцев, 25-й процентиль - 4,5 месяца.
Модель прогноза летального исхода при циррозе печени по аспартатаминотрансферазе и креатинину (МАК)
Из приведенных правил видно, что прогностические уровни IgA получились одинаковыми для периодов 12, 18 и 24 месяцев, а ЦИКов для периодов 12 и 18 месяцев, хотя с течением времени погибает больше больных. Таким образом, данные прогностические критерии для периодов более 12 месяцев применять нецелесообразно. Кроме этого, по показателям иммунного статуса более ранний прогноз летального исхода с вероятностью, превышающей 50%, можно определить уже для 12 месяцев, поэтому отсутствует необходимость его определения с этой же вероятностью для больших прогностических периодов.
Для оценки взаимосвязи уровней IgA и IgM с классами тяжести ЦП по Чайлду-Пью проведен корреляционный анализ. Получены статистически значимые корреляции: прямая умеренная — между уровнем IgA и классами ЦП по Чайлду-Пью (п=183, г=0,30, р 0,0001), прямая слабая - между уровнем IgM и классами ЦП по Чайлду-Пью (п=Т83, г=0,21, р=0,004). Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что уровни IgA и IgM отражают стадию ЦП.
Таким образом, повышенные сывороточные уровни IgA, IgM и ЦИКов являются независимыми прогностическими факторами, ассоциирующимися с худшей выживаемостью больных ЦП в периоды 6,12, 18 и 24 месяцев.
Изучение печеночной гемодинамики методом ультразвуковой допплеро-графии выявило статистически значимые отличия (U-тест Манна-Уитни, р 0,05) по нескольким показателям между группами умерших и выживших больных ЦП для различных периодов наблюдения. Эти показатели определены как значимые в оценке прогноза выживаемости для соответствующих прогностических периодов.
Для прогноза на 3 месяца - это диаметр печеночной артерии (ёПА). Для прогноза на 6 месяцев — это пиковая скорость кровотока в печеночной артерии (УпикПА), объемная скорость кровотока в печеночной артерии (УобПА) и диаметр параумбиликальной вены (сіПуВ). Для прогноза на 18 месяцев - это УпикПА, диаметр верхней брыжеечной вены (dBBB) и объемная скорость кровотока в верхней брыжеечной вене (УобВБВ). Для прогноза на 24 месяца — это УпикПА, dBBB и УобВБВ. Данные представлены в таблице 44.
Для получения пороговых прогностических значений показателей печеночной гемодинамики у больных ЦП, определены 95% ДИ в группах умерших и выживших больных ЦП (табл. 45).
Исключая области пересечения доверительных интервалов показателей между группами выживших и умерших больных ЦП, получаем пороговые прогностические значения показателей печеночной гемодинамики, превышение которых связано с худшей выживаемостью. Для прогноза на 3 месяца: ёПА - 6 мм. Для прогноза на 6 месяцев: УпикПА - ПО см/сек, УобПА — 600 мл/мин, ёПуВ - 4 мм. Для прогноза на 18 месяцев: dBBB - 9 мм, УобВБВ - 395 мл/мин, УпикПА - 103 см/сек. Для прогноза на 24 месяца: dBBB - 9 мм, УобВБВ - 340 мл/мин, УпикПА - 95 см/сек.
Установлена прогностическая ценность (ПЦПП и ПЦУП) полученных пороговых значений показателей печеночной гемодинамики (табл. 46). Из полученных данных (см. табл. 46) следует, что при любых показателях печеночной гемодинамики в течение 3 и 6 месяцев большинство (более 50%) больных ЦП выживают, а в течение 24 месяцев большинство больных погибают, также независимо от показателей печеночной гемодинамики. И только для периода 18 месяцев можно использовать прогностические пороговые параметры, которые позволяют определить более вероятный летальный исход или выживание (с вероятностью более 50%).
Летальный исход с вероятностью более 50% у больных ЦП в течение 18 месяцев прогнозируется при dBBB 9 мм, УобВБВ 395 мл/мин и УпикПА 103 см/сек. Соответственно, выживание с вероятностью более 50% прогнозируется при dBBB 9 мм, УобВБВ 395 мл/мин и УпикПА 103 см/сек.
Что касается других полученных прогностических показателей, то можно утверждать, что вероятность летального исхода выше у больных ЦП, у которых превышены пороговые точки данных показателей по сравнению с больными, у которых эти пороговые значения не превышены.
Проведен анализ связи между показателями печеночной гемодинамики и временем до наступления летального исхода. В итоге выявлена умеренная обратная корреляция между временем до наступления летального исхода и следующими показателями: линейной скоростью кровотока в верхней брыжеечной вене (п=34, г =-0,37, р=0,031) и диаметром параумбиликальной вены (п=15, г=-0,56, р=0,029). Эти результаты свидетельствуют о том, что увеличение значений данных показателей ассоциируется с худшей выживаемостью больных.
В нашем исследовании в совокупной группе выживших больных ЦП установлена статистически значимая умеренная прямая корреляция между показателями артериального кровотока в печени, с одной стороны, и показателями венозного кровотока в ВВ и ее притоках, с другой стороны (табл. 47).
![Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4716/175318.png "Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Сироткин Сергей Александрович")
![Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс]](/i/i/4462/197584.png "Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс] Бондарь Лариса Владимировна")
