Введение к работе
Актуальность темы диссертации. В структуре заболеваемости и смертности детей гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) занимают одно из первых мест. Особенности клинического течения ГБЗ с развитием состоянии, угрожающих жизни ребенка, нередко, связаны с нарушениями гемостаза - диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови (В.И. Шиленкова и соавт., 1980; Н.П. Иабзлсв, 1983; А.П. Колесниченко, 1988; Л.З. Баркаган, 1993; А.В. Чупроза, 1994; Schmidt В., Andrew М., 1992; Ныогент Д., 1995).
Являясь компонентом септического шока и сепсиса, бактериальной деструктивной пневмонии, острого гематогенного остеомиелита, деструктивных процессов органов брюшной полости, и других ГВЗ, диссеминированное внутрисосудистое свертывание отягощает клиническое течение, а в ряде случаев определяет исход заболевания, особенно, у детей первых месяцев и новорожденных. Летальность при ДВС-синдромах различной этиологии по данным крупных педиатрических центров колеблется от 40 до 80Х (Minna et al., 1974; А.В. Па-паян, Н.П. Шабалов, 1982; Л.З. Баркаган и соавт., 1987, 1993; Сегга F.B., 1992; Demling R., et al., 1993).
Вопросы диагностики ДВС у детей раннего возраста занимают ведущее место. Предлагаемые сочетания коагуляционных тестов и методики их выполнения носят случайный характер, определяются не мерой информативности, а опытом практической работы или техническими возможностями лабораторной службы. Среди авторов многочисленных публикаций нет единого мнения, регламентирующего спектр скриннинг-исследований, необходимых для выявления больных с нарушениями гемостаза. Не определен минимальный диагностический набор тестов, достаточный для расшифровки характера нарушений гемостаза и контроля проводимого лечения. Наиболее важное значение зта проблема имеет для новорожденных в связи со сложностью получения минимальных объёмом крови.
Выполнение хронометрических коагуляционных тестов в подавляющем большинстве отечественных гемостазиологических лабораторий осуществляется рутинным методом визуального наблюдения за образованием сгустка, с последующей регистрацией показателя с помощью хронометра. Высокая трудоемкость и низкая производительность, вероятность влияния субъективного фактора на результат, отсутствие отечественных разработок и технологий, позволяющих автоматизиро-
вать процесс, определяют необходимость разработки принципиально нового метода регистрации коагуляционных показателей.
Заместительная и медикаментозная терапия молниеносней формы ДВС у больных сепсисом и септическим шоком хорошо изучена благодаря фундаментальным исследованиям отечественных и зарубежных ученых. Гнойно-воспалительные заболевания и сепсис у новорожденных, как правило, ассоциируются с острой или подострои формами ДВС (Н.С. Кисляк и соавт.,1979; Л.В. Гранова и соазт. ,1981). Единой и общепринятой схемы коррекции гемостаза при ГВЗ у детей нет. Рекомендуя для использования у детей средства фармакологического воздействия на систему гемостаза, авторы единодушно указывают на необходимость коррекции свертывания с учетом возрастных особенностей детей, клинического и гемостазиодогического эффекта препаратов, глубины гемокоагуляционных нарушений и особенностей ДВС в раннем детском возрасте. Изучить влияние различных фармакологических средств, применяющихся для лечения ДВС при ГВЗ у детей, возможно только при проведении клинических фармакологических проб, регистрируя изменение показателей гемостаза до и после введения препарата. Сведений о влиянии на систему гемостаза ряда препаратов, широко использующихся для лечения ДВС у детей раннего возраста и новорожденных, ни в одном руководстве не приведено. Отсутствие четких показаний к использованию, клинической и гемоста-зиологической оценки эффективности методик экстракорпоральной де-токсикации и ряда препаратов, в том числе контрикала и гепарина, определяют актуальность проведенной работы.
Связь работы о крупными научными программами, темами. Данная работа выполнялась в рамках программы работ по решению научно-технической проблемы 0.69.06. раздел 02.09 "Изучить особенности бактериальной инфекции плода и новорожденного в современных условиях и разработать эффективные меры профилактики и терапии
ной постановлением ГКНТ, Госпланом СССР от 12 декабря 1980 года N 468/247/130. Исследования по теме НИР "Изучение патогенетических механизмов нарушений гомеостага и разработка путей их коррекции у новорожденных и детей раннего возраста при неотложных хирургических состояниях", запланированы в рамках фундаментальных исследований на 1994-1997 года Министерством Здравоохранения Республики Беларусь.
Дедь и задачи исследования. Цель работы: Разработать алгоритм диагностики и схему лечения диссеминирсзанЕСГО знутрисссуди-стого сзертызания крови при гнойно-воспалительных заболеваниях у детей раннего возраста л новорожденных.
Для достижения поставленной цели необходимо репитъ следухаие частные задачи: 1. Изучить зсзр-астные особенности гемостаза и их роль з развитии гзшсксагуляционных состояний з динамике ЛЕС; 2. Изучить з динамике ДЕС функциональнее состояние с:імпзто-апре-налсвсй, хаддикреия-хининовой систем, протес лига, кровообращения и углеЕодЕО-энергетическсго метаболизма; 3. Определить меру информативности ряда однотипных ксагуляционнкх тестев л клинических признаков, применяющихся для выявления нарушений гемостаза, и на основаній этого разработать алгоритм диагностики ДЕС, включающий минимальное количество лабораторных тестов, необходимых для выявления больных с нарушениями гемостаза, достаточны:', для идентификации последних и контроля корригирующей терапии; 4. Разработать способ регистрации хронометрически, ксагуляционных показателей плазмы, основанный на измерении езетозрепуекания, пссле добавления агентов, инициирующих свертывание; 5. Изучить влияние на систему гемостаза при ГЕЗ у детей антибактериальной терапии, ин-фузионней терашш с использованием растзороэ глюкозы, свежезамороженной плазмы и респодигдвкина, препаратов воздействующих на агрегационную спсссбнссть тромбоцитов, активаторов фибринслизз, экстракорпоральных методов детскепкации, а также оценить клиническую и геместазиолегическухз эффективность применения ингибиторов протеолиза (кентрикалз) и гепарина; S. Разработать схему лечения ДЕС с использованием средств фармакологического воздействия на систему гемостаза и оценить ее эффективность при ГЕЗ у новорожденных и детей первых месяцез жизни.
Научная новизна подученных результатов:
-
Впервые выявленная физиологическая особенность гемостаза новорожденных - снижение геместатических свойств кровяного сгустка, является предрасполагающим фактором для развития геморрагического синдрома з динамике ДЕС при Г23 у детей раннего зозраста.
-
Впервые показано, что кроме коагулепзтии потребления, одной из основные причин гнпскоагуляционных нарушений при сепсисе новорожденных, является нарушение процессов синтеза прскоагуллн-
тов в условиях их ускоренного катаболизма.
-
Впервые при ГЕЗ у детей выявлены взаимосвязанные изменения функционального состояния симпато-адреналозой системы, гемодинамики, кялликреин-кининозой системы, протеолиза и углеводно-энергетического метаболизма, что наряду с другими факторами, является одной из главных причин полиорганной недостаточности з динамике ДЕС-синдрома.
-
Впервые в стандартных клинических условиях проведения фармакологической пробы изучен гемостазиодогический эффект ряда препаратов и методов экстракорпоральной детоксикации, что позволило пересмотреть целесообразность их использования для лечения ДБС при ГВЗ у новорожденных и детей раннего возраста.
-
Разработана схема зтиопатогенетической терапии нарушений гемостаза, позволяющая уменьшить тромбогеморрагические осложнения ДЕС при ГЕЗ у новорожденных в 2 раза.
-
Разработан алгоритм диагностики, позволяющий при ГЕЗ выявить новорожденных с нарушениями гемостаза и идентифицировать характер последних (ДЕС), с вероятностью ошибки не более 107.
-
Впервые в СНГ разработан способ регистрации коагуляцион-ных свойств плазмы, основанный на измерении светопропускания, после добавления агентов, инициирующих свертывание.
Практическая значимость подученных результатов: 1. Разработан способ количественной оценки тяжести состояния детей в отделениях интенсивной терашш и реанимации путеы выражения тяжести заболевания через индекс клинического состояния, представляющий балльную оценку корригирующих мероприятий, имеющихся патологических синдромов; 2. Установлены нормативные значения ряда показателей системы гемостаза у здоровых детей различного возраста, включая новорожденных; 3. Внедрен в клиническую практику алгоритм диагностики нарушений гемостаза при ГЕЗ у детей, включающий количественную оценку тяжести состояния больного, и две диагностические программы, предназначенные для выявления больных с нарушениями гемостаза (программа "Экспресс-диагностики") и идентификации изменений гемостаза ("Рабочая программа"); 4. Разработан эргономет-рический способ регистрации хронометрических коагуляционных показателей плазмы, основанный на измерении светопропускания последней, после добавления инициирующих свертывание агентов, что поз-
волило, впервые в странах СНГ, создать турбидиметрический гемокоагулометр с использованием фотооптической системы; 5. Внедрена методика использования криоплазмы при ГВЗ у детей, позволяющая осуществлять адекватное лечение ДЕС без угрозы развития гемодина-мических нарушений; 6. Разработана и знедрена схема лечения ДЕС при ГЕЗ у детей первых месяцев жизни и новорожденных.
По результатам исследований внедрены 3 методических рекомендации, 1 учебно-методическое пособие для врачей, 1 изобретение. Розданный при участии автора совместно с НПО "Solar" турбидиметрический гемокоагулометр подготовлен к клиническим испытаниям в МЗ Республики Беларусь. Материалы исследований использованы при проведении занятий и чтении лекций студентам минского медицинского института и курсантам БелГиув. Результатом исследования явилось снижение количества геморрагических осложнений и смертности детей с гнойно-воспалительными заболеваниями и сепсисам в 2 раза.
Экономическая значимость подученных результатов: 1. Снижение летальности при ГЕЗ у детей раннего возраста; 2. Снижение количества геморрагических осложнений в 2 раза и сокращение объёма заместительной терапии препаратами и компонентами крови за счет рациональной схемы коррекции нарушений гемостаза при ДЕС у детей раннего возраста с ГБЗ; 3. Разработанный и подготовленный к клиническим испытаниям турбидиметрический гемокоагулометр CGL-2110 является конкурентноспособкым прибором, не уступающим по своим потребительским свойствам лучшим зарубежными аналогам. Его стоимость в 4 раза ниже, чем стоимость приборов такого же класса, изготовленных з Германии или во Франции.
Основные положения диссертации, выносимые на зашиту: 1. При сепсисе новорожденных развивается подострая или острая форма ДЕС, особенностями которого в гиперкоагудяционной стадии являются ускоренное тромбинообразование, контролируемая ингибиторами активация щщзмшгавой системы и отсутствие клинических проявлений нарушений гемостаза; з гипоксагуляциенной стадии - истощение плазыиновой системы вследствие нелимитированной ингибиторами активации и коагулопатия потребления, что в сочетании с трембопитопенией проявляется развитием клинической геморрагической формы ДЕС-синдрома у половины больных.
-
Одной из причин гипокоагулящюнных изменений при подост-ром ДЕС у новорожденных с сепсисом является нарушение процессов синтеза прокоагулянтов в условиях их ускоренного катаболизма.
-
Снижение гемостатических свойств кровяного сгустка, являясь физиологической особенностью гемостаза новорожденных первой недели жизни, при сепсисе у детей раннего возраста превращается в фактор, способствующий развитию геморрагических осложнений ДЕС.
-
При ГЕЗ и сепсисе у детей в динамике развития ДВС происходят взаимосвязанные изменения функционального состояния симпа-то-адреналовой, каддикреин-кининовой систем, протеолиза, углеводно-энергетического метаболизма и центральной гемодинамики, что является метаболически-структурной основой полиорганной недостаточности.
-
Алгоритм диагностики нарушений свертывания крови, включающий программу "Экспресс-диагностики (три теста) и "Рабочую программу" (семь тестов) позволяет выявить ДВС при ГВЗ у новорожденных с вероятностью ошибки не более 107.
-
Способ регистрации изменения светопропускания иссследуе-мой плазмы, после добавления к последней агентов, инициирующих процесс образования сгустка, позволяет с высокой степенью точности зарегистрировать ряд хронометрических показателей, отражающих коагуляционные свойства крови.
-
Произведена переоценка эффективности ряда препаратов (ко-нтрикал и гепарин), использующихся при лечении септических больных с целью коррекции нарушений гемостаза у новорожденных, и терапевтических мероприятий по детоксикации организма с учетом характера нарушений гемостаза.
-
Предлагаемая схема этиопатогенетической терапии нарушений гемостаза при ГВЗ у детей раннего возраста способствует снижению количества геморрагических осложнений в 2 раза.
Личный вклад соискателя. Выбор методик, оценка их адекватности поставленным задачам, отбор больных, оценка их клинического состояния, сбор и обработка первичного материала выполнены автором. Автор принимал участие в обсуждении клинической ситуации и разработке программы лечения каждого больного. Автором лично проведена статобработка данных и анализ полученных результатов.
Все гемостазиологические исследования, результаты которых приведены в диссертационной работе, выполнены лично автором или
при его непосредственной участии. Есе результаты исследований з день их проведения фиксировались з истории болезни пациентов, после чего з соответствии с полученными данными вносились коррективы з лечение больных. Функциональное состояние ряда основных систем гсмеостаза изучено з параллельных исследованиях, проведенных сотрудню<ами лаборатории по изучению гсмеостаза при гнойной инфекции у детей (научный руководитель - проф. О.С.Мишарев, проф. В. А. Катько) ЦНИЛ МГМИ. Результаты всех исследований обсуждались коллегиально и зпоследствии представлены з зиде совместных публикаций. Использование результатов параллельного изучения функционального состояния ряда систем жизнеобеспечения з динамике ДВС в качестве диссертационного материала имело место с согласия соавторов.
Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены на П-ом республиканском съезде врачей лаборантов (Минск, 1981); 1-ом съезде анестезиологов реаниматологов Белоруссии (Минск, 1981); съезде хирургов БССР (Витебск, 1985); III республиканском съезде врачей-лаборантов (Минск, 1985); первой Всесоюзной конференции по детской анестезиологии и реаниматологии (Волгоград, 1986); IV Есесонзной конференции детских хирургов "Новые направления в диагностике и лечении хирургических инфекций у детей" (Суздаль, 1988); з виде стендового доклада на VII международном конгрессе детских хирургов (Щетин, ПНР, 1988); расширенном заседании сотрудников отдела анестезиологии и реаниматологии НИИ Педиатрии и детской хирургии МЗ F05CF (Москва, 1987); заседании проблемней комиссии по специальности "Педиатрия" НИИ Педиатрии и детской хирургии АМН СССР (Москва, 1990); заседании научного общества врачей педиатров г. Минска и Минской области (Минск, 1982, 1985, 1990, 1995); 71-см Европейском конгрессе "Педиатрия, хирургия и неонатальная инфекция (poster presentations, Cambrige, UK, 1995); 8-ом Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Athens-Greece, October 18-22, 1995); IV съезде детских онко-гематологов Республики Беларусь 12-14 декабря 1996 г., Минск.
Опубдиксзанность результатов. Результаты исследований, представленные з диссертации опубликованы в виде 23 статей в центральных и зарубежных научных журналах, 33 тезисов в сборниках различных Республиканских и зарубежных съездов и конференций, од-
ного авторского свидетельства.
Совместно с ЕелНИИ гематологии и переливания крови (днр. проф. Е.П. Иванов) изданы методические рекомендации "Диагностика и терапия диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при гнойно-воспалительных заболеваниях у детей" (Москва, I960). Совместно с Бел НИИ охраны материнства и детства (дир. ст.н.с. А.К. Устинович) изданы: учебно-методическое пособие для врачей "Диагностика и терапия нарушений гемостаза у новорожденных" (Минск, 1990), методические рекомендации "Респираторный дистресс-синдром у новорожденных" (Минск, 1993), методические рекомендации "Реанимация и интенсивная терапия детей, родившихся в асфиксии" (Минск, 1995)
Основные принципы выявления и коррекции нарушений гемостаза при ГЕЗ у детей включены в книгу 'Тематологические болезни у детей", изданную под редакцией проф. М.П. Павловой (Минск, Вышэйшая школа, 1996) с грифом: "Разрешено как учебное пособие".
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена ка 191 странице машинописного текста и иллюстрирована 47 таблицами и 4 рисунками, представленными на 92 страницах. Состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав с изложением результатов собственных исследований, выводов, и указателя использованной литературы ( 314 источника, из них 155 отечественных, включая страны СНГ и бывшего СССР, и 159 зарубежных), представленного на 28 страницах.
