Введение к работе
Актуальность темы
Вторая половина XX века вошла в историю как эпоха научного прогресса. Фундаментальные исследования, проведенные академиком РАМН В.А. Таболиным и его учениками, позволили дать научно обоснованные рекомендации по ранней диагностике и лечению новорожденных с непрямой гипербилирубинемией, что способствовало значительному снижению уровня смертности и предупреждению инвалидизации детей, вследствие билирубинового поражения мозга. Значимой, требующей углубленного изучения, стала проблема холестатических желтух (Таболин В.А, 1996 г.). По мере увеличения выживаемости детей с очень низкой массой тела, совершенствования методов реанимации и интенсивной терапии новорожденных, значительно повысилась частота развития синдрома холестаза (Шабалов Н.П, 2004, Jacquemin E, 2001). Появилась необходимость расширения научных исследований с целью поиска эффективных методов профилактики и лечения нарушений экскреторной функции печени, возникающих на фоне функциональной незрелости печени, являющихся следствием осложненного течения перинатального периода и ятрогенных факторов.
У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза является одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы (Karpen S.J. 2002 Balistrery W. F., 2004). Накопленный за последние десятилетия клинический опыт, внедрение новых подходов к диагностике и лечению позволили установить целый ряд новых нозологических форм, которые до недавнего времени обозначались термином «идиопатический неонатальный гепатит» (Bernard O, 2003). Эффективность лечения многих заболеваний печени зависит от сроков его начала, в связи, с чем особую значимость приобретает проблема ранней диагностики. Это послужило основанием для создания алгоритма дифференциальной диагностики, предусматривающего оптимальный перечень клинико-лабораторных и инструментальных исследований, необходимых для установления диагноза в максимально короткие сроки.
В последние годы расшифрован патогенез и клинико-лабораторные особенности многих болезней. Тогда как, этиопатогенез билиарной атрезии остается не до конца изученным. Среди теорий формирования пороков и аномалий развития гепатобилиарной системы особый интерес представляет гипотеза о вирусной природе этих заболеваний (Haber B.A, 2003, Karpen S.J, 2002). Однако, в литературе нет четких представлений о характере влияния вирусной инфекции, в том числе ЦМВИ, обладающей тропностью к эпителию внутрипеченочных желчных протоков, на формирование и течение билиарной атрезии. Современные рекомендации по лечению детей с билиарной атрезией в раннем периоде после хирургической коррекции, основанные на изучении иммунологических механизмов воспаления и фиброгенеза, предусматривают использование кортикостероидов (Meyers RL, 2003). Вместе с тем, нет единой точки зрения о длительности данного лечения и дозах стероидов. Отсутствуют также рекомендации по методам катамнестического наблюдения детей с данной болезнью.
Дефицит веса и роста является наиболее частым осложнением хронических заболеваний печени у детей, проявляющихся синдромом холестаза (Sokal E, 2005). У детей с билиарным циррозом нарушения нутритивного статуса значительно повышают вероятность развития угрожающих жизни осложнений, а также непосредственно влияют на выживаемость больных после трансплантации печени.
Многие заболевания печени и желчных путей и, в том числе вирусные гепатиты, служат причиной формирования билиарного цирроза (Учайкин В.Ф, 1998, Строкова Т.В, 2006). Вместе с тем, в литературе остаются не освещенными сроки формирования и закономерности развития цирроза печени у детей раннего возраста с неинфекционными поражениями гепатобилиарной системы.
Трансплантация печени позволяет сохранить жизни пациентам, которые до недавнего времени считались неизлечимыми (Готье С.В, 2006, Otte J.B, 2004). Однако, продолжительность и качество жизни детей после трансплантации в значительной степени зависит от методов пред- и послеоперационного лечения, предупреждения и раннего выявления возможных осложнений, которые нуждаются в углубленном изучении и систематизации.
Цель работы:
Обосновать и унифицировать клинико-лабораторные, инструментальные критерии диагностики, повысить эффективность лечения новорожденных и детей раннего возраста с заболеваниями гепатобилиарной системы.
Задачи исследования:
1. Проанализировать структуру причин нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы у новорожденных и детей первого года жизни.
2. Установить особенности клинико-лабораторных проявлений холестаза при различных поражениях гепатобилиарной системы у новорожденных детей. Определить дифференциально диагностические признаки заболеваний печени и желчных протоков.
3. Изучить морфологические изменения биоптата печени при заболеваниях гепатобилиарной системы, проявляющихся синдромом холестаза у детей первых месяцев жизни. Выявить клинико-морфологическую взаимосвязь при билиарной атрезии.
4. Определить роль вирусов семейства Герпес и вирусных гепатитов В и С в генезе различных заболеваний гепатобилиарной системы.
5. Разработать методы обследования и послеоперационного лечения детей с билиарной атрезией.
6. Оценить эффективность использования урсодезоксихолевой кислоты, лечебного питания с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов и жирорастворимых витаминов в комплексной терапии заболеваний, проявляющихся синдромом холестаза.
7. Выявить ранние признаки и закономерности формирования билиарного цирроза у детей первых лет жизни.
8. Разработать схему обследования детей после трансплантации печени. Установить наиболее ранние проявления осложнений и отработать методы их коррекции.
Научная новизна:
Проанализирована структура поражений гепатобилиарной системы у новорожденных и детей первого года жизни. Показана зависимость частоты функциональных нарушений и этиологической структуры органических поражений печени и желчных путей от возраста ребенка. Изучены перинатальные и ятрогенные факторы, способствующие нарушению экскреторной функции печени у новорожденных. Выявлены патогномоничные признаки билиарной атрезии и других заболеваний в неонатальном периоде. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики, включающий сочетанную оценку результатов стандартных методов обследования, позволяющий с высокой степенью достоверности определить причину поражения гепатобилиарной системы в течение первого месяца жизни. При синдроме Алажиля впервые установлено два варианта развития болезни, имеющие разный прогноз. Выявлен биохимический маркер – уровень билирубина, с высокой вероятностью определяющий дальнейшее развитие болезни. Показаны основные закономерности развития болезни Байлера, позволяющие определить оптимальные сроки проведения трансплантации печени. Установлена диагностическая информативность морфологического исследования биоптата печени при синдроме Алажиля, болезне Байлера, неонатальном гемохроматозе и дефиците а-1-антитрипсина. Впервые доказана диагностическая значимость биохимического показателя ГГТ сыворотки крови, определяющая морфологическую степень выраженности фиброза печени. Установлена тесная взаимосвязь между ЦМВИ и развитием билиарной атрезии. Взаимосвязь между другими вирусами (ВПГ 1 и 2 типа, ВЭБ, гепатита В и С) и билиарной атрезией отсутствовала. Показана высокая эффективность введение специфического иммуноглобулина в случае реактивации ЦМВИ у детей с билиарной атрезией. Доказана эффективность послеоперационного лечения детей с билиарной атрезией, включающего кортикостероиды. Обоснована необходимость профилактики и лечения холангита у детей с билиарной атрезией после хирургического вмешательства, предупреждающая раннее развитие цирроза печени. Доказана эффективность использования препарата урсодезоксихолевой кислоты, лечебного питание с повышенным содержанием СЦТ и высоких доз жирорастворимых витаминов при синдроме холестаза, независимо от его этиологии. Выявлены ранние признаки формирующегося билиарного цирроза. Предложена терапия осложнений цирроза печени, позволяющая поддержать состояние больного на этапе ожидания трансплантации печени. Разработана схема динамического наблюдения детей раннего возраста после трансплантации печени, позволяющая оптимизировать иммуносупрессивную терапию и своевременно выявить возможные осложнения. Установлены критерии диагностики дисфункции трансплантата на фоне инфекционных заболеваний и реакции отторжения на начальных этапах их развития и методы их коррекции. Обосновано проведение ПЦР мониторинга ВЭБ у детей после трансплантации с целью предупреждения и раннего выявления лимфопролиферативной болезни. Представлены критерии диагностики данной болезни и методы лечения.
Практическая значимость:
Представленная структура причин нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы позволяет с высокой вероятностью предположить определенные заболевания в зависимости от возраста больного. Установлены перинатальные патологические и ятрогенные факторы, выявление которых свидетельствует в пользу транзиторного нарушения эксреторной функции печени. Представлены критерии диагностики, их чувствительность и специфичность при билиарной атрезии и других заболеваниях гепатобилиарной системы в неонатальном периоде и в течение первых месяцев жизни. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы у новорожденных и детей первых месяцев жизни, позволяющий установить диагноз в максимально короткие сроки и своевременно назначить этиопатогенетическую терапию. При синдроме Алажиля нормализация уровня билирубина во втором полугодии жизни свидетельствует о высокой вероятности отсутствия показаний к проведению трансплантации печени в течение длительного времени, возможно, в течение всей жизни. Обоснована необходимость динамического обследования детей с болезнью Байлера, включающего наряду со стандартными исследованиями, определение альфа-фетопротеина с целью выявления злокачественных образования гепатобилиарной системы на ранних сроках развития. С целью подтверждения клинического диагноза показана целесообразность проведения пункционной биопсии печени при синдроме Алажиля, болезни Байлера, неонатальном гемохроматозе и дефиците альфа-1-антитрипсина. У детей с билиарной атрезией в возрасте от 1 до 4 месяцев жизни повышение активности ГГТ менее чем в 10 раз свидетельствует о значительной выраженности фиброза печени, соответствующей 3-4 степени по шкале Десмет. У детей с билиарной атрезией обосновано определение ДНК ЦМВ методом ПЦР в биоптате печени и в крови интраоперационно и повторное тестирование данного вируса в крови в дальнейшем. В случае реактивации ЦМВИ рекомендовано проведение противовирусной терапии. Разработаны схемы послеоперационного обследования и лечения детей с билиарной атрезией. Обосновано длительное применения антибактериальных препаратов для профилактики и лечения холангита. Установлена высокая эффективность включения в комплексную терапию синдрома холетаза препарата урсодезоксихолевой кислоты, лечебного питания с повышенным содержанием СЦТ и высоких доз жирорастворимых витаминов. Выявлено, что наиболее ранним признаком билиарного цирроза является низкий сывороточный уровень фетмента ХЭ, свидетельствующий о высокой вероятности клинической манифестации в течение 3-6 месяцев. Рекомендовано лечение осложнений билиарного цирроза, являющееся важным этапом подготовки детей к проведению трансплантации печени. Предложена схема обследования детей после трансплантации печени. С целью уточнения причины дисфункции трансплантата печени рекомендована сочетанная оценка клинико-лабораторных признаков и концентрации такролимуса в крови. Показано, что высокий уровень ВЭБ в крови у детей после трансплантации печени повышает риск развития лимфопролиферативной болезни. Обоснована необходимость снижения или временной отмены иммуносупрессивной терапии для профилактики и лечения данной болезни.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, патологии и хирургии новорожденных, 4 хирургического отделения и городского консультативно-диагностического центра ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова. Данные проведенных исследований представлены на проблемных комиссиях и научно-практических конференциях в стационаре. Материалы включены в лекционный курс и преподаются на практических занятиях слушателям на кафедрах неонатологии ФУВ и детских болезней №2 РГМУ. Созданы и приняты проекты протокола: «Дифференциальная диагностика и лечение синдрома холестаза у новорожденных детей» и «Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей» на ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006).
Апробация работы.
Материалы работы доложены и обсуждены на V, XIV конгрессе детских гастроэнтерологов "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей, (1998, 2007 гг. Москва), семинаре "Перинатальная патология и ее влияние на развитие ребенка" (1998 г. Москва), 1V, V, V111, 1X, X111 Российской Гастроэнтерологической Неделе (1998, 1999, 2002, 2003, 2007 гг. Москва), Конгрессе педиатров России (1998, 2002, 2004 гг. Москва), 4,7,9,10,11,12 Российской конференции "Гепатология сегодня" (1999, 2002, 2004, 2005, 2006, 2007 гг. Москва), V1 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2000, 2002, 2004 гг, Москва), конгрессе «Фармакотерапия в педиатрии» (2004, Москва), 3 Российском конгрессе: «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2004, Москва), Национальной школе гастроэнтерологов и гепатологов. (2005 г, Москва), конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых». (2006, Нижний Новгород), 2-ом съезде Российского общества патологоанатомов. (2006 г, Москва), конференции «Гастроэнтерология – 2006», (2006 г., Санкт-Петербург), 5 конгрессе детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (2006 г., Москва), 1, 2 Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (2006, 2007 гг., Москва), конференции «Актуальные вопросы детской гепатологии» (2007 г. Тула), конференции памяти академика РАМН В.А. Таболина «Актуальные вопросы педиатрии» (2007 г., Тамбов), Orphan Europe Academy Course «Practical training in metabolic diseases affecting the liver» (2007, Brussels), 1 конгрессе диетологов (2007, Москва).
Работа апробирована 6 декабря 2007 года на совместном заседании кафедр Неонатологии ФУВ и детских болезней №2 РГМУ с участием сотрудников ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, представителей кафедры патологической анатомии МФ РГМУ, радиологии детского возраста РМАПО, детских хирургических болезней РГМУ, неонатологии РМАПО.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 60 печатных работ, в том числе 23 статьи, 16 из которых в центральной печати, главы в 6 руководствах, статьи в 4 сборниках, 1 лекция и 1 пособие для врачей.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема клинических наблюдений и использованных методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований с выписками из историй болезни, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего ____источников, из них___отечественных и___иностранных авторов. Текст диссертации изложен на___страницах машинописного текста, иллюстрирован____таблицами и ____рисунками.
