Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на многочисленные исследования в области экопатоло-гии детского возраста, выявление экологически зависимых отклонений в состоянии здоровья остается трудной задачей, что обусловлено как большим разнообразием воздействия экологических факторов на состояние здоровья человеческой популяции, так и сложностью вычленения основных причинно-следственных связей (Б. А. Ревич, 1992; Ю.Е. Вельтищев, 1996; Б.А. Кобринский, 1994, СЮ. Каганов, 1996)
В последние десятилетия, обращено внимание на учащение патологии органов мочевой системы в популяции (Игнатова М.С. и соавт., 1992). Вероятно, что увеличение частоты нефропатий в популяции обусловлено влиянием неблагоприятных антропогенных факторов внешней среды, в частности, расширением использования в быту и на промышленных предприятиях ассортимента химических веществ, в том числе и тяжелых металлов (Goyer R.. 1990). Большое число возможных причин развития нефропатий затрудняет распознавание этиологического фактора, непосредственно вызывающего заболевание, если не наблюдается повторных или постоянных поступлений химических агентов, которые вызвали развитие нефропатий (Sandler D., 1987;. Goyer R., 1990). В связи с этим, затруднена возможность использования профилактических и лечебных мероприятий (Muttl А., 1989).
Традиционные методы диагностики почечных болезней не могут охватить все многообразие повреждений, вызываемых воздействием химических веществ (Bach Р.Н. et al., 1989). Такое положение объясняется тем. что благодаря большим функциональным резервам почек даже тяжелые повреждения, вызываемые в них различными веществами, могут не сопровождаться клиническими проявлениями. Это в значительной степени маскирует патологические изменения почек (Fried-lander G. et al.. 1989). Химические агенты, поступающие в организм ребенка с воздухом, водой, пищей, воздействуют на различные системы организма. Однако одним из основных органов поражения оказываются почки, как орган, " выводящий токсические вещества. При этом токсическое вещество может проявить повреждающее действие на всем
протяжении нефрона: от клубочкового капилляра до дистального канальца. Дополнительное воздействие на тубулоинтерстициальную ткань почки может произойти путем контакта с ксенобиотиком из сосудистой системы, оплетающей канальцы (М.С. Игнатова, 1994).
Основные патогенетические механизмы формирования экологически детерминированных заболеваний почек могут быть как опосредованные, в частности, иммунопатологические, когда тяжелые металлы выступают в качестве гаптенов, так и прямые токсические повреждения отдельных компонентов почки: гломерул, канальцев и/или интерстиция (Curtis J.R., 1979; Roxe D.M., 1980; Davis В.В. et al., 1981).
Среди природных и антропогенных неблагоприятных факторов 'окружающей среды в сельской местности приоритетными признаны пестициды. Несомненно, что токсичность, способность к кумулятивному эффекту и тератогенное действие пестицидов весьма существенно влияют на состояние здоровья детского населения и, в частности, возможно их влияние на развитие хронических заболеваний органов мочевой системы (Куриный А.И. и соавт., 1983; Хачиров Дж. Г., 1991, 1992).
До сих пор нерешенной проблемой является вопрос о том, почему проживая в идентичных экологически неблагоприятных условиях одни дети заболевают, а другие нет, а так же, почему у одних детей манифестация заболевания наблюдается в раннем возрасте, а у других -в более позднем.
В последнее время все большее внимание придается оценке и определению индивидуальной чувствительности организма взрослого и ребенка к воздействию неблагоприятных экологических факторов. Варианты чувствительности организма в целом и тех или иных тканей организма в большой мере определяются наследственным (семейным) предрасположением. Это может быть предрасположение к неадекватным реакциям на внешние воздействия, а также поражение того органа, который является "органом-мишенью" в данной семье (М.С. Игнатова, 1994)..
Один из ферментов биосинтеза пуриновых нуклеотидов-гипоксан-тин-гуанин-фосфорибозил трансфераза (ГГФРТ) относится к разряду наиболее лабильных белков, легко изменяющихся под действием мутагенов окружающей среды. Дефицит этого фермента развивается в ре-
зультате мутации гена: появляются точечные мутации или малые делении в длинном плече Х-хромосомы (X 26.27.2) [Becker М. А.. 1976; Becker et al., 1992]. Данных об исследовании длительного влияния низких доз солей тяжелых металлов в доступной нам литературе не найдено.
В качестве фенотипических цито-биохимических маркеров гиперчувствительности к ксенобиотикам возможно определение индивидуальной чувствительности лейкоцитов к тем или иным ксенобиотикам. Под воздействием многих ксенобиотиков отмечается усиление процессов перекисного окисления в организме, включая переокисление липидов, пуринов, белков, аминокислот, альдегидов. При исследовании активности ксантиноксидазы возможно прямо оценить состояние перекисного окисления в организме. Повышение активности ксантиноксидазы является' специфичным критерием активации перекисного окисления (Э.А. Юрьева и соавт.. 1991). Изучение чувствительности лейкоцитов к тяжелым металлам ранее не проводилось.
Организм ребенка, в силу особенностей обмена, существования критических периодов роста и развития, несовершенства регуляторных функций и механизмов детоксикации ксенобиотиков, большей проницаемостью клеточных мембран, особенностей функции почек наиболее чувствителен к повреждающему действию ксенобиотиков (Ю. Е. Вельти-щев и соавт., 1992; А.А. Ефимова, 1994; В.В. Юрьев и соавт., 1995; Porter G., 1989).
Однако, в доступной литературе данные о роли наследственной предрасположенности к формированию заболеваний почек у детей, проживающих в регионах, загрязненных солями тяжелых металлов или пестицидами отсутствуют. Также немногочисленны и противоречивы данные литературы о клинических особенностях заболеваний почек у детей из регионов, загрязненных солями тяжелых металлов или пестицидами, их морфологической характеристике и основных патогенетических механизмах формирования ( Кузнецова М. А., 1985; Михалева Л.М., 1990; Трухина О.Н., 1994; A. Goyer, 1985; Frlberg L. et al., 1986; Fowler A., 1992;).
Неясными остаются методы лечения заболеваний почек у больных из регионов, загрязненных солями тяжелых металлов.
В связи с тем, что тяжелые металлы способны депонироваться в органах и тканях организма, очевидно, необходимо выводить их из тканевых депо. Для этих целей могут быть использованы хелаторы и другие препараты, повышающие выведение тяжелых металлов из депо. В частности, используют CaNa - ЭДТА, 2,3 - димеркаптопропион-1-суль-фокислоту, сукцимер, димефосфон, ксидифон и другие (Трухина О.Н., 1994; Perger F., 1993). Однако, хелаторы вызывая значительное повышение экскреции тяжелых металлов с мочой усиливают мембранопато-логический процесс (Трухина О.Н., 1994). В этой связи перспективно использование энтеросорбентов- препаратов, выводящих соли тяжелых металлов через желудочно-кишечный тракт. Однако, эффективность их использования у детей с заболеваниями почек из регионов, загрязненных солями тяжелых металлов не изучена.
Поэтому проведение широкого комплексного сравнительного исследования по изучению роли генетических и средовых факторов на формирование заболеваний почек у детей, проживающих в регионах, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов актуально. Не менее важным является изучение клинических особенностей и патогенетических механизмов формирования экодетерминированных заболеваний почек и разработка новых методов их лечения.
Цель работы: на основании определения роли генетических и средовых факторов в развитии"заболеваний почек у детей из регионов, загрязненных солями тяжелых металлов или пестицидами, выделения различных клинических вариантов, оценки морфологических изменений и основных патогенетических механизмов формирования экологически обусловленных заболеваний почек, разработать систему распознавания этих болезней и обосновать методы лечения, направленные на коррекцию мембранопатологических нарушений в почках и предупреждение прогрессирования заболевания.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ распространенности заболеваний почек, а также их сочетания с заболеваниями других органов и систем у детей, проживающих в регионах, загрязненных медьсодержащими, хлорорганическими и фосфорорганическими пестицидами или солями тяжелых металлов (кадмий, хром, сурьма).
-
Определить клинические варианты заболеваний почек у детей, проживающих в регионах, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов.
-
Определить роль наследственной предрасположенности в формировании заболеваний почек у детей из регионов, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов.
-
На основании изучения биопсийного и аутопсийного материала почек установить характер морфологических нарушений в почечной ткани у детей из региона, загрязненного солями тяжелых металлов.
-
В эксперименте установить характер повреждений почек у животных (крыс) при изолированном или комбинированном воздействии медьсодержащих, хлорорганических и фосфорорганических пестицидов (хлорофос, хлорокись меди, гексахлорциклогексан).
-
Обосновать показания для применения мембраностабилизирую-щих и комплексобразующих препаратов у детей с нефропатйями из региона загрязненного солями тяжелых металлов (кадмий, мышьяк, хром) и определить их эффективность.
Научная новизна
На основании эпидемиологических и экологических исследований установлена сравнительная частота и выявлены клинические особенности заболеваний органов мочевой системы у детей при длительном воздействии пестицидов (медьсодержащих, хлорорганических и фосфорорганических) или малых доз солей тяжелых металлов (кадмий, хром, сурьма). Показано, что в регионах, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов частота заболеваний почек достоверно выше, чем в контрольных регионах. Установлена полиорганность поражения: сочетание поражения почек у детей, проживающих в регионе, загрязненном пестицидами с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, врожденными аномалиями различных органов и систем, гипохромной анемией, аллергическими заболеваниями, а у детей из региона, загрязненного солями тяжелых металлов с патологией желудочно-кишечного тракта. На основании клинико-биохи-мических. морфологических и генетических исследований зконефропа-тия определена как патология мультифакториального генеза, развивающаяся под влиянием экологических вредностей, в частности, пести-
цидов или тяжелых металлов, при наличии наследственной предраспо-лоеєнности к заболеваниям почек. Определен вклад генетических факторов в межиндивидуальные различия по подверженности к нефропатии у детей, проживающих в регионе, загрязненном пестицидами, составляющий 42%, а солями тяжелых металлов - 36%. Влияние средовых факторов составило соответственно - 58% и 64%. На основании определения полиморфных систем белков крови и реакции лейкоцитолиза (к кадмию, свинцу и хрому) определена индивидуальная подверженность к развитию патологии почек под воздействием экопатогенных факторов. Установлена повышенная чувствительность к развитию нефропатии у детей, проживающих в регионах, загрязненных солями тяжелых металлов или пестицидами и имеющих редкий фенотип трансферрина-Cj-С3. Выделены общие механизмы развития нефропатии в условиях воздействия ' пестицидов и солей тяжелых металлов - тератогенный и мембра-нопатологический. Определены особенности клинической синдромологии - преобладание оксалатно-кальциевой кристаллурии, изолированной или в сочетании с лейкоцитурией у больных из региона, загрязненного пестицидами и гематурического синдрома изолированного или в сочетании с оксалатно-кальциевой кристаллурией у детей с нефропатией из региона, загрязненного солями тяжелых металлов. Общим является наличие признаков нестабильности клеточных мембран и высокая частота оксалатно-кальциевой кристаллурии и гипероксалурии. В эксперименте на животных доказано, что комбинированное воздействие пестицидов (хлорофос и хлорокись меди) приводит к развитию наиболее выраженного повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек, чем их изолированное применение. Клинико-морфологические сопоставления (аутопсийные и биопсийные данные) позволили выявить сочетание признаков структурного дизэмбриогенеза почек с выраженным тубуло-интерстициальным процессом и повреждением митохондрий тубулярного эпителия у детей, проживающих в регионе, загрязненном солями тяжелых металлов. Впервые установлены особенности экскреции тяжелых металлов с мочой у детей с нефропатией из региона, загрязненного солями.тяжелых металлов при лечении альгинатом натрия, кламином и ксидифоном. Установлено, что наиболее эффективным препаратом оказался альгинат натрия, при использовании которого наблюдалось сни-
жение выраженности гематурии, гипероксалурии, проявлений мембрано-патологического процесса и повышение экскреции тяжелых металлов с мочой.
Практическая значимость
Результаты работы обосновывают необходимость раннего выявления заболеваний почек у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах, в частности, в сельскохозяйственных - загрязненных пестицидами, и промышленных - загрязненных солями тяжелых металлов, для своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий. Основанием для раннего выявления заболеваний почек является большая их частота в регионе, превышающая таковую в популяции и необычная структура, в частности, преобладание больных с дисметаболической нефропатией, с синдромом гематурии, аномалиями органов мочевой системы, а также раннее развитие заболеваний почек. Детей с отягощенной наследственностью по заболеваниям органов мочевой системы и с неблагоприятно протекавшей у матери беременностью, проживающих в регионах, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов следует относить к группе высокого риска по развитию экодетерминированных заболеваний почек. Поэтому в регионах, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов необходимо проводить массовое обследование (мочевой скрининг) детей. Наличие сочетания поражения почек с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, аномалиями различных органов и систем, гипохромными анемиями, аллергическими заболеваниями - в регионе с высоким уровнем использования пестицидов (медьсодержащих, хлорорганических и фосфорорганических) и с патологией желудочно-кишечного тракта"у детей, проживающих в регионе загряз-, ненном солями тяжелых металлов, является дополнительным фактором позволяющим заподозрить экологически обусловленное заболевание почек.
Установленные клинико-лабораторные особенности заболеваний почек у детей, проживающих в регионах, загрязненных пестицидами или солями тяжелых металлов позволят осуществлять раннюю диагностику поражений почек и своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия. Для детей, проживающих в регионе, загрязненном
медьсодержащими, хлорорганическими и фосфорорганическими пестицидами характерно развитие микробно-воспалительных заболеваний мочевых путей, которые развиваются на фоне выраженных дисметаболичес-ких нарушений. В регионах, загрязненных солями тяжелых металлов (кадмий, хром, сурьма) в структуре заболеваний органов мочевой системы преобладают заболевания почек, основным клиническим проявлением которых является гематурия изолированная"или в сочетании с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Морфологической основой нефропатии является тубулоинтерстициальный нефрит с преобладанием фиб-ропластического компонента.
В качестве маркера повышенной чувствительности к воздействию тяжелых металлов можно рекомендовать для практического использования в регионах, загрязненных солями тяжелых металлов определение реакции лейкоцитолиза под влиянием солей тяжелых металлов, повышенный уровень которых наблюдается в данном регионе.
Для лечения нефропатии, развивающихся у детей, проживающих в регионе, загрязненном солями тяжелых металлов рекомендуется использовать энтеросорбенты, обладающие комплексобразующими свойствами. Показано, что наиболее эффективным из апробированных препаратов является альгинат натрия.
Основные положения выносимые на зашиту:
у детей, проживающих в регионах загрязненных солями тяжелых металлов (Кадмий, сурьма, хром) или пестицидами (медьсодержащие, хлорорганические, фосфорорганические) выявляется высокая частота заболеваний почек (187.6 и 177,4 на 1000 детского населения, соответственно).
существуют общие закономерности формирования и развития заболеваний почек у детей из регионов, 'загрязненных солями тяжелых металлов и пестицидами. Ведущим клиническим признаком нефропатии у детей, проживающих в регионе с повышенным содержанием во внешней среде солей тяжелых металлов является гематурия, в то время как у детей из региона. . загрязненного пестицидами преобладают признаки микробно-воспалительного процесса мочевой системы (бактериурия, лейкоцитурия, микропротеинурия).
генетические факторы влияют на межиндивидуальные различия
-li-
no подверженности к нефропатии у детей из регионов, загрязненных солями тяжелых металлов или пестицидами. Среди маркеров повышенной чувствительности к солям тяжелых металлов и пестицидами наибольшее значение имеют: редкий фенотип трансферрина (Cj-С3). снижение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы.
- морфологической основой нефропатии у детей из региона, заг
рязненного солями тяжельк металлов является тубулоинтерстициальный
нефрит в сочетании с признаками структурного дизэмбриогенеза почек.
Пестициды обладают цитопатическим действием с развитием выраженной дистрофии и цитолиза со стороны нефротелия (хлорофос) и повреждают сосуды почек, повышая их проницаемость (хлорокись меди, гексахлорциклогексан).
- у детей проживающих в регионах с повышенным содержанием во
внешней среде тяжелых металлов эффективно применение энтеросорбен-
тов-комплексонов (альгинат натрия, кламин) и мембраностабилизирую-
щих препаратов (ксидифон). При этом, наиболее эффективным препара
том является альгинат натрия.
Апробация и внедрение результатов работы
Данные исследования апробированы в отделе нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Республиканской клинической больнице республики Дагестан, нефрологическом.санатории N 76 (г. Зеленоград).
Материалы работы были доложены на Первом конгрессе педиатров-нефрологов России (17-19 сентября 1996 г.), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", V Российском съезде специалистов по лабораторной диагностике, Конгрессе педиатров России, II'конгрессе медицинских генетиков Украины, Конференции молодых ученых Дагестанского мединститута, XI и XII научно-практической конференции по охране природы Дагестана, I международной конференции "Экологические проблемы горных територий" (Владикавказ), X Северо-Кавказкой научно-практической конференции с Всесоюзным участием (Ростов-на Дону), докторском Ученом Совете МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, на заседаниях нефрологической секции Московского общества детских врачей (1994, 1995), совместном методическом совещании отделов нефрологии, патоморфологии и лаборато-
рий патологии обмена веществ и иммунологии и иммунохимии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.
По материалам диссертации опубликовано 21 научная работа, из них 1 за рубежом.
Рационализаторские предложения - 9.
Изобретения - 2.
Объем и структура диссертации
