Введение к работе
Актуальность проблемы. Хеликобактерная инфекция (ХБИ, хеликобактериоз) является важной медицинской проблемой. В мире насчитывается более 3,6 млрд людей, инфицированных Helicobacter pylori (Нр) (Минушкин О.Н.. и др., 2003), при этом степень инфицированности в разных регионах мира колеблется от 9 до 95% в зависимости от социально-экономических условий. Убедительно доказана важная роль Нр в патогенезе рака желудка и предшествующего ему атрофического гастрита. В Российской Федерации уровень заболеваемости охватывает до 90% населения, преобладают лица молодого возраста (Щербаков П.Л., 2008; Баранов А.А. 2009). Среди заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВО ЖКТ) доминирующее положение занимает хронический гастрит хеликобактерной природы - хронический гастрит В (Корсунский А.А. и др., 2002; Маев И.В., 2006). При этом возникновение и течение гастрита зависит от ряда эндогенных и экзогенных факторов - уровня кислотности, стрессовых воздействий, курения и прочих влияний.
В развитии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (СОДПК), обычно ассоциированных с Нр, важную роль отводят также изменениям микроэкологии ЖКТ, характеризующимся увеличением числа мукозной микрофлоры с агрессивными свойствами (Ромашкина Л.Н. и др., 2003; Чернин В.В. и др., 2006; 2010; Грачева Н.М. и др., 2011). Однако до настоящего времени нет единства мнений относительно влияния симбионтной микрофлоры на течение ХБИ в разные периоды воспалительного процесса (Чернин В.В. и соавт., 2004; 2010; Ивашкин В.Т., 2004; Баранская Т.К., 2006).
В последние годы большое значение уделяется изучению патогенеза хелико- бактериоза. Сформулированы основные представления о механизме колонизации СОЖ хеликобактерами; показано, что ключевую роль в исходе острой фазы ХБИ играет клеточный иммунный ответ, а в исходе хронического течения хеликобакте- риоза - скорость развития атрофических процессов в СОЖ. Доказано, что Нр характеризуется высокой степенью генетической изменчивости, а антитела, образующиеся в ответ на инфекцию, не обладают протективным действием, достаточным для элиминации возбудителя (Домарадский И.В. и др., 2003). При этом совершенно не изучена значимость компонента С4 комплемента и его изотипов (С4А и С4В) в патогенезе развития ЯБЖ и ЯБДПК, являющимися основным звеном в развитии противоинфекционного иммунного ответа (Козлов Л.В. и др., 2011) .
В диагностике ХБИ применяют различные инвазивные и неинвазивные методы. Всё большее значение уделяется методам экспресс-диагностики, таким как Хелик- тест, Хелпил-тест, основанным на определении уреазной активности Нр (Корниенко Е.А. и др., 2005; Барышникова Н.В., 2009) и позволяющим быстро диагностировать инфекцию и своевременно начать лечение. Тем не менее, нередко интерпретация результатов используемых методов затруднена, порой противоречива, часто зависит от сроков проведения исследования, квалификации специалистов и т.п. (Исаков В.А. и др., 1998; Megraud F., 1997; Malferthheiner P. et al, 2002). Применяемые методы имеют различную диагностическую ценность, и до настоящего времени недостаточно четко определены показания для их дифференцированного использования.
Лечебные мероприятия при хеликобактериозе определяются Маастрихтскими соглашениями II - IV (2000, 2005, 2011 гг.). Однако, применение антибактериальных препаратов в схемах эрадикационной терапии (ЭТ) привело к увеличению числа пациентов с проявлениями побочного действия лекарств, при этом ни одна из схем не гарантирует полноценной эрадикации (Исаков В.А. и др., 2003; Захарова Н.В., 2006). Кроме того, имеются сообщения о мутагенном влиянии ЭТ на карио- тип соматических клеток больных (Бараева Т.Т и др., 2006).
Таким образом, дальнейшее изучение клинико-патогенетических аспектов ХБИ, совершенствование лабораторной диагностики и тактики лечения больных хелико- бактериозом является актуальной медицинской проблемой.
Цель исследования: Оптимизировать тактику ведения больных с хелико- бактерной инфекцией на основании изучения различных аспектов патогенеза хели- кобактериоза и анализа сравнительной эффективности разных диагностических и лечебных подходов.
Задачи исследования:
1. Установить частоту распространения хеликобактерной инфекции среди больных хроническими заболеваниями ВО ЖКТ.
-
Выявить клинико-морфологические особенности изменений слизистой оболочки (СО) разных отделов желудка, двенадцатиперстной (ДПК) и толстой кишки с учетом выраженности и активности патологического процесса.
-
Определить значение дефицитов изотипов С4А и С4В комплемента в течении Нр-ассоциированных заболеваний ВО ЖКТ.
-
Выявить наличие и степень выраженности дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника у больных хеликобактериозом бактериологическим методом и с помощью определения метаболитов кишечной микрофлоры, в частности, короткоцепочечных жирных кислот.
-
Установить клиническую значимость тестового метода Гастропанель в диагностике ХБИ, а Хелпил-теста и Хелик-теста - в экспресс-диагностике хели- кобактериоза.
-
Изучить клинико-морфологическую эффективность лактосодержащих про- биотиков (ЛСП) на фоне ЭТ и пребиотика Лактофильтрум в качестве монотерапии.
-
Разработать комплекс мероприятий по диагностике и лечению хеликобакте- риоза.
Научная новизна исследования
Проведенные комплексные клинико-лабораторные и морфологические исследования позволили уточнить патогенетические особенности ХБИ.
Выявлены клинико-морфологические особенности изменений СО разных отделов желудка и ДПК у больных с хроническими заболеваниями ВО ЖКТ, ассоциированными с Нр в зависимости от выраженности и активности патологического процесса, проявляющихся наличием высокой и умеренной плотностью клеточной инфильтрации, атрофией пилорических желез, лимфофолликулярной гиперплазией собственной пластинки СОЖ и очаговой полной метаплазией эпителия СОЖ.
Впервые бактериоскопическим методом установлено, что степень активности патологического процесса в антральном и фундальном отделах желудка, а также выраженность атрофических процессов в СОЖ зависят от жизненных форм Нр.
Впервые установлена предрасположенность лиц с дефицитом изотипа С4А компонента С4 комплемента к инфицированию Нр СОЖ с формированием патологического процесса в гастродуоденальной зоне (ГДЗ).
Впервые показана роль дисбиотических нарушений в пищеварительном тракте как фактора развития ХБИ; установлена взаимосвязь между степенью выраженности дисбактериоза и Нр-ассоциированного воспалительного процесса в СО пищеварительного тракта.
Впервые выявлена зависимость значений и профилей КЖК от степени колонизации ЖКТ пилорическим хеликобактером в разных жизненных формах и выраженности воспалительных изменений в СО антрального отдела желудка (СОАОЖ).
На основании результатов сравнительного анализа и эффективности применения Хелик- и Хелпил-теста, а также тестового метода Гастропанель показана их высокая диагностическая ценность в экспресс-диагностике ХБИ.
Впервые примененный морфометрический метод для оценки состояния СО ЖКТ на фоне разных видов терапии выявил объективные морфометрические показатели, указывающие на незавершенность воспалительного процесса в СОЖ при применении ЭТ, а при включении в комплексное лечение ЛСП выявил положительный эффект по 40% морфометрическим параметрам.
Морфометрический метод позволил уточнить механизм действия лЛСП (ли- некса и лактобактерина) и выявил преимущества линекса относительно лактобак- терина в ЭТ, что указывает на необходимость включения пробиотических препаратов в комплексные схемы традиционной ЭТ, а лактофильтрума - при неэффективности ЭТ и/или ее непереносимости.
Практическая значимость
Разработан комплекс мероприятий по диагностике и лечению хеликобактерио- за, позволяющий осуществлять ранее выявление больных с Нр-ассоциированными заболеваниями и в дальнейшем своевременному назначению адекватной терапии.
Выявленные клинико-морфологические особенности изменений СО разных отделов ЖКТ при Нр-ассоциированных заболеваниях могут быть использованы в дифференциальной диагностике хронических заболеваний пищеварительного тракта, что позволит прогнозировать развитие осложнений, связанных с этой инфекцией.
Применение комплексной оценки состояния микробиоценоза кишечника бактериологическим методом и по результатам значений и профилей КЖК, выявило преимущества последнего в оценке состояния метаболической активности обли- гатной микрофлоры, особенно ее анаэробного звена, что позволяет рекомендовать ГЖХ метод для применения у больных с ХБИ.
Использование Хелик-теста и Хелпил-теста позволяет быстро и своевременно установить диагноз хеликобактериоза и осуществлять объективный контроль за эффективностью эрадикации, а тестовый метод Гастропанель дает возможность контролировать напряженность специфического иммунного ответа по уровню ан- тихеликобактерных антител IgG Hp, выраженность воспаления и наличие атрофи- ческих процессов в разных отделах СОЖ.
Применение неинвазивного Хелик-теста дает основание для его приоритетного использования у лиц пожилого возраста, а также у лиц, которым проведение эндоскопического метода противопоказано.
Доказана целесообразность включения пребиотиков и пробиотиков в комплексное лечение больных хеликобактериозом, а также в разработанные схемы их использования при непереносимости и/или неэффективности эрадикационных схем терапии. Пребиотик Лактофильтрум в сочетании с омепрозолом может быть использован без ЭТ в случаях неэффективности и /или невозможности ее проведения.
Внедрение в практику.
Результаты диссертационной работы доложены на научно-практических и научных конференциях и конгрессах, опубликованы в печати и внедрены в практику ИКБ №1 г. Москвы и Консультативно-диагностического центра ФБУН МНИИ- ЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора. Полученные материалы используются в процессе обучения студентов, ординаторов и аспирантов на кафедрах Учебно-научного Медицинского Центра УДП РФ.
По материалам диссертационной работы подготовлены и опубликованы Методические рекомендации «Хеликобактериоз: клиника, диагностика, лечение» (2009), а также 58 научных работ, из них 17 - в рекомендуемых ВАК изданиях.
Основные положения, выносимые на защиту
> ХБИ была диагностирована у 97,6% обследуемых больных с хроническими заболеваниями ВО ЖКТ. Гистобактериоскопическая картина СОЖ у больных ХБИ характеризуется наличием хронического гастрита В с преимущественным поражением антрального отдела, проявляющегося увеличением плотности воспалительного клеточного инфильтрата, инфильтрацией нейтрофилами поверхностного и ямочного эпителия, лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки СО, гиперплазией париетоцитов, выявлением Нр на покровно-ямочном эпителии.
-
Выявленный дефицит С4А изотипа комплемента является новым иммунологическим маркером риска развития ХБИ.
^ Для больных хеликобактериозом характерны микроэкологические нарушения пищеварительного тракта, проявляющихся в уменьшении количества лакто - и бифидобактерий и появлении оппортунистических патогенов, причем степень дисбиотических нарушений коррелирует с выраженностью воспалительных процессов в СОЖ.
-
Изменения уровня и относительных значений (профиля) КЖК и их изокислот, в фекалиях больных, а также значения анаэробного индекса соотносятся со степенью обсемененности Нр и его жизненными формами, а также выраженностью воспалительных процессов в СОЖ.
-
Хелик-тест, Хелпил-тест и Гастропанель обладают высокой информативностью и могут использоваться в экспресс-диагностике хеликобактериоза. Благодаря неинвазивности Хелик-тест предпочтителен к использованию в диагностике ХБИ у пациентов старшей возрастной группы и пациентов, которым эндоскопия противопоказана, а тестовый метод Гастропанель - для уточнения типа и локализации гастрита.
^ Для оптимизации лечения больных Нр-ассоциированными заболеваниями ВО ЖКТ обосновано включение в традиционные схемы ЭТ пре - и пробиотиче- ских препаратов, способствующих повышению колонизационной резистентности ЖКТ, что подтверждается клиническими данными, результатами гис- тобактериоскопических, морфометрических, бактериологических исследований, а также данными исследования метаболитов кишечной микрофлоры хроматографии.
Вклад автора в проведенные исследования. Личное участие автора заключалось в ведении больных и организации всех этапов исследования, разработке критериев включения и исключения пациентов при формировании основных групп и групп сравнения. Автором разработан план обследования динамического наблюдения за течением заболевания в амбулаторных и стационарных условиях. Автор принимал активное участие в организации и проведении лабораторно- инструментальных исследований, разработке и клиническом применении схем лечения. Автором был проведен анализ результатов клинико-эндоскопических, кли- нико-лабораторных и морфологических исследований, оценка методов экспресс - диагностики хеликобактериоза и тестового метода Гастропанель. Автором разработаны рекомендации по обследованию и наблюдению за пациентами с ХБИ в периоде ремиссии и обострения заболевания. Обосновано применение и изучена эффективность пре - и пробиотиков в комплексной терапии хеликобактериоза. Полученные результаты статистически обработаны и проанализированы автором с использованием современных компьютерных программ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I-III Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (2009-2011), IX- XIII Конгрессах «Человек и лекарство» (2006-2010); Славяно-Балтийском форуме (20062009 гг); Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (2007);); 15-ой и 17-й Российской гастроэнтерологической неделе (2009, 2011); 6-й Объединенной научной сессии и 2-го Международного конгресса по пробиотикам «Санкт-Петербург - Пробиотики - 2009»; научно-практической конференции 8-ой Международной выставки «Аптека 2001»; Международной научно-практической конференции, посвященной памяти Г.И. Гончаровой (2002); Международной конференции «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания» (2004); Международного Конгресса «Гастро-2006»; Всероссийских научно-практических конференциях: «Вакцинология 2006», «Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней»(2006), VI- X научно-практических конференциях «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (2008-2012), Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции к 90-летию Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной (2009); К съезде НОГР (2009); VII Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПб ГМА им. И.И. Мечникова, (2010).
Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского» Роспотребнадзора 16 февраля 2012 года и на заседании апро- бационного совета ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 12 апреля 2012 года.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 376 наименований работ (206 на русском языке и 170 на иностранном). Работа иллюстрирована 50 рисунками, 1 схемой, 34 таблицами и 2 клиническими примерами.
