Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из стратегических направлений социальной политики государства является реализация национальной программы медико-социальных мер, направленных на улучшение здоровья женщин и детей (Вельтищев Ю.Е., 2000; Шарапова О.В., 2003; Таболин В.А. и др., 2003; Баранов А.А., 2005; Володин Н.Н., 2007).
В последнее десятилетие наблюдается рост у детей соматических и нервно-психических заболеваний, истоки которых в 70% случаев кроются в патологии антенатального развития и раннего неонатального периода жизни (Евсюкова И.И., 1997; Рыжавский Б.Я., 1999; Барашнев Ю.И., 2000; Пальчик А.Б., 2000). Наиболее высока частота неблагоприятных последствий у детей, имеющих задержку внутриутробного развития (Дементьева Г.М., 1984; Вельтищев Ю.Е., 2000). Известно, что у них значительно затруднен процесс пост-натальной адаптации, нарушено становление функций нервной, сердечнососудистой и других функциональных систем организма (Евсюкова И.И., 2004). В связи с этим актуальной проблемой является изучение патогенеза задержки внутриутробного развития (ЗВУР) ребенка с целью разработки адекватных подходов к профилактике, ранней коррекции выявленных нарушений и оптимальной реабилитации.
Известно, что одним из наиболее значимых факторов, ведущих к формированию синдрома задержки внутриутробного развития плода является осложнение беременности гестозом и развитие хронической плацентарной недостаточности (Бунин А.Т., 1993; Макаренко М.О., 2000; Popovici R.M. et al., 2001). Возникающие при этом иммунные, трофические, эндокринные и метаболические нарушения функций плаценты наряду с активацией свобод-норадикального окисления оказывают на плод повреждающее воздействие, характер и степень которого во многом зависит от его продолжительности и срока гестации (Прокопенко В.М., 2000; Пагава К.И. и др., 2003).
Результаты изучения плаценты как органа, играющего исключительно важную роль в регуляции взаимоотношений между матерью и плодом во время беременности, свидетельствуют о важной роли пептидных гормонов и биогенных аминов (Айламазян Э.К., Кветной И.М., 2003; Пальцев М.А.,
Кветной И.М., 2008). Последние в значительной мере определяют морфо-функциональное развитие органов плода и становление синаптических связей, эффективность адаптивных реакций после рождения в новых условиях окружающей среды (Sorokin S.P. et al., 1997; Евсюкова И.И., 2006). Однако имеющиеся в литературе сведения, касающиеся продукции при хронической плацентарной недостаточности пептидных гормонов и биогенных аминов, в частности, мощного антиоксиданта мелатонина, немногочисленны, а онтогенетические аспекты подобного влияния практически не изучены.
Многочисленные исследования посвящены изучению влияния на плод возникающей при хронической плацентарной недостаточности гипоксии (Аскарова Н.К. и др., 1997; Чернышев В.Н. и др., 1998; Шабалов Н.П. и др., 1999; Пальчик А.Б., 2000). Установлено, что при хронической гипоксии нарушено формирование циклической организации сна, что определяет особенности становления механизмов регуляции сердечной деятельности, дыхания и других функций организма ребенка в период ранней постнатальной адаптации и в значительной степени влияет на последующее развитие ребенка (Евсюкова И.И., 1985, 2004; Шевченко О.Т., 1986; Косов М.Н., 1999).
Поскольку в основе этих нарушений лежат возникающие в условиях гипоксии изменения метаболических процессов в тканях, изучение состояния системы свободнорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной защиты (АОЗ), а также продукции антиоксиданта мелатонина представляется чрезвычайно важным для определения новых подходов к профилактике и патогенетической терапии.
Цель настоящей работы - выяснить роль возникающих в условиях хронической плацентарной недостаточности изменений состояния системы свободнорадикального окисления/антиоксидантной защиты и продукции мелатонина в генезе задержки внутриутробного развития ребенка, определить принципы патогенетической терапии для профилактики неблагоприятных последствий.
Задачи исследования:
-
Изучить состояние здоровья, течение беременности и родов, а также гистологические особенности последов у матерей, беременность у которых осложнилась развитием хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода.
-
Изучить экспрессию мелатонина в плаценте в норме, а также при хронической плацентарной недостаточности и ЗВУР плода.
-
Изучить клиническое состояние и циклическую организацию сна у доношенных новорожденных детей, имеющих симметричную и асимметричную формы ЗВУР различной степени тяжести.
-
Изучить состояние свободнорадикального окисления (СРО), антирадикальной активности (АРА) и общей антиокислительной активности (ОАА) у новорожденных детей, внутриутробное развитие которых протекало в нормальных условиях и при хронической плацентарной недостаточности.
-
Изучить экскрецию 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) с мочой у новорожденных детей здоровых и имеющих ЗВУР различной степени тяжести.
-
Изучить активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкина-зы у здоровых новорожденных и имеющих ЗВУР различной степени тяжести.
-
Сопоставить результаты функциональных и биохимических исследований с клиническим состоянием новорожденных детей и их неврологическим статусом и определить роль возникающих при развитии в условиях хронической плацентарной недостаточности расстройств в генезе задержки формирования функций ЦНС.
Научная новизна:
1. Впервые на основании анамнеза и результатов комплексного клинического обследования матери и новорожденного в сопоставлении с данными гистологического исследования последа и экспрессии в нем мелатонина определена группа высокого риска нарушений развития функций ЦНС среди новорожденных детей с ЗВУР.
-
Впервые установлено, что дисбаланс системы СРО/АОЗ имеет место у новорожденных с тяжелой формой ЗВУР и отставанием функционального развития ЦНС.
-
Показано, что степень снижения антирадикальной активности у новорожденных детей с ЗВУР коррелирует с содержанием в организме мелатони-на.
-
Наличие ЗВУР в сочетании с нарушением циклической организации сна и отставанием формирования позотонических и рефлекторных реакций наблюдается у доношенных детей, имеющих низкую продукцию мелатони-на.
-
Установлено, что повышение активности мозгового и сердечного изо-ферментов креатинкиназы (СК-ВВ, СК-МВ) при наличии ЗВУР и отставания формирования функций ЦНС указывает на повреждение клеточных мембран в условиях хронической гипоксии. Чем выше активность сердечного изофермента креатинкиназы, тем ниже сократительная способность миокарда, что сопровождается появлением гемодинамических расстройств и замедлением постнатальной адаптации.
-
Результаты биохимических исследований в сопоставлении с данными электрофизиологических исследований и клинического состояния свидетельствуют о том, что развитие в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности приводит к нарушению целостности клеточных мембран органов и систем, что требует применения в раннем неонатальном периоде специфической терапии.
Теоретическая значимость:
Результаты исследований показали, что в генезе тяжелых поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и других функциональных систем у новорожденных с ЗВУР существенную роль играют дисбаланс системы СРО/АОЗ и снижение продукции мелатонина, возникающие в результате хронической внутриутробной гипоксии.
Полученные данные открывают новое направление исследований для выяснения роли биогенных аминов в формировании нарушений психомотор-
ного развития в последующие месяцы и годы жизни у детей, родившихся с ЗВУР.
Практическая значимость:
Установлены критерии прогнозирования у новорожденных детей задержки внутриутробного развития (ЗВУР) с отставанием формирования функций ЦНС.
Показана необходимость проведения электрополиграфических исследований циклической организации сна и определены критерии оценки тяжести поражения ЦНС, способности к восстановлению и развитию нарушенных функций.
Определение активности нейроспецифического и сердечного изофер-ментов креатинкиназы дает возможность судить о тяжести поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей с ЗВУР на клеточном уровне.
Показана необходимость определения уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче в первые сутки жизни у детей, имеющих ЗВУР в сочетании с задержкой развития функций ЦНС, для коррекции выявленных нарушений.
Исследование перекисного окисления липидов, антирадикальной активности и общей антиокислительной активности крови у новорожденных с тяжелой степенью ЗВУР позволяет определить необходимость и способ коррекции нарушений в системе СРО/АОЗ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Среди доношенных новорожденных с ЗВУР отобраны дети, у которых наряду с отставанием массо-ростовых показателей от должных величин имеется задержка формирования позотонических, рефлекторных реакций и нарушено становление циклической организации сна. Эти изменения имеют место у детей при наличии патологической незрелости плаценты и субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности с избыточной экспрессией мелатонина.
-
При наличии ЗВУР в сочетании с отставанием формирования функций ЦНС у ребенка наблюдается дисбаланс системы СРО/АОЗ и низкая продукция мелатонина на протяжении всего раннего неонатального периода жизни, что играет существенную роль в генезе задержки функционального развития ЦНС и неврологических расстройств.
-
Показатели активности мозгового и сердечного изоферментов креатинки-назы являются объективными критериями степени тяжести нарушений функций ЦНС и сократительной способности миокарда у детей с ЗВУР.
-
Наличие нарушений функционального развития ЦНС и дисбаланс системы СРО/АОЗ в сочетании с низкой продукцией мелатонина у новорожденных детей с ЗВУР являются объективными критериями тяжести перенесенной гипоксии и определяют необходимость включения в терапию антиоксидантов и пептидных биорегуляторов.
Апробация работы и личный вклад автора:
Основные положения диссертации опубликованы в печати (21 печатных работ, из которых 12 в журналах, включенных в перечень ВАК и 1 методическая разработка). Результаты доложены на научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002), на Международном Экологическом Форуме "Environment and human health" (Санкт-Петербург, 2003), на III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), на I Евро-Азиатском Конгрессе «The Events of the year in Gynecology and Obstetrics" (Санкт-Петербург, 2004), на IV Всероссийском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), на научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (Санкт-Петербург, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008).
Анализ соматического здоровья, течения беременности и родов у матерей, обследование новорожденных детей, определение уровня экскреции 6-СОМТ в моче, а также электрополиграфические исследования циклической организации сна проведены автором. Гистохимическое исследование последов и определение экспрессии мелатонина в плацентах выполнены при уча-
стии д.м.н. Зубжицкой Л.Б. в лаборатории патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Кветной И.М.). Исследования перекисного окисления липидов, антирадикальной активности, общей антиокислительной активности и креатинкиназы, ее мозгового и сердечного изоферментов проведены совместно с к.б.н. Прокопенко В.М., к.б.н. Опариной Т.И., Тумасовой Ж.Н. в лаборатории перинатальной биохимии (руководитель - д.б.н., профессор Арутюнян А.В.).
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 417 источников, из них 174 отечественных и 243 иностранных авторов.
Похожие диссертации на Механизмы задержки внутриутробного развития ребенка при хронической плацентарной недостаточности
