Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Роль клинических и генетических факторов в прогнозировании течения ибс и ее осложнений 11
1.1. Прогностическая роль клинико - анамнестических показателей приоке 15
1.2. Прогностическая роль изменений на ЭКГ при дестабилизации течения ИБС 17
1.3. Гены - кандидаты, кодирующие элементы системы метаболизма и транспорта липидов и факторы системы гемостаза, и течение ИБС 18
ГЛАВА 2. Характеристика больных и методы исследования 27
2.1. Протокол исследования 27
2.2. Клиническая характеристика больных 29
2.3. Определение неблагоприятных клинических событий 31
2.4. Общеклинические методы исследования 33
2.5. Исследование полиморфизма генов-кандидатов 35
2.6. Методы статистического анализа 42
ГЛАВА 3. Результаты исследования 43
3.1. Клинические параметры и ЭКГ в оценке больных с перенесеннымоке 47
3.1.1. Клинические параметры и ЭКГ в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходами в течение одного года наблюдения 45
3.1.2. Клинические параметры и ЭКГ в группах больных с благоприятным исходом и коронарными неблагоприятными событиями за одногодичный период наблюдения 49
3.2. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с течением ИБС 52
3.2.1. Полиморфный маркер С(-51б)Тгена АРОВ 53
3.2.2. Полиморфный маркер Ser447Ter гена-LPZ, 56
3.2.3. Полиморфный маркер Asn215Ser гена LIPC 58
3.2.4. Полиморфный маркер С(-514)Т гена ЫРС 61
3.2.5. Полиморфный маркер С(-1654)Т гена PROC 64
3.2.6. Полиморфный маркер G(-455)A гена Р цепи фибриногена (FGB) 66
3.2.7. Полиморфный маркер A(-288)G гена CYP3A4 70
3.3. Взаимное влияние клинических и генетических факторов на риск неблагоприятного исхода ИБС по данным одного года наблюдения 73
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 77
4.1. Взаимосвязь исследованных клинических параметров с неблагоприятными исходами у больных с ИБС высокого риска 78
4.2. Взаимосвязь исследованных генетических маркеров с неблагоприятным течением ИБС 82
4.3. Взаимосвязь исследованных генетических маркеров с неблагоприятными исходами у больных с перенесенным ОКС 85
Заключение 88
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список литературы 95
- Гены - кандидаты, кодирующие элементы системы метаболизма и транспорта липидов и факторы системы гемостаза, и течение ИБС
- Исследование полиморфизма генов-кандидатов
- Полиморфный маркер С(-51б)Тгена АРОВ
- Взаимосвязь исследованных клинических параметров с неблагоприятными исходами у больных с ИБС высокого риска
Введение к работе
Актуальность исследования
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной летальности населения промышленно-развитых стран мира. В США на ССЗ приходится 42% всех случаев смерти. ИБС наиболее частая причина смерти мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в России [35; 131]. По данным официальной статистики в нашей стране в 2000 году в структуре общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляли 55,3%, из них половина приходилась на ишемическую болезнь сердца. Острый коронарный синдром (ОКС) - одно из наиболее частых и тяжелых проявлений ИБС и, в то же время, одна из наиболее частых причин смерти [2; 49; 82].
«Классические» факторы риска, такие как мужской пол, возраст, развитие ИБС у ближайших родственников в молодом возрасте, сахарный диабет, артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела, гиперлипидемия, оказывают влияние на выраженность атеросклеротического поражения и частоту осложнений [3; 35; 68].
Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является выяснение молекулярно-генетических основ прогрессирования сердечнососудистых заболеваний [3; 35].
Генетические факторы могут быть ассоциированы с повышенным риском развития заболевания или его осложнений [14; 120; 136]. Полиморфизм генов -кандидатов может быть связан с повышенным риском развития заболевания или его осложнений.
Одним из факторов риска ОКС служит повышенный уровень атерогенных лшіопротеинов. Гены, кодирующие белки липидного обмена, рассматриваются как перспективный объект для исследования Повышенный уровень аполипопротеина В (АРОВ) в крови - хороший прогностический маркер развития атеросклероза и
7 ИБС, иногда лучший, чем классическая гиперхолестеринемия [1; 1; 51; 86; 128]. В связи с этим полиморфизм гена АРОВ изучается особенно активно.
Гены протеинлипазы печени (LIPC) и липопротеинлипазы (LPL) также могут быть вовлечены в развитие и прогрессирование ИБС, так как продукты экспрессии этих генов играют существенную роль в обмене липидов и транспорте триглицеридов [56; 86; 108 ]. Одним из изучаемых генов-кандидатов является ген печеночной протеинлипазы LIPC, который связан с липидным обменов и транспортом триглицеридов [86; 92; 108].
Гены - кандидаты, кодирующие элементы системы метаболизма и транспорта липидов и факторы системы гемостаза, и течение ИБС
С момента создания технологий выделения индивидуальных генов из различных биологических объектов, ведутся исследования по определению структурной организации генов, определяющих функционирование метаболических циклов, нарушения в которых приводят к развитию сердечнососудистой патологии. Результаты работ, посвященных этому вопросу, носят противоречивый характер и сильно зависят от этнических, половых и возрастных особенностей исследуемых популяций [74; 89; 140]. Наследственность определяет значения уровня липопртеинов и липидов от 40% до 60% [15; 17; 25; 27; 33; 40; 44; 73]. Уровень липопротеинов плазмы может увеличиваться более чем на 90% у некоторых людей [142; 165; 166].
В настоящее время в литературе суммированы данные трех популяционных исследований, выполненных в США, Японии и Англии и направленных на выявление факторов риска развития ИМ [80; 150; 151]. Обследуемые в этих работах выборки составили более 500 человек, а число исследованных генов варьировало от 35 до 71. Данные исследования позволили выявить слабую положительную ассоциацию ряда аллельных вариантов и ИМ, при которых риск его развития увеличивается не более чем в 2 раза. Таким образом, до настоящего времени не выявлено строгих генетических факторов риска развития ИМ, значимость которых была бы одновременно подтверждена в большом количестве исследований. Результаты проведенных исследований указывают на необходимость анализа генетической предрасположенности к развитию ИМ каждой отдельной популяции, поскольку до настоящего времени не удалось выявить универсальных генетических факторов риска развития как первичного, так и вторичного эпизода обострения течения ИБС [130; 132; 146; 154; 160].
На сегодняшний день достижения молекулярной генетики открывают широкие возможности для изучения структурных особенностей различных генов. Исследована структура большого числа генов, включая те из них, которые имеют отношение к патогенезу атерогенных заболеваний [97]. В последние годы усиленно развиваются генетические методы в эпидемиологии заболеваний связанных с атеросклерозом. Однако эти заболевания, и в первую очередь сердечно-сосудистые, являются многофакторными заболеваниями и их проявления зависят от взаимодействия генетических факторов с множеством факторов окружающей среды [97; 130]. Изучение этих взаимодействий способствует лучшему пониманию тонких механизмов различных метаболических нарушений, ведущих к развитию атеросклероза [38; 165].
С момента создания технологий выделения индивидуальных генов из различных биологических объектов, ведутся исследования по определению структурной организации генов, определяющих функционирование метаболических циклов, нарушения в которых приводят к развитию сердечнососудистой патологии. В первую очередь это гены, продукты которых либо вовлечены в липидный гомеостаз, либо оперируют в системе свертывания крови, либо влияют на физиологию стенки сосудов.
В различных мета - анализах доказано, что наследственно опосредуемый уровень липидов ухудшает прогноз и риск прогрессирования ИБС в 1,5 раза [142; 163], и сопоставим со значимостью таких факторов, как курение, возраст и пол.
В качестве потенциальных генов-кандидатов, определяющих состояние сердечно-сосудистой системы, могут рассматриваться гены аполипопротеинов, в частности аполипопротеин В (АРОВ). Аполипопротеин В является одним из предполагаемых маркеров развития ИБС [19; 98; 118; 129]. В результате развивается тяжелая гиперхолестеринемия, частота развития ИБС и ранней ИБС часто фенотипически неотличима от семейной гиперхолестеринемии, вследствие дефекта самого рецептора ЛПНП [112; 119]. Аполипопротеин В -один из наиболее важных структурных апобелков частиц хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности. Аполипопротеин В играет важную роль в сборке и секреции частиц хиломикронов из тонкой кишки и ЛПОНП из печени, а также является лигандом для рецепторов, связывающих ЛПНП, таким образом опосредуя поступление холестерина внутрь клеток [37; 114; 124]. Та центральная роль, которую играет АРОВ в транспорте липидов, позволяет высказать предположение, что одной из основных причин различия в уровне липидов у разных индивидов, может быть именно носительство определенных аллельных вариантов гена АРОВ.
В настоящее время известно более 80 полиморфизмов гена АРОВ. Однако, данные по влиянию этих полиморфизмов на липидные показатели и развитие ИБС противоречивы [129; 145; 152]. В связи с чем, нами для исследования был выбран сравнительно недавно обнаруженный полиморфизм, гена АРОВ с заменой цитозина на тимин в положении -516. В исследованиях in vitro было показано, что наличие СС-генотипа по данному полиморфизму приводило к повышенному синтезу апо-В-содержащих частиц в клетках печени [79]. В последующем, в клинических исследованиях была показана ассоциация наличия С-аллеля с более высокими уровнями атерогенных липидных фракций [50], КБС [79] и атеросклеротическим поражением сонных артерий [140; 153]. По данным зарубежных авторов, полиморфизм в промоутерном регионе гена АРОВ с заменой С-Т в позиции -516 связана с дислипидемией. Наличие носительства гомозигот по аллелю Т полиморфного маркера С(-51б)Т гена АРОВ связано с увеличением базальной транскрипции данного гена (41 %, Р 0,05), in vitro transfected HepG2 клеток. Среди здоровых мужчин среднего возраста, которые являются гомозиготами по Т аллелю данного гена имеют на 12 % выше уровень ЛПНП плазмы, чем здоровые гомозиготы по С аллелю (Р 0,05) [54; 61; 98]. Частота носительства гомозигот по Т аллелю полиморфного маркера С(-51б)Т гена АРОВ является значительно выше среди больных с перенесенным ИМ молодого возраста (0,38), чем контроль на основе численности населения (0,30). Таким образом, колебания уровня транскрипции гена АРОВ могут повлиять на уровень ЛПНП в крови и, тем самым, оказать влияние на риск развития и прогрессирования течения ишемической болезни сердца у мужчин среднего возраста [153].
Исследование полиморфизма генов-кандидатов
Всем больным проведен анализ анамнестических данных, общеклинические исследования (подсчет частоты сердечных сокращений, измерение артериального давления на обеих руках, определение антропометрических данных), общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, липидограмма, общий белок, глюкоза, АЛТ, ACT, ПТИ), ЭКГ в 12 отведениях, анализ амбулаторных карт и историй болезни пациентов. Антропометрия.
Индекс массы тела (ИМТ) или индекс Кетле, рассчитывали по формуле: ИМТ (кг/м") = масса тела (кг) / рост (м) . За избыточную массу тела принимали значение ИМТ 25 и 30 кг/м2, ожирение при ИМТ 30 кг/м2. Опрос о курении. Учитывали факт курения на момент опроса. Регулярным курильщиком считали обследуемого, выкуривающего, по крайней мере, 1 сигарету (папиросу) в день в течение 12 месяцев. Артериальное давление (АД). За артериальную гипертонию (АГ) принимали уровень АД 140/90 мм.рт.ст. За АГ I степени принимался уровень систолического АД (САД) или диастолического АД (ДАД) 140-159/90-99 мм рт ст; АГ II степени САД или ДАД 160-179/100-109 мм рт ст; АГ III степени САД или ДАД 180/110 мм рт ст и более. Общий анализ крови Общий анализ крови включал в себя исследование: скорости оседания эритроцитов; лейкоцитов, лейкоцитарной формулы (соотношение различных форм лейкоцитов в абсолютных цифрах и в %); эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, ретикулоцитов. Общий анализ мочи При выполнении общего анализа мочи учитывались общие параметры: цвет, удельный вес, рН и прозрачность, а также микроскопия осадка мочи: лейкоциты, эритроциты, соли, белок, глюкоза и кетоновые тела. Липидный спектр крови. Взятие крови для биохимического анализа производилось с 8 до 11 часов утра, натощак. Сыворотка получалась путем центрифугирования крови при скорости 3000 оборотов/мин в течение 15 минут после инкубации при комнатной температуре, затем замораживалась и хранилась при температуре — 20С до проведения анализа. Определение уровня глюкозы, ОХ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ сыворотки крови проводилось в Лаборатории клинической биохимии ГКБ№17 г. Москвы. Для определения уровня глюкозы, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сыворотки крови забор проводился на фоне отсутствия гиполипидемической, гипогликемической терапии. Взятие биохимического анализа крови осуществлялось в фазу клинической стабилизации. Уровень ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП и ТГ определяли с помощью наборов CHOL, HDL-C, LDL-C, TG (Boehringer Матпеіт).Сниженньім уровнем ХС ЛВП у мужчин считали значения ХС ЛПВП 1.0 ммоль/л (40 мг/дл), а у женщин 1,2ммоль/л. К гипертриглицеридемии относили уровень ТГ 1.7 ммоль/л (150 мг/дл) Исследование кардиоспецифических маркеров Взятие крови осуществлялось в течении 48 часов от наиболее интенсивного ангинозного приступа. Измерение концентрации кардиоспецифических маркеров проводилось с использованием тест-систем (МНИИ Медицинской экологии и ООО "Хема-Медика"). Чувствительность метода составляет 0,25 нг/мл, значения ниже данного показателя расценивались как их отсутствие в крови. Электрокардиографическое исследование Анализировались изменения на ЭКГ, зарегистрированной на фоне ангинозного приступа или максимально приближенной к нему. При отсутствии предыдущих ЭКГ все изменения расценивались как связанные с данным ангинозным приступом. Смещения сегмента ST оценивались на расстоянии 0,08 секунд от точки J, достоверным считалось смещение не менее, чем в 2 отведениях. У пациентов с указанием в анамнезе на аневризму левого желудочка элевация сегмента ST в зоне рубцов на фоне болевого приступа также считалась связанной с ишемией миокарда. Оценивалась также частота сердечных сокращений, наличие нарушений ритма. ЭКГ для сравнения отсутствовала в 93,3% случаев.
Взятие образцов крови для проведения генетического анализа осуществлялось в момент включения больного в исследование. Кровь для исследования брали в стерильные пробирки типа «вакутайнер» с ЭДТА, замораживали и хранили при -70С. Определение аллелей полиморфных маркеров генов-кандидатов проводилось в Государственном научном центре РФ ГосНИИ «Генетика» под руководством профессора В.В. Носикова. Выделение геномной ДНК проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Анализ полиморфных маркеров проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПДРФ с использованием соответствующих праймеров. Разделение фрагментов ДНК после амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в полиакриламидном или агарозном гелях.
Полиморфный маркер С(-51б)Тгена АРОВ
При оценке прогноза больных с ИБС в первую очередь учитывается наличие «классических» факторов риска неблагоприятного течения заболевания. В обследованной нами группе больных из «классических» факторов риска ИБС с неблагоприятным прогнозом оказались ассоциированными - наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (р — 0,001), в том числе и перенесенные ИМ (р = 0,001). Среди рассмотренных лабораторных факторов неблагоприятного течения ИБС в одногодичном периоде наблюдения значимыми оказались: повышенные значения креатинина сыворотки (р = 0,046), наличие в анамнезе гиперхолестеринемии (р = 0,026), а для коронарного неблагоприятного события - гипертриглицеридемии. Но в то же время независимо от наличия данных факторов риска, повышение уровня ХС, ТГ в период максимальных проявлений обострения ИБС не повлияло на течение ИБС.
При регрессионном анализе наличие инфаркта миокарда в анамнезе не явилось независимым предиктором неблагоприятного прогноза при одногодичном наблюдении группы больных с перенесенным ОКС и не повлияло на течение ИБС (р = 0,076). Вероятно, в процессах осложнения ИБС факт наличия распространенного коронарного атеросклероза важен, как в отражении хронического течения заболевания, где он явился маркером более выраженного общего атеросклероза. Что также доказывается данными отечественных авторов в полученных ими результатах исследования [16; 18; 21; 40; 46].
В результате проведенной работы нами получены результаты, подтверждающие, что повышенные значения креатинина сыворотки являются независимым предиктором неблагоприятного исхода у больных ИБС после эпизода дестабилизации. Что объясняется, по-видимому, тем, что у больных с неблагоприятным исходом чаще встречается в анамнезе ССЗ заболевания, а также отмечены повышенные показатели ТГ в крови, что является предпосылкой для развития почечной недостаточности сосудистого генеза. По данным канадского регистра GRACE - у 11774 больных ОКС пониженные значения скорости югу бочковой фильтрации (СКФ) в диапазоне 30-60 мл/мин увеличивали риск смерти в 2,09 раза [55; 58; 67; 78]. При СКФ 30 мл/мин вероятность неблагоприятного исхода возрастала почти в 4 раза. При ОКС без. подъема ST (13307 пациентов-участников в исследованиях TIMI), сниженная СКФ способствовала росту смертности в течение первых 30 дней на 19%, в течение первых 6 мес. - на 16% [5; 48].
Полученные нами результаты доказывают, что больные ИБС группы высокого риска, перенесшие неблагоприятное клиническое событие в течение года наблюдения, имели повышенную потребность в назначении блокаторов альдостерона (р = 0,001). Что доказывается, по-видимому, наличием у них сочетанной полиорганной недостаточности: хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности.
По данным зарубежных авторов [58; 75] отмечено повышение альдостерона в крови у пациентов с перенесенным ИМ и систолической дисфункцией ЛЖ. Что имеет пагубные последствия для миокарда, включая коллагеноосаждение, воспаление, апоптоз, а также усугубление эндотелиальной дисфункции, что приводит к левожелудочковому ремоделированию миокарда. Медикаментозная блокада альдостерона у данной группы больных показала снижение смертности уже в течение первых шести месяцев после ОКС, несмотря на наличие ЛЖ недостаточности. Таким образом, повышенная потребность в назначении блокаторов альдостерона в группе больных повышенного риска развития неблагоприятного события лишь подтверждает тот факт, что систолическая дисфункция ЛЖ после перенесенного ИМ может развиться в короткие сроки [80; 99]. У больных с ХСН нередко прогрессирующее нарастание сывороточного креатинина наблюдают после назначения ингибиторов ангиотензин превращающего фермента и ингибиторов альдостерона [43; 45; 59; 93]. Именно нарушение функции почек в наибольшей степени ограничивает применение этих классов препаратов у больных с ХСН, что всегда приводит к значительному снижению эффективности лечения последней, особенно с позиции улучшения долгосрочного прогноза [5; 18; 28; 30; 43; 45; 95]. Полученные нами данные также доказали, что у больных высокого риска развития неблагоприятного, события в течение года после перенесенного ОКС, повышенная потребность в назначении блокаторов альдостерона является прогностически неблагоприятным фактором (р = 0,008).
Проанализировав данные, мы показали, что в группе больных с благоприятным прогнозом своевременная тромболитическая терапия проведена в 18,9% случаев, в то время как в группе с неблагоприятным прогнозом - только в 3% случаев. Полученнные результаты говорят об уменьшении количества случаев неблагоприятного исхода (в том числе и летальности) уже в течение первого года после перенесенного ОКС в результате применения тромболитической терапии в острую стадию ОКС (НД). При анализе выживаемости до неблагоприятного исхода в течение года среди гомозигот по аллелю GG полиморфного маркера G(-455)A гена FGB время дожития до неблагоприятного события было недостоверно больше (р = 0,783), в отличие от гомозигот по аллелю А и гетерозигот (476,8 ± 26,74 дней, 461,3 ± 64,03 дней, соответственно). Анализ времени дожития до коронарного события показал недостоверную разницу: носители генотипа GG полиморфного маркера G( 81 455)А гена FGB имели большее время дожития, чем носители генотипа A G и АА (476,8 ± 26,73 против 468,4 ± 64,79 дней, соответственно).
Взаимосвязь исследованных клинических параметров с неблагоприятными исходами у больных с ИБС высокого риска
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной летальности населения промышленно-развитых стран мира. В США на ССЗ приходится 42% всех случаев смерти. В настоящее время исследование полиморфных маркеров генов-кандидатов является основным подходом к изучению генетической предрасположенности к неблагоприятному течению ИБС.
Перед нами стояла цель изучить ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы метаболизма и транспорта липидов и системы гемостаза, а также клинико-лабораторных показателей с риском развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром.
Обследовано 202 пациента: мужчин - 122 человека (60,4%), женщин — 80 (39,6%), перенесших ОКС. Исследуемую когорту составили больные, которым в стационаре был поставлен диагноз обширного или мелкоочагового ИМ или нестабильной стенокардии (НС).
Всем больным проведены клинические методы (анализ анамнестических данных, общеклинические исследования, биохимические анализы крови, ЭКГ, ЭХО-КГ, анализ амбулаторных карт и историй болезни пациентов) и генетические методы исследования крови (полиморфизм генов АРОВ, LPL, ЫРС, PROC, FGB, CYP3A4). Исследование одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике при ГОУ ВПО «Казанский ГМУ» Росздрава. Все обследуемые больные подписали письменные согласия на проведение биомедицинских исследований в рамках данной работы.
Среди включенных в исследование больных с острым коронарным синдромом ИМ с зубцом Q диагностирован у 89 человек (44,1%), не Q-ИМ - у 113 человек (65,9%). Всего во второй группе было больных с не Q-ИМ 68 человек (60,2%) и больных с нестабильной стенокардией 45 (39,8%). Из-за малого числа случаев НС объединена в группу ИМ без Q. Средний возраст больных с Q-ИМ равен 59,2±1,16 лет, что не достоверно меньше возраста больных, перенесших не Q-ИМ и НС- 62,0±1,04 лет (р = 0,069). В группе больных, перенесших не Q-ИМ и НС, в анамнезе чаще отмечены ИБС (р = 0,001), ИМ (р = 0,05), АГ (р = 0,001), ХСН (р = 0,001), а также чаще выявлялась гиперлипидемия при биохимическом обследовании (р = 0,002). Больные, перенесшие Q-ИМ, чаще курили (р = 0,011). Больным с Q-ИМ в течение госпитализации достоверно чаще были назначены статины (р = 0,002) и нитраты (р = 0,014).
Максимальная продолжительность наблюдения составила 395 дней, минимальная - 14 дней со дня госпитализации. За период наблюдения зафиксировано 52 неблагоприятных клинических события, из них 40 коронарных случаев (76,9%), 10 сосудистых случаев (19,2%) и 2 случая (3,9%) онкологического заболевания. Общая смертность в течение года составила 22 случая (10,9%). Среди причин летального исхода были: повторный ИМ - 12 случаев (55%), мозговой инсульт - 6 случаев (27%), недостаточность кровообращения - 2 случая (9,0%). В двух случаях (9,0%) причиной смерти стали злокачественные новообразования. Среди коронарных причин дестабилизации состояния отмечены повторный нефатальный ИМ у 5 больных (12,5%о) и НС у 23 больных (57,5%), смерть от повторного ИМ - 12 случаев (30%).
В группе больных высокого риска после перенесенного ОКС была больше доля больных гипертриглициридемией по биохимическим анализам (67,3% против 50,7%, р = 0,05). В этой группе больных средние значения общего ХС были меньше (5,1 ± 0,15 против 4,4 ± 0,25, р = 0,026). Уровень креатинина сыворотки крови больных с неблагоприятным исходом был достоверно больше (р = 0,05) 102,5 ± 2,63мкмоль/л, против 99,9 ±1,2 мкмоль/л. Также в этой группе больных чаще отмечалась на ЭКГ полная БЛНПГ (р = 0,001), в меньшем количестве случаев проведена тромболитическая терапия в остром периоде, но чаще была потребность в назначении спиронолактона (р = 0,001),чем среди больных с благоприятным прогнозом. При анализе времени дожития до клинического события с использованием методом Каплана-Майера выявлено, что достоверно различались сроки до наступления неблагоприятного клинического события в зависимости от наличия у них полной БЛНПГ - у больных с полной БЛНПГ - 201,3 ± 9,15 дней, без этих ЭКГ изменений - 338,9 ± 9,15 дней (р = 0,001). Было выявлено, что время дожития до неблагоприятного клинического события у больных, получивших тромболитическую терапию в острейшем периоде ИМ, составило 370,3 ± 13,98 дней, по сравнению с больными не получавшими тромболитической терапии -318,9 ± 18,87 дней (р = 0,049). Среднее время дожития до неблагоприятного события больных, получавших спиронолактон во время стационарного лечения ОКС оказалось достоверно меньше (р = 0,001), чем у больных, в назначении данного препарата которым не было показаний: 210,1 ± 36,38 дней и 313,3 ± 8,37 дней, соответственно.
Больные, у которых развились неблагоприятные коронарные клинические события, были достоверно старше (60,3 ± 0,87 против 60,9 ± 0,38, р = 0,047). Среди них была больше доля больных с ИМ в анамнезе (37,5% против 24,0%, р = 0,045). Среди больных с благоприятным исходом отягощенность семейного анамнеза по ССЗ оказалась достоверно выше (72,0% против 37,5%, р = 0,001). Уровень креатинина сыворотки крови больных с неблагоприятным исходом был достоверно больше (р=0,046) 102,5±2,63мкмоль/л, против 99,9±1,23 мкмоль/л. Среди пациентов с коронарными конечными точками при дестабилизация ИБС был отмечен более частый пульс (74,0±0,95уд. в мин. против 71,9±0,37уд. в мин., р=0,024).
