Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления о неонатальном скрининге адреногенитального синдрома 10
1.2. Особенности физиологии гипофизарно-адреналовой системы новорожденного ребенка 18
1.3. Изменение функции системы гипофиз — надпочечники - щитовидная железа у человека в зависимости от продолжительности светового дня, сезона года, широты региона проживания 29
Глава 2. Объекты и методы исследования 34
Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение 40
3.1. Распространенность, частота и структура классических форм адреногенитального синдрома у детей Архангельской области 40
3.2. Уровни 170НР у новорожденных детей при разных сроках гестации 45
3.3. Уровень 17гидроксипрогестерона у доношенных новорожденных детей с низкой массой тела 53
3.4. Влияние на уровень 17гидроксипрогестерона у новорожденных детей неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии 56
3.5. Зависимость уровня 17гидроксипрогестерона и тиреотропного гормона у новорожденных детей от продолжительности светового дня и сезона года 59
Заключение 94
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
Приложения 124
- Современные представления о неонатальном скрининге адреногенитального синдрома
- Изменение функции системы гипофиз — надпочечники - щитовидная железа у человека в зависимости от продолжительности светового дня, сезона года, широты региона проживания
- Распространенность, частота и структура классических форм адреногенитального синдрома у детей Архангельской области
- Влияние на уровень 17гидроксипрогестерона у новорожденных детей неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии
Введение к работе
Актуальность исследования.
Неонатальный скрининг представляет собой программу массового
обследования новорожденных с целью максимально раннего выявления
наследственных нарушений обмена веществ. Критерием выбора заболеваний,
подлежащих скринингу, является предоставление возможности
новорожденному ребенку избежать в зависимости от заболевания смерти в раннем возрасте, тяжелой умственной отсталости, инвалидности в результате тяжелой соматической патологии [19]. До 2006 года в Российской Федерации накоплен 16-летний опыт проведения неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз (Ходунова А.А., Петеркова В.А., Касаткина Э.П., 2005).
В 2006 году на 53 территориях (в том числе Архангельской области) в ходе реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» осуществлено расширение данной программы до пяти заболеваний путем включения исследований на адреногенитальный синдром, галактоземию и муковисцидоз.
Частота дефицита 21-гидроксилазы, с которым связано развитие адреногенитального синдрома, в мире чрезвычайно высока и по данным зарубежных авторов в классическом варианте, установленном в ходе неонатального скрининга, составляет от 1: 280 (Аляска) до 1: 37 220 (Швейцария) новорожденных детей [2,19,184,187]. Данные о частоте этого заболевания у новорожденных детей в России по результатам неонатального скрининга впервые опубликованы в конце 2007 года [81].
К настоящему времени публикации результатов неонатального скрининга на адреногенитальный синдром в регионах России немногочисленны [35,60,76,77,81]. Алгоритм оценки результатов неонатального скрининга на 170НР представлен в России на основе анализа данных скрининговых
программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 году [66Д57,127]. Пороговый уровень (Cutoff) 170НР, который зависит от массы тела новорожденного ребенка и срока гестации, по данным европейских лабораторий составляет от 30 до 90 нмоль/л в разных странах [135,141,157,160,171,186 и др.].
Изучение пренатального стресса человека в неблагоприятных условиях Европейского Севера [55,89,90] показало, что у плодов с высоким риском развития перинатальной патологии развивается стрессорная реакция, в которую вовлекаются звенья эндокринно-иммунного комплекса. Распространенность случаев течения беременности с высоким риском перинатальной патологии в условиях высоких широт, где расположена Архангельская область, превышает аналогичный уровень в среднеширотных регионах страны. Наиболее чувствительными к факторам пренатального стресса являются вилочковая железа и надпочечники, что сочетается с нарушениями темпов структурно-функцонального становления этих органов [90]. Влияние адаптивных изменений надпочечников, характерных для плодов и новорожденных «северян» по сравнению со среднеширотной нормой, на уровень 170НР не изучено.
Цель и задачи исследования. Цель работы - разработать пути оптимизации неонатального скрининга на адреногенитальный синдром у новорожденных детей в Архангельской области с целью повышения его диагностической точности.
Для достижения цели решались следующие задачи:
Изучить частоту классических форм адреногенитального синдрома среди новорожденных детей, их распространенность в детской популяции в Архангельской области.
Разработать рекомендации по обследованию новорожденных детей с повышенными уровнями 170НР в условиях Архангельской области в
7 соответствии с региональными пороговыми значениями неонатального уровня 170НР при различных сроках гестации.
3. Изучить влияние низкой массы тела и неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии на уровень 170НР у новорожденных детей.
Изучить влияние сезонов года и широты региона рождения на уровень 170НР у новорожденных детей.
Определить экономическую эффективность проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальныи синдром в Архангельской области.
Положения, выносимые на защиту.
У новорожденных детей Архангельской области в раннем неонатальном периоде установлены более низкие, чем у детей европейской популяции, медиана и верхний предел нормативных значений 170НР в различные гестационные сроки.
Низкие показатели верхнего предела нормативных значений 170НР в группах доношенных детей и недоношенных детей (начиная с 33 — 34 недель гестации) требуют снижения порогового уровня данного показателя при проведении неонатального скрининга в Архангельской области с целью предупреждения ложно - негативных результатов.
В Архангельской области доношенные новорожденные с низкой массой тела при рождении (менее 2000 грамм) имеют достоверно более высокие значения уровня неонатального 170НР в сравнении с доношенными детьми с массой тела более 2000 грамм.
Имеются колебания уровня 170НР у новорожденных детей Архангельской области в зависимости от климатических факторов и региона проживания.
Имеется корреляционная связь между уровнем 170НР и неонатальной транзиторной гипертиреотропинемией у новорожденных детей в зимний период.
8 Научная новизна исследования.
Разработаны региональные показатели пороговых значений уровня 170НР для новорожденных детей с учетом гестационного возраста.
Впервые в Архангельской области в результате популяционного исследования изучена зависимость неонатального уровня 170НР от климатических факторов и региона рождения, неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии.
Впервые определена экономическая эффективность проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальныи синдром в Архангельской области.
Практическая значимость исследования.
Предложены региональные стандарты оценки уровня 170НР у новорожденных детей при проведении неонатального скрининга.
Результаты проведенных исследований позволяют разработать оптимальную схему интерпретации клинико-лабораторных данных неонатального скрининга на адреногенитальныи синдром.
Внедрение результатов исследования позволит снизить затраты на дополнительные обследования детей с ложноположительными результатами скрининга.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на международной научно -практической конференции, посвященной 35-летию Архангельской областной детской клинической больницы им П.Г. Выжлецова (17-18 октября 2007 года, г. Архангельск); на VI Всероссийской научно — практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (3-4 июня 2008 года, г. Уфа); на итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Повышение качества жизни семьи и развитие здравоохранения Европейского Севера» (17 ноября 2008, года г. Архангельск);
9 на заседании городского общества эндокринологов г. Архангельска (13 января 2009 года).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК для кандидатских диссертаций. Результаты работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им.П.Г.Выжлецова» (акт внедрения от 24.02.2009), а также в учебный процесс на кафедрах педиатрии ФПК и ППС и педиатрического факультета ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г.Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (акт внедрения от 22.01.2009). Работа выполнена в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200850364).
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, объекты и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 19 рисунками. Библиография включает 192 источников (114 - отечественных авторов и 78 -зарубежных).
Современные представления о неонатальном скрининге адреногенитального синдрома
Анализ литературных данных по вопросу неонатального скрининга на АТС показал следующее. Нормативные значения 170НР для новорожденных детей устанавливались на основе популяционных исследований новорожденных детей, при этом имела значение демографическая ситуация в конкретной стране, учитывались вес ребенка при рождении, гестационный возраст, наличие многоплодности. За точку отсечения Cut-off принимался 99 центиль значения 170НР.
В аналитическом обзоре процедуры скрининга на АТС в мире, проведенном van der Kamp HJ в 2004 году, подробно отражены особенности, как по технике скрининга, так и по его оценке в зависимости от страны, где проводился скрининг. В отчете указывается, что забор крови на фильтровальную бумагу производится в основном на 2-4 сутки жизни ребенка; в США применяется РИА, в Европе ФИА, в Японии — ИФА. Пороговое значение 170НР определялось с учетом гестационного возраста в Японии и Европе, с учетом массы тела — в США. Автор отмечает, что с этим связано большое количество вариаций Cut-off от одной программы к другой. Вероятно, по мнению автора, данный факт связан как с использованием различных антител и реагентов, особенностями бумаги для забора крови, так и с характеристиками популяции новорожденных детей. В результате скрининга 30 миллионов новорожденных детей частота АТС в Европе и США составила 1: 15 000 - 16 000, что несколько ниже, чем в Японии (1:19 000) [187].
Представляет интерес анализ результатов скрининга в различных странах мира, а также трудности, с которыми столкнулись специалисты, при изучении пороговых значений 170НР и в процессе диагностики АТС.
Так, в Японии в 90-е годы течение 38 месяцев методом ИФА было обследовано 67 392 новорожденных ребенка, выявлено 5 детей с АТС. Частота составила 1: 13 478. [153]. Точкой отсечения для диагностики АТС установлен уровень 40 нг/мл, число повторных тестов при данном подходе снизилось с 1,16% до 0,09%.
В дальнейшем в этой же стране у 550 новорожденных в возрасте от 4 до 81 дня жизни методом ИФА определяли среднюю концентрацию 170НР в пятне крови, анализировали полученные данные в зависимости от массы тела, гестационного возраста, возраста образца. В результате проведенного исследования были получены точные референсные уровни cut-off для проведения массового скрининга на дефицит 21-гидроксилазы: для детей сроком до 31 недели - 120 нмоль/л; 32-41 неделя гестации — 30 нмоль/л; 42 недели - 25 нмоль/л. У больных пациентов с АТС (после проведения физикального и лабораторного обследования) были получены уровни 170НР 210, 60 и 60 нмоль/л соответственно [122].
В последующем проводилось определение уровня 170НР у новорожденных детей, учитывая гестационный возраст и массу тела. Cut-off у недоношенных новорожденных составила 20 нг/мл (60 нмоль/л). Исследователями был сделан вывод, что идеальная точка отсечения должна соответствовать сроку гестации в образце крови. Точка отсечения, основанная на гестационном сроке и массе тела новорожденного, предлагалась в тех случаях, когда повышение уровня 170НР не соответствовало гестационному возрасту ребенка. Такой подход к оценке результатов, по мнению авторов, позволил снизить количество ложно-положительных результатов у недоношенных детей [121].
На севере Италии с сентября 2001 года в течение 33 месяцев было проведено обследование 128 282 новорожденных детей. Уровень Cut — off для доношенных и недоношенных детей был взят 30 нмоль/л. Ретест был проведен у недоношенных детей (2,59% ) и детей с массой тела менее 2500 гр (4,94%). По полученным результатам уровень Cut — off для недоношенных детей был увеличен до 50 нмоль/л. В результате количество ретестов у данных детей уменьшилось до 0,83 % и до 1,83% у детей с маленькой массой при рождении. Увеличение уровня Cut — off позволило сократить количество
Исследования в Аргентине в июне 1997 года осуществлялись в виде пилотного проекта проведения скрининга на «Дельфии», который оценил влияние гестационного срока и массы тела при рождении на уровень 170НР. К сентябрю 1999 года было обследовано 24 153 новорожденных, среди них недоношенные дети составили 1 313 человек со сроком гестации 23-36 недель. В результате скрининга было выявлено 5 детей с АГС. Cut-off, равная 30 нмоль/л у доношенных новорожденных, соответствовала 99 перцентилю. В исследовании показано, что гестационный возраст и масса тела способны изменять уровень cut-off. [160]. В дальнейшем с 1997 года по 2006 год проведен и проанализирован скрининг 80 436 новорожденным, из которых 8848 (11%) были недоношенными. Средний возраст детей при проведении скрининга 5,7 - 13 дней. За норму был принят уровень 40 нмоль/л, пограничные показатели 40-90 нмоль/л требовали дополнительного плана действий, при уровне 170НР более 90 нмоль/л устанавливался диагноз АГС. При данном подходе ретест потребовался лишь 15 доношенным и 3 недоношенным детям из числа обследованных пациентов (0,022%). Частота АГС составила 1: 8 937 [157].
В США при обследовании 25 новорожденных со сроком гестации менее 30 недель базальный уровень 17 ОНР составил 19,7 + 4,0 нмоль/л. [116].
Изменение функции системы гипофиз — надпочечники - щитовидная железа у человека в зависимости от продолжительности светового дня, сезона года, широты региона проживания
Для 170НР не установлены точно физиологические функции, кроме того, что он является молекулой - предшественницей, промежуточным гормоном в синтезе кортизола [165]. Уровни 170НР зависят от возраста [140,163,166,167,172], с пиковым значением, наблюдаемым в течение фетального периода и сразу после рождения. По данным Thompson (1989) установлено, что в постнатальный период уровень 170НР был одинаковым у новорожденных детей в возрасте от одного до 24 дней жизни, за исключением значимого повышения в первые сутки после рождения [186]. В течение первой недели жизни уровень 170НР снижается примерно в 50 раз по сравнению с концентрацией в пуповинной крови, в плазме крови - в 2 раза [94,169]. Небольшие преходящие повышения концентрации встречаются у мальчиков -младенцев в возрасте 30- 60 дней. Уровни 170НР у обоих полов в дальнейшем остаются постоянно низкими в детстве, прогрессивно повышаются в период половой зрелости, концентрации у взрослых достигают примерно 3,03 нмоль/л [167]. Как и в случае кортизола [143], у взрослых и детей старше года уровни 170НР в сыворотке имеют АКТГ - зависимый суточный ритм с пиковым значением утром и самым низким уровнем ночью [140,166].
По данным зарубежных исследователей [181] изучение концентрации адреналовых гормонов в сыворотке недоношенных детей показало, что уровень 170НР у больных недоношенных детей значительно превышал уровень данного гормона у здоровых недоношенных младенцев. Однако уровень кортизола у больных и здоровых недоношенных детей не отличался и был равным показателям у детей, родившихся в срок. Данные о повышении показателей предшественников стероидов у недоношенных детей и низкие уровни кортизола у подвергшихся стрессу недоношенных детей с патологическими отклонениями могут свидетельствовать о функциональной незрелости и относительной недостаточности ферментной активности надпочечников и недостаточном адреналовом запасе на стресс. Сопоставимые данные по уровням 170НР и кортизола получены в Германии при изучении их показателей у детей с малым гестационным возрастом [117].
Изучение уровня 170НР у недоношенных детей с очень низким весом и дыхательными расстройствами было проведено в США на популяционном уровне в течение 3 лет. Исследование показало, что уровень 170НР был значимо выше на 5 день жизни, чем на 2-3 неделе, связь повышенного уровня 170НР с развитием легочной недостаточности не была установлена [165].
Измерение концентрации циркулирующего 170НР - стандартная процедура для клинической оценки дефицита 21- гидроксилазы как наиболее распространённой причины врожденной гиперплазии надпочечников [140,161,166]. Перекрёстные реакции с другими естественными стероидами незначительны для большинства биологических образцов. Дефицит 21-гидроксилазы - наследственное аутосомно - рецессивное заболевание, которое встречается с частотой 1:500 — 1:5000 у живых новорождённых [151]. Из-за снижения активности 21- гидроксилазы 170НР не может эффективно превращаться в кортизол и вместо этого накапливается в больших количествах и шунтируется в цикл биосинтеза андрогенов. В результате большие количества андрогенов могут вызывать прогрессирующую тяжёлую вирилизацию, начиная с фетального состояния и младенченства. 21 -гидроксилаза также требуется для синтеза альдостерона, и примерно 50% пациентов с дефицитом 21 -гидроксилазы страдают от потенциально смертельной потери солей. Из-за относительно высокой частоты
встречаемости этого заболевания и его потенциальной тяжести в некоторых географических регионах с 80-х годов прошлого века была введена программа скрининга крови новорожденных на 170НР [115,164,171]. Очевидно, что повышенные уровни 17-ОН-П наблюдаются фактически во всех случаях "классического" дефицита 21- гидроксилазы, мониторинг уровня 170НР необходим также при проведении заместительной стероидной терапии АТС [140,161,166]. На рисунке 3 представлена схема синтеза гормонов надпочечников и дефекта Р450с21 [19].
Различная степень потери активности Р450с21 обусловлена характером мутаций в гене, кодирующем этот фермент - CYP 21. Этот ген достаточно хорошо изучен, он считается одним из наиболее полиморфных генов человека, с частотой носительства в популяции от 1: 60 до 1: 10 [52,100,119,139,148].
Ген, кодирующий CYP 21, располагается на коротком плече 6 хромосомы. Существует два парных гена CYP21A и CYP21B. Только CYP21B является активным геном, тогда как CYP21А (именуемый также псевдогеном) содержит три различные точечные мутации и не может быть транслирован в протеин. Предполагается, что основным механизмом возникновения дефектов в гене CYP21B является его рекомбинация с CYP21A, в результате чего фрагменты гена CYP21B обмениваются на неактивные последовательности псевдогена [23,52,100].
Исследования в Испании показали, что при изучении гена CYP21A2 в 77,3 % случаев были установлены легкие мутации; в 9% - грубые мутации; а 13,6 % случаев были выявлены новые ранее неизвестные мутации; анализ показал, что 7% исследуемых имели дупликированный ген, в котором одна из копий была мутирована. Высокая частота дупликаций гена CYP 21 в равной мере, как и новых комбинаций, должна учитываться, так как это имеет значение при медико-генетическом консультировании носителей [139].
В настоящее время в литературе описано более 60 мутаций в гене CYP21. Наиболее частыми среди европейских популяций являются следующие мутации. Делеции и крупные перестройки гена (del 8bp), I2Spl, R356V, Q318X приводят к полной утрате активности фермента и развитию сольтеряющей формы заболевания. Сохраняющаяся ферментная активность в пределах 1 — 2 % вызывает развитие простой вирильной формы заболевания (I172N; R356V). Сохранение 30 — 50% ферментной активности сопряжено с наличием мутаций V281L и P30L. Это приводит к развитию неклассической формы АТС (с клиническими симптомами легкой гиперандрогении, которые выявляются в препубертатном и пубертатном периоде). Клиническая картина этих форм заболевания формируется только при наличии гомозиготных мутаций или сочетанных гетерозиготных (компаундных) мутаций, при которых материнская и отцовская аллели содержат две разные мутации [81,152,185].
Частота распространенности основных 8 мутаций в гене CYP21 в российской популяции не отличается от европейских стран [4,49,61,62,114]
На рисунке 4 схематично представлены наиболее часто встречающиеся мутации в гене CYP 21 [19]. В 85-90% случаев встречаются 11 основных мутаций в гене СУР21 [125,126].
Распространенность, частота и структура классических форм адреногенитального синдрома у детей Архангельской области
Частота классических форм АТС в мире чрезвычайно вариабельна и по данным различных зарубежных авторов в классическом варианте, установленном в ходе неонатального скрининга, составляет от 1: 280 (Аляска) до 1: 37 220 (Швейцария) новорожденных детей [184,187]. Ожидаемая частота АГС в России по результатам скрининга предполагалась как 1:10000-1:15000 новорожденных [49,114]. С июня 2006 года в программе скрининга принял участие 71 регион Российской Федерации, распространенность заболевания составила 1:11 400 новорожденных [81].
В Архангельской области в периоде новорожденности диагноз АГС был установлен у 4 детей за первый год скрининга. Частота встречаемости АГС в нашем регионе при проведении скрининга за данный период составила 1: 4298 новорожденных детей. При последующем накоплении данных скрининга к настоящему времени за 26 месяцев неонатального скрининга на АГС обследовано число выявленных новорожденных пациентов увеличилось до 5 человек, предварительная частота составила 1: 5 934. Таким образом, частота АГС по нашим данным выше полученных данных по России в 1,9 раза.
В настоящее время в Архангельской области наблюдается 17 детей в возрасте от 0 до 18 лет с классической формой АСГ, распространенность данной формы составила 7,2 случая на 100 000 детского населения. Полученный нами показатель несколько выше показателя распространенности заболевания в европейской (7 на 100 000 детского населения) и московской популяции (5,8 на 100 000 детского населения) [114]. До начала скрининга на АТС с 1986 года в ГУЗ АОДКБ данный диагноз был установлен клинически по обращаемости у 16 детей, из них мальчики составили 7 человек (43,7 %), девочки 9 человек (56,3 %). Структура по форме заболевания была представлена следующим образом: вирильная форма - 8 детей (50%), сольтеряющая форма - 8 детей (50%).
С началом проведения скрининга структура АТС изменилась следующим образом: простая вирильная форма выявлена у 2 детей (40%), сольтеряющая форма — у 3 новорожденных (60%).
Дети с вирильной формой заболевания имели мужской пол, поступили из дома в возрасте 20 дней и 2 месяцев соответственно, имели конъюгационную гипербилирубинемию. Гиперпигментация кожи в области наружных половых органов имела место у одного ребенка, макрогенитосомия отсутствовала в обоих случаях. После нормализации уровня билирубина у детей сохранялся повышенный уровень 170Н прогестерона.
Дети с сольтеряющей формой врожденной дисфункции надпочечников поступили в ГУЗ ОДКБ сразу из родильных отделений. Девочка при рождении имела неопределенный пол, обусловленный 3 степенью вирилизации по Прадеру. При поступлении на 8 сутки жизни состояние ребенка расценено средней тяжести, выявлены гиперкалиемия, гипонатриемия, нормогликемия. При исследовании кариотипа - 46,ХХ. Уровень 170НП по скринингу 1034,56 нмоль/л. Два мальчика с сольтеряющей формой поступили в отделение реанимации новорожденных детей ввиду тяжести состояния с клиникой церебральной ишемии 2 степени и внутрижелудочкового кровоизлияния. Результаты скрининга были известны на 2 и 4 сутки после поступления в стационар, уровень 170Н прогестерона 204,01 - 161,8 нмоль/л у первого ребенка и 860 нмоль/л у второго ребенка. В крови детей были выявлены гиперкалиемия, гипонатриемия, нормогликемия.
На рисунке 6 представлена структура АТС в Архангельской области по форме заболевания в период проведения скрининга и до него.
Мы предполагаем, что в доскрининговый период в Архангельской области имело место недостаточное выявление сольтеряющей формы, так как она должна составлять при АГС 65 -70% [2], но статистической значимости различий между двумя данными пропорциями при их сравнении не было выявлено.
До начала проведения скрининга медиана возраста постановки диагноза в группе девочек с сольтеряющей формой заболевания составила 14 дней (от 1 до 82 дней), в группе мальчиков с сольтеряющей формой - 30 дней (от 13 до 99 дней). Медиана возраста постановки диагноза в группе девочек с вирильной формой заболевания составила 10,2 месяца (от 18 дней до 9 лет), в группе мальчиков с вирильной формой - 4 года (от 1 месяца до 6 лет). Полученные результаты мы сопоставили с данными в московской популяции [114], где медиана возраста постановки диагноза сольтеряющей формы у девочек составила 9 дней, у мальчиков - 30 дней; вирильной формы у девочек - 0,9 лет, у мальчиков - 5,7 лет. Сопоставление данных показывает, что клиническая постановка диагноза АГС детям Архангельской области до проведения скрининга практически совпала с московскими сроками, а вирильная форма у мальчиков диагностировалась даже чуть раньше, но все равно несвоевременно.
До скрининга в периоде новорожденности АГС был установлен у 8 детей. Частота встречаемости АГС среди новорожденных детей до начала скрининга колебалась в год от 1: 13 058 до 1: 28 845. Всего за 20 лет до начала скрининга было рождено 331 712 детей, частота АГС составила в среднем 1: 20 732. При сопоставлении полученных в результате скрининга данных с имевшимися результатами этапа до скрининга мы можем предполагать, что часть пациентов с АГС не была выявлена своевременно и возможно погибла в раннем неонатальном периоде от синдрома потери соли. При распределении детей по полу в период до скрининга соотношение мальчики: девочки составляло 1: 1,3; по результатам скрининга соответственно - 4: 1. Данное изменение распределения позволяет только предположить (учитывая отсутствие статистической значимости различий между двумя пропорциями в структуре АГС по полу до - и при проведении скрининга при их сравнении), что погибшие в основном были мальчиками - данные представлены на рисунке 7.
Влияние на уровень 17гидроксипрогестерона у новорожденных детей неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии
В настоящее время сложились традиционные представления о том, что физиологически комфортными районами проживания человека являются умеренные широты с относительно стабильными климатогеографическими вариациями. Архангельская область относится к высоким широтам, имеет своеобразные экстремальные климатические условия, продолжительность светового дня, циклональный режим, более напряженные гелио - магнитные связи. Влияние этих факторов в комплексе не безразлично для реализации физиологических процессов, в том числе в эндокринной системе [66,67,96,107].
Исследования, имеющиеся в литературе, о характере гормональных изменений у человека в различных климатогеографических зонах высокоширотного региона изучены в большей степени в отношении взрослого населения. В частности, отмечается, что у жителей северных регионов имеются более напряженные межгормональные отношения в системе гипофиз - кора надпочечников [14,36,73]. Установлено также, что для взрослых людей в формировании сдвигов эндокринной системы имеет значение длительность проживания на Севере [107].
Эти данные соотносятся с результатами исследования плаценты беременных женщин, проживающих на Крайнем Севере более 6 лет — установлены качественные изменения, свидетельствующие о хронической гипоксии плода в течение беременности, при этом подчеркивается, что процесс адаптации имеет место уже во внутриутробном периоде развития. Авторы отмечают, что у женщин с длительным северным стажем риск гипотрофии плода и новорожденного увеличивается в три раза, при этом масса плода находится в прямой зависимости от функционального напряжения коры надпочечников и обратно пропорциональна функциональной активности фетальной щитовидной железы [113].
Исследования, касающиеся гормонального профиля новорожденных детей в зависимости от широты проживания немногочисленны. Исследование гормонального профиля рожениц и новорожденных детей г. Магадана выявило более значительную активацию щитовидной железы и надпочечников, чем в подобных физиологических ситуациях у жителей средних широт, что, вероятно, специфично для протекания беременности в условиях Севера [113].
При сравнении гормонального профиля новорожденных детей дальневосточного региона было установлено, что на севере региона у новорожденных более высокий уровень тиреотропина на фоне нормального содержания тироксина [68]. Исследования Е.Н.Сибилевой (2004) выявили достоверные различия по содержанию ТТГ в различных климатогеографических зонах Архангельской области, с особенно значимыми изменениями в НАО. Широтное ранжирование, использованное в данных исследованиях при оценке гипоталамо - гипофизарно - тиреоидной оси, показало, что чем выше широта, тем большее напряжение испытывает эта система у новорожденных детей, а последующая постнатальная адаптация новорожденного будет затруднена в большей степени [82,83]. С целью проведения анализа изменений уровня 170НР у новорожденных детей в зависимости от места рождения, все результаты скрининга были сгруппированы по признаку широты региона проживания территории в соответствии с предложенным широтным районированием по максимальной продолжительности светового дня [38,41,42,71,78,80]. Сопоставление трех климатогеографических зон высокоширотного региона по одному количественному признаку - уровню 170НР осуществлено непараметрическим методом рангового анализа вариаций по Краскелу -Уоллису. Медианы и квартили уровня 170НР в указанных генеральных совокупностях достоверно значимо отличались (р=0,00006); представлены в таблице 11 и на рисунке 17. Проведение последующего парного сравнения группы 1 с группами 2 и 3 с использованием непараметрического теста Манна - Уитни показало их значимое отличие ( р 1-2 =0,039; р 1 - 3 = 0,0008). Достоверность различий между климатогеографическими зонами по уровню 170НР у новорожденных детей заставила нас обратиться к проведению корреляционного анализа на популяционном уровне для изучения взаимосвязи уровня 170НР и широты региона рождения ребенка. Для исследования связи двух признаков, один из которых являлся порядковым (территория проживания), а другой количественным (170НР) использован метод непараметрического рангового корреляционного анализа по Кендаллу, так как при анализе распределения изучаемого признака (значений 170НР) ранее было установлено, что оно не является нормальным.
