Введение к работе
Актуальность проблеми. Одом из вагнейпих направлений клинической гематологии является изучение апластических анемий САА) и ниглодиспласгических синдромов (МДС) у детей. Это обусловлено тенденцией к нарастанию этих патологических состояний, сложностями диагностики первичных МДС. трудностями в лечении. бкстрьш прогрєссированиом заболевания и высокой летальностью (Марш Дк.К.:.. 1993; Prindull G.. 1994; Nissen-Dreuy К., 1994; Torubarova N et al. 1894).
Вопросы заболеваемости, этиологических факторов, патогенеза и лечения цитоккншій АА и МДС у детей изучены недостаточно. Это связано с трудоемкостью проведения эпидемиологических исследований, требующих использования унифицированных диагностических критериев и методологических подходов (Ссечинский И. В. с соавт.. 1991; Caaltta В.М. et al, 1982; Hasle Н., Kern-drup G., 1994). В последние годы появились единичные работы, свидетельствующие об изменениях липидного состава зритроцитар-ных мембран, активности антиоксидантной системы в клетках крови, и об участии свободнорадикальных соединений, з той числе и активных форм кислорода (АФЮ, в патогенезе АА и МДС у детей (Румянцев А.Г. с соавт., 1989. Карав В.К. с соавт.. 1994; Gu-issasolova-Zulneta et al, 1991 и др.). Однако до сих пор остается нерешенными вопросы эпидемиологии, этиологии, роли нару-аений структурно-функционального состояния и антиоксидантной зистеш защиты зритрока в патогенезе анемического синдрома при \А и МВС. Практически отсутствую? сведения о генерации АФК им-дунокемпетентными клетками костного иозга и их участии в ишу-галогических механизмах патогенеза, а также о лечении рекомби-їантнам зрктролозтином при данных панмиелолатиях (ПМГІ) .
Авария на Чернобыльской АЭС создала новую экологическую :итуацию в Республике Беларусь,(РБ), когда экологическое неблагополучие з результате .химического загрязнения окружающей :реяь: усугубилось действием радиационного фактора. На сегод-:япний день наиболее распространенными экзотоксикактами РБ еляются радионуклиды цезия, свинец, к нитраты (Кенигсберг І.С., БугловаЕ. Е., 1995). Воздействие неблагоприятных эколо-'ических факторов на нормальные клетки осуществляется как че-єз гєноіі. вызывая иутаига или превращая нормальную клетку в пухолэвук» (Чертков К, Л., 1993; Ллойд Д. К., Эдварс А. А . 1993
- г -
и др.), ' так и через повреждение цитоплазыаткчееккх мембран, что приводит либо к гибели клетки, либо сё структурно-фуккцно-калънспу каруаснио (Yoncy Sh. et al, І979; Purchit S.C.. 1980). В связи с этим проблема АА и МС в современных экологических условиях РБ, а частности, изучение заболеваемости, этиологических факторов, структурно-функционального состояния зритрона на молекулярном (клеточном) и мембранном урезне. приобретает еце" больаую значимость и актуальность.
Ц?ль_и зз^ачи_ис&зег,свания._ Цельн работы явилось выявление заболеваемости АА и МДС у детей ?5. выяснение особенностей этиологических факторов и механизмов патогенеза, а также разработка методов профилактики и патогенетической коррекции программной терапия отих патологических состояний.
Поставленную цель предполагалось достигнуть в холе решения следующих задач:
-
Прозести эпидемиологические исследования заболеваемости АА и МДС у детей в возрасте от 0 до 15 лет, педзергапхея зоздейстзизз экологически неблагоприятных факторов в целом по РБ, отдельна:,) ее регионам з период 1979-1992 гады и выяснить, существует ли взаимосвязь между урознем заболеваемости и урсв-ксм радиоактивного загрязнения территорий цезием-137.
-
Определить содернание -экологически неблагоприятных веществ в организме обследованных детей (свинец. - ртуть, це-зий-137, стабильный йод) и изучить их влияние на состояние зритрона.
-
Изучить структурно-функциональное состояние зритрона у детей, больных АА и МДС. влияние на него гормонов.
-
Исследосагь физика-хгкпческиз сссйстеа ксабрач эритроцитов у детей с АА. МДС и ХДА, подвергшихся действ;» экологически неблагоприятных факторов.
-
Выяснить особенности активности ферментативной и не-ферментативнэй ачтиокендантней системы (АСС) задиты и уровн; вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) t эритроцитах .и плазме крези у больных АА, МДС и ЯДА в зависимости от уровня токсикантов в организме.
-
йсследезать способность и.чмунакомлетекткых клото; костного ^озга (к.г.і.) генерировать АЖ методом лсомпнолзазиси-мой хемияяминосценцпи (ЛЗХЛ) у детей, больных приобретенной А. (ПАА) и МДС.
-
Изучить сочетание влияние физико-химических неблагоприятных факторов на эритропоэз в модельных системах (в эксперименте на животных).
-
Разработать методы профилактики, патогенетической коррекции программной терапии к дийерениировакные схемы диспансерного наблюдения и реабилитации при АА. МДС. КДА у детей.
' Основные положения, вьтосм.ые на задиту:
-
Увеличения уровня заболеваемости АА у детей в целом по Беларуси и отдельна.! её регионам после катастрофы на ЧАЭС (1936-1992 гг.) не выявлено. Однако, установлена тенденция к росту данной патологии как по Беларуси, так и в большинстве её регионов с разным ежегодным темпом прироста. МДС у детей диагностируется с 1986 года. Показана тенденция к нарастанию уровня заболеваемости МДС (1986-1Р92гт.) как в целом по Беларуси, так и отдельным её регионам с разним темпом ежегодного прироста. Зависимости между частотой АА и МДС у детей, проживакших в зонах радиационного контроля (Брестской, Гомельской и Моги-левской областях) и урознем радиоактивного загрязнения территорий цезием-137 от 37 до 555 кБк/ы2 не обнаружено.
-
Эритроциты и эритроцитарные мембраны весьма чувствительны к воздействию неблагоприятных экологических факторов и реагирует на них изменением физико-химических свойств, что является одним из основных патогенетических механизмов развития анемического синдрома и подтверждается экспериментальными исследованиями на животных.
-
В патогенезе АА и ВДС у детей прослеживается сочетан-ное влияние неблагоприятных экологических факторов (свинец, ртуть, малые дозы радиации), где основная рель принадлежит тяжелым металлам, приводящим к актизации свободнорадикальных процессов и снижению активности антиоксидантнои системы защиты б клетках (эритроцитах) и плазме крови, наруиекию структурно-функционального состояния эритрона. Предложена патогенетическая концепция влияния МДР и токсикантов на состояние ірит-рона при АА и МДС у детей.
Научная новизна. Впервые проведены эпидемиологические исследования заболеваемости АА и МДС у детей Беларуси в воз-
расте от 0 до 15 лет (1979-1992 годы), включающие многсфактор-нкй анализ: динаи'ику частоты этих нозологических фори как в целом по РБ. так и отдельна со регионам де-и поело катастроф» на ЧАЗС, в зависимости от пола, возраста, места проживания, г также уровня радиационного загрязнения территорий цезием-1Э7. На основании отого построены прогностические (трендзвые) модели, создан Государственный Регистр АА и МдС (1979-1S92 годы), являющийся уникальным не только для здравоохранения, но, и г целом, для государства.
Впервые путе:.! применения комплекса современных методе: исследовании: радиотиг/нн-ьх гематологических и биофизически; показано сочетанное действие неблагоприятных экологически..'' факторов в генсэе АА и МДС, где сснавк.ая рель принадлежит химическому загрязнения окружавшей среды.
Впервые проведено комплексное исследование структур-но-функционального состояния зрнтрона у детей при АА., МДС і ЖДА: ферро- и зритрскинетики, биофизических характеристиі мембран эритроцитов (Ег). актизнссти ферцентатизней, кефермен тативной АО защитной системы, а также уровня ПОЛ а Ег и плазм* кроои. микрозлементного состава крови и показана сопрязснност: функционирования зригрсна и ц. а. Результаты исследований поз волили предловить патегеяетичеекув концепцию комбинированное воздействия неблагоприятных 'экологических факторов (КНР, позы ионный уровень свинца и ртути а крови) на состояние зритрсна детей при АА. ВДС с позиций молекулярно-меморанжх механизмов гиперпродукция свободнорадігкалькіи соединений в Ег и плазм крови, снижение АОС зациты зритрсна. нарушение структур ко-фуккциснального состояния Ег и неубранных компонентов Подтверждением предлоаенней концепции является результат исс ледований сочетанкого воздействия физико-химических неблагог, риятныэс Факторов внешней среды на структурно-функционально состояние зритрсна низотных.
Впервые проведено изучение генерации АФН клетками к. v при ПАА и МДС у детей и выявлено участие их з патогенезе; су щестБСкньй вклад з процесс образования АФК зкесят лимёоцпт к. и. з которых происходят качественные нарушения редокс-систе плазматических :.:е;.:бран. Метод оценки кислсродактизируЕЦ1: функции к.м. с использованием ЛЗХЛ является информативном д;
. *; -
/точнения и расширения ит/нологических механизмов патогенеза.
Новый также являются обобщающие данные, позволявшие глубже понять механизш гормональной регуляции зритропоэза (ЭП) при АА и МДС у детей.
Впервые в отечественной детской гематологии применен ре-<омбинантный эрктропеэтин (r-ЕРО) для лечения ПАЛ у детей. Доказана целесообразность использования метода кинетики Ег для уценки эффективности указанной терапии. Впервые в РБ проведено ледико-зкологическое обследование детей, проживающих в условиях крупного промышленного центра после аварии на ЧАЭС. что позволило установить генез анемического синдрома при ЖДА (дефицит йода, цинка, меди, витаминов А и Е, нарушение функционального состояния щ.к., комбинированное действие неблагоприятных экологических факторов) и обосновать необходимость программной корригирующей терапии и повыаения резистентности организма к этим условиям.
Практическая значимость работы. Полученные данные о заболеваемости АА и МДС у детей РБ (1979-1992 гг.) позволили создать Государственный Регистр, который используется для дальнейших углубленных исследований и поиска взаимосвязи заболеваемости с различными факторами окружающей среды. Результаты исследований позволили установить этиологические факторы, механизмы патогенеза АА, МДС и КДА на молекулярно-мембранном уровне, что диктует необходимость проведения разностороннего обследования больных с включением в общую nporpaiaiy определения содержания s-EPO. уровня свинца и ртути в крови и биофизических характеристик эритрона. Уровэнь токсикантов в крови служит основанием для корригирующей терапии, направленной на выведение ксенобиотиков и повьшение резистентности организма. Выявление нарушения структурно-функционального состояния эритрона (снижение АО защитной систеш, содержания меди и цинка в клетках и плазме крови, изменение ыикровязкосги липидного бис-лоя мембран Ег) при АА и МДС позволили обосновать необходимость и целесообразность назначения витаминов А и Е. Доказана целесообразность включения г-ЕРО в современные программы лечения больных ПАА, особенно, с низким исходным уровнем s-EPO, оценка эффективности которого должна производиться и с учетом показателей эритрокинетики (ЭК). Разработаны и обоснованы диф-
- б -
ферснцнрсзкнные схемі; диспансерного наблюдения .и реабилитации больных АА и МДС Результаты проведенного комплексного исследования состояния зритсоцитарней системы (ЗО у детей, прежи-засцих в условиях экологического воздействия крупного промышленного центра (г.Минска). дает представление о высокой частоте железодефицитных состояний (НГ,С). В результате разработана програма, "гемсглобиновего" оздоровления детей Беларуси, обос-печизак^ая более эффективную профилактику, выявление, дпепан-сернсс наблюдение и реабилитация детей, детям с КА тирсспрпз-кого характера и с АА и УДС с нарушенной функцией ц. ж. рекомендуется диспансерное наблюдение у ендокринолога с периодической проверкой у них показателей тиресидных гормонов, а также для коррекции анемического синдрома оклечокис з комплексную терапия гормонов.
Работа выполнена б ранках комплексной программы PS "Охрана материнства и детства в условиях последствий катастрофы из ЧАЗС", N госрегистрации 01.9.10.025.289, и межреспубликанской программ; "Изучение фізико-химических характеристик ферменных элсментоз крови при дейеггии зкзо-зндегеннего ианнзируюцегс излучения", N госрегистрзцнк 02.03.124.0-16.476.
Апробация _рабсты._ Основные положения работы доложены нг ыездукародных. всесоюзних и республиканских конференциях \ симпозиумах: П-й и Ш-й Мездунзрсднь:х научно-прантически> конференциях "Чернобыльская катастрофа: прогноз, профилактика, лечение, диагностика и медико-психологическая реабилитации пострадавших" (Минсн, 1993. 1994). ІІ-іі Международном конгрессе "Научно-медицнкскио проблемы Чернобыля" (Минск. 1994); Международном симпозиуме' "Пзнмиелслатии у детей. Scxyc на мис-лодиспластический синдром" (Москва, 1994); 2-й Международно! конференции "Радиобиологические последствия аварий на атомны: электростанциях" (Кзскза. 1994); Белорусско-немецком симлозиу ые по проблемам детской енкогематслогии (Минск,1991); І Есесо щезнем симпозиуме "Молскулярно-клеточкыэ механизма хреничосксг (вкезнего и внутреннего) действия ионизирующих излучений н биологические системы (Пуанно, 1990); Радиобиологическом лез де (Киез, 1393);' І-ІІІ-й Республиканских научно-практически конференциях по радиобиологии к радиоэкологии (Минск, 1983 1989,1990; Гомель,1992); обцестзе детских врачей Беларус
йинск. 1990); Ш-и Всесоюзном съезде гематологов и траксфу-иологов (Киров, і 991); YI-м съезде детских врачей Республики эларусь (Минск, 1993); IY Республиканской конференции "Науч-о-практические аспекты сохранения здоровья людей, подвергиих-н радиационному воздействию в результате аварии ка ЧАЗС" (Мо-нлев. 1Э94); II—м Белорусском съезде детских онкогематологев Минск, 1994); Российской конференции по детской гематологии Эт науки к практике" (Санкт-Петербург, 1995).
Внедрение результатов в практику. Материалы диссертации алли отражение в методических рекомендациях "Диспансерное аблюдение и реабилитация детей с гематологическими заболевании" (Минск, 1994, 31с.) и "У.єлєзодєфіщитнке состояния у леей и подростков Республики Беларусь" (Минск. 1995, 20с), ут-ержденных КЗ FB. Разработанная программа "Гемоглобиновое" оз-оровление детей Беларуси представлена на практической кенфе-енции по .медицинской реабилитации детей РБ (f/инск, 1994) и рименяется в лечебно-профилактических учреядекиях республики, о заказу МЗ РБ разработана и внедрена в практическую работу азличкых категорий стационаров РБ программа "Стандартизация ечебно-диагностических мероприятий при анемиях и панмиелопа-иях". Биофизические методы исследований мембран Ег, определе-ие содержания s-EPO, свинца и ртути в крови, применение г-ЕРО витаі.:инов А и Б, цинка, меди получили внедрение в практически работу отделений Республиканского детского онкогематологи-еского центра (РДОГЦ) г.Минск. Теоретические положения и рактическиэ рекомендации используется при подготовке слушате-ей Белорусского института усовершенствования врачей и студен-ов медицинских ЗУЗов РБ.
Публикации. Результаты опубликованы в 45 работах и 2 ме-одических рекомендациях.
Объем и структура диссертации.
Диссертация содержит введение, 6 глав собственных иссле-ований, заключение, выводы, практические рекомендации, прило-эния и список цитируемой литературы, включающего 16В отечест-енных и 183 иностранных источников литературы. Материал кгло-эн на 272 страницах машинописного текста, содержит 58 таблиц 48 рисунков (2 Приложения содержат І9 рисунков).
Похожие диссертации на Апластические анемии и миелодиспластический синдром у детей Республики Беларусь (эпидемиология, этнология, молекулярно-мембранные механизмы патогенеза)
![Дифференциально-диагностические критерии при заболеваниях, сопровождающихся болевым абдоминальным синдромом у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4357/186726.png "Дифференциально-диагностические критерии при заболеваниях, сопровождающихся болевым абдоминальным синдромом у детей [Электронный ресурс] Волков Игорь Евгеньевич")