Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Распространенность гастродуоденальной патологии у детей 16
1.2. Этиологические и предрасполагающие факторы развития патологии органов пищеварения удетей 34
1.3. Общие закономерности действия на организм питьевых минеральных вод 41
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
Глава 3. Анализ загрязнения экологической среды в РСО-Алания 67
Глава 4. Распространенность заболеваний ВОПТ у детей в РСО-Алания (по данным социального исследования) 87
Глава 5. Собственные исследования 100
5.1. Анализ факторов риска развития заболеваний ВОПТ по результатам анкетирования детей и их инфицированности Нр 100
5.2. Общая клиническая характеристика наблюдаемых детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными и неассоциированными с Нр 117
5.3. Клиническая картина заболеваний ВОПТ, ассоциированных и неассоциированных с Нр 135
5.4. Анализ результатов инструментально- лабораторных методов исследования детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными и неассоциироваными с Нр 147
5.4.1. Данные ЭГДФС и морфологического исследования слизистой желудка 147
5.4.2. Сравнительная оценка различных методов диагностики Нр-инфекции 158
5.4.2.1. Результаты гистоморфологического исследования 158
5.4.2.2. Результаты дыхательного Неііс-теста 160
5.4.2.3. Результаты экспресс-диагностики H.pylori 162
5.4.3. Оценка функционального состояния желудка 164
Глава 6. Результаты лечения детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр 167
6.1. Сравнительная оценка эффективности различных схем антигеликобактерной терапии 167
6.1.1. Клиническая оценка эрадикационнои терапии детей в различных группах 171
6.1.2. Сравнительная оценка безопасности антигеликобактерных схем 173
6.1.3. Сравнительный анализ эндоскопически-гистоморфологической картины при использовании различных схем эрадикационнои терапии 174
6.1.4. Сравнительная оценка эрадикационного эффекта различных схем антигеликобактерной терапии 176
6.1.5. Состояние моторики ВОПТ после эрадикационнои терапии в зависимости от применявшихся схем лечения 177
6.2. Роль пробиотиков в комплексном лечении гастродуоденальной патологии, ассоциированной с Нр 183
6.3. Оценка роли среднеминерализованной сульфидной воды в комплексном лечении геликобактерассоциированньгх заболеваний 187
6.3.1. Клинико-лабораторная характеристика антигеликобактерной терапии в сочетании со среднеминерализованной сульфидной минеральной водой 187
6.3.2. Роль реабилитационного этапа лечения детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр, в условиях санатория « Тамиск» и отдалённые результаты его эффективности 196
Глава 7. Цитогенетический эффект ряда лекарственных препаратов, используемых при лечении детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр 200
7.1. Результаты экспериментальных исследований по изучению влияния препаратов, используемых при лечении Нр-инфекции, на кариотип млекопитающих 200
7.1.1 Оценка генотоксических свойств и способности к бионакоплению ряда лекарственных препаратов, применяемых при лечении детей, инфицированных Нр 202
7.1.2 Изучение кластогенных свойств и биоаккумулирования лекарственных препаратов при комплексном их применении 206
7.1.3 Анализ протекторных свойств антиоксидантов 211
7.2. Сравнительный анализ мутагенного влияния схем эрадикационной
терапии у детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр 214
Заключение 220
Выводы 244
Практические рекомендации 247
Список литературы 248
Приложение 320
- Распространенность гастродуоденальной патологии у детей
- Анализ факторов риска развития заболеваний ВОПТ по результатам анкетирования детей и их инфицированности Нр
- Сравнительная оценка эффективности различных схем антигеликобактерной терапии
- Результаты экспериментальных исследований по изучению влияния препаратов, используемых при лечении Нр-инфекции, на кариотип млекопитающих
Введение к работе
Важнейшей задачей российского здравоохранения на современном этапе является разработка и осуществление комплексных научно-обоснованных программ по профилактике и лечению болезней детского возраста. Особое внимание уделяется одной из наиболее распространенной и прогрессирующей патологии органов пищеварения у детей. В последние годы частота хронических заболеваний органов пищеварения в детском возрасте имеет тенденцию к росту, что определяет актуальность проблемы [39, 155, 208, 425. 450. 459]. С 1992 по 2002 г. отмечен рост распространенности болезней органов пищеварения среди подростков от 15 до 18 лет — в 1,7 раза [275]. Медико-социальная значимость изучения данной патологии заключается в длительном хроническом рещтивирующем течении, развитием тяжелых осложнений, манифестацией в наиболее ответственные периоды жизни и роста ребёнка [207,361.434.4371 По данным разных авторов, Фактическая г?аспоостпансн-ность болезней органов пищеварения у детей выше официально зарегистрированной и, по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения, колеблется от 70 до 300 на 1000 детского населения [169. 232,244,376].
В практике здравоохранения все шире применяется территориальный подход к изучению здоровья взрослого и детского населения. Как известно, различные регионы страны значительно отличаются условиями проживания к влиянием комплекса факторов риска на формирование уровня, структуры и течение заболеваний, в том числе болезней органов пищеварения [49, 74, 349, 363].
Известно, что в районах с неблагоприятной экологической обстановкой, повышается распространенность острых и хронических болезней [109, ПО, 200, 202, 206, 207, 322, 331, 403, 442, 455]. Наибольшая часть научных исследований посвящена изучению нарушений состояния здоровья, связанных с
загрязнением атмосферного воздуха [6, 7, 59, 256]. Значительно меньше сведений о влиянии на состояние здоровья детей солей тяжёлых металлов [336], пестицидов [286, 604], состава подземных питьевых вод [247]. Недостаточно работ, подтверждающих причинно — следственные связи между заболеваемостью и неблагоприятными факторами среды. В научной и практической педиатрии не получили должного внедрения методы аналитической эпидемиологии, определяющие вклад медико-биологических, социально-гигиенических и экологических факторов на формирование функциональных нарушений и хронических болезней органов пищеварения [32, 79, 140].
Имеются немногочисленные исследования, посвященные комплексному изучению клинических особенностей, морфогенеза, воспалительных реакций и функционального состояния регуляторных систем у детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения, проживающих на территориях с различным уровнем загрязнения окружающей среды.
В структуре заболеваний системы пищеварения у детей ведущее место занимает патология верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ). При этом по данным А.М.Запруднова (1986), у 53,1% детей она носит сочетанный характер [158]. Изолированные поражения органов пищеварительного тракта встречаются значительно реже: гастриту 29,4%, дуоденит —у 16,2%, язвенная болезнь - у 8%, эзофагит - у 16,2% [253]. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки являются наиболее распространенными среди всех болезней органов пищеварения у детей и составляют 58-65% в структуре детской гастроэнтерологической патологии [155].
Многие годы этиоиатогснстичсскими факторами возникновения хронических заболеваний ВОПТ считались генетический, кислотно-пептический, алиментарный, а также нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. В настоящее время убедительно доказана роль //./?у/ог/-инфекции (Нр) в формировании и прогрессировании гастродуодсналъной патологии [16, 17,41,155,222,223,252,362,435,462,496,497,498,518, 526,542,543].
Высокая степень инфицированности Нр в детском возрасте не только является важным определяющим фактором заболеваемости ВОПТ у детей, но и бесспорно влияет на распространенность и тяжесть течения этой патологии у взрослых. Сегодня, в современной гастроэнтерологии не вызывает сомнений необходимость эрадикации Нр у больных с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Нр. В связи с этим, последние 15 лет учёными многих стран отрабатывались различные подходы к диагностике и лечению воспалительных заболеваний ВОПТ, ассоциированных с Нр. Вот почему такое пристальное внимание уделяется вопросам лечения заболеваний, ассоциированных с Нр, которые динамично менялись и совершенствовались, достигнув к настоящему моменту чётко очерченных позиций и неоспоримых успехов [437].
Реинфицирование Нр, а, следовательно, необходимость проведения повторной санирующей терапии со сменой антибиотика и формирование в этой связи антибиотикоустойчивых форм инфекции, диктует необходимость с одной стороны, первоначально очень взвешенно подойти к выбору эффективной схемы, а с другой стороны стимулирует поиск новых, патогенетически обоснованных путей лечения.
Однако, выбор эрадикационной терапии ограниченный определённым набором небольшого количества препаратов, достаточно сложен из-за ряда вполне объективных причин, особенно в педиатрии. Главным требованием, которому должны отвечать лекарственные схемы для антигеликобактерного лечения, является достижение эрадикации в контролируемых испытаниях более чем у 80 % больных [461, 521].
Много нерешенных вопросов касается так называемых стандартов, или формуляров, по лечению детей с заболеваниями органов пищеварения.
Несмотря на достигнутые успехи, в последние годы вновь наметилась неблагоприятная тенденция, свидетельствующая о возрастающем проценте больных с отрицательными результатами антигеликобактерной терапии. Всё
чаще стали появляться случаи непрерьшно-рецидивирующих язвенных процессов, а также снижение сроков ремиссии гастродуоденальной патологии, что предполагает искать новые нетрадиционные пути, способствующие более эффективной эрадикационной терапии. Одним из таких путей, в условиях региона (Республики Северная Осетия - Алания), может быть использование в комплексной терапии детей, страдающих гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Нр, среднеминерализованной сульфидной воды.
В настоящее время накоплено достаточно знаний, которые позволяют предположить, что дестабилизация генома играет главную роль в патогенезе различных заболеваний. Известно, что сопротивляемость генетического аппарата клеток у инфекционных больных понижается, что ведёт к увеличению количества генетических нарушений; в данном случае имеет место биологический мутагенез. Инфицированные клетки накапливают факторы, которые индуцируют нарушение генома.
Лекарственные препараты с учетом их комбинаций и синонимов, представляют собой большую группу химических веществ самой разнообразной структуры, и являются в большинстве случаев чужеродными для организма человека. Они могут вызывать мутации на различных уровнях, затрагивая как весьма ограниченный участок хромосомы, так и отдельный ген, в другом случае поврежденным может оказаться целый участок хромосомы с несколькими генами или целая хромосома, вплоть до всего хромосомного набора.
Не изучено влияние схем эрадикационной терапии (тройной и квадро-
терапии) на кариотип детей с геликобактерным поражением органов пищева
рения и не разработаны возможные способы коррекции цитогенегетических
повреждений при выявлении мутагенного эффекта после проведенной тера
пии. *
Цель исследования
На основании комплексной оценки эпидемиологии заболеваний ВОПТ у детей, региональных факторов риска их развития, распространённости Нр-
инфекции, разработать пути повышения эффективности лечения гастродуо-денальной патологии в условиях Республики Северная Осетия - Алания.
Задачи исследования
Установить распространённость и этиологические факторы заболеваний ВОПТ у детей в различных регионах Северной Осетии.
Определить взаимосвязь между семейным фактором, экологической нагрузкой, социальными условиями жизни и инфицированием Нр детей с патологией ВОПТ.
У детей, страдающих геликобактериозом, определить уровень хромосомных аберраций (ХА), их зависимость от характера антигеликобактерной терапии и разработать способы их коррекции.
Определить наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии с учётом региональных условий.
Оценить реабилитационный этап лечения детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр.
Научная новизна
В результате проведённого исследования определена распространённость и динамика охвата диспансерным наблюдением детей с патологией ВОПТ в Республике Северная Осетия — Алания. За последние 7 лет выявлен высокий темп прироста гастродуоденальных заболеваний у детей, который составил 30,8%, а по результатам многовариантного регрессивного анализа прослежена тенденция дальнейшего увеличения её уровня к 2010 году в 1,5-2 раза.
Убедительно показано, что в республике наиболее существенными факторами, влияющими на формирование данного процесса, являются: 1) неблагоприятные экологические условия проживания, о чём свидетельствуют уровни распространённости заболеваний ВОПТ у детей, особенно ассоциированных с Нр, в зависимости от промышленной загрязнённости районов; 2)
неукомплектованность амбулаторной службы врачами-педиатрами; 3) низкая обеспеченность инструментальными методами диагностики.
Впервые в Республике Северная Осетия — Алания проведён анализ распространённости Нр-инфекции с помощью 2-х методов'диагностики (инва-зивного — Helpil-тест и неинвазивного — ГЕЛИК-тест), которые показали, что её уровень соответствует среднеевропейским показателям, зависит от возраста, пола, условий и места проживания ребёнка. Так, у детей в сельской местности она встречается в 1,4 раза чаще, чем в городе.
Впервые в комплексной терапии детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр, использована местная среднеминерализованная сульфидная вода, которая способствовала повышению эрадикационного эффекта, о чём свидетельствуют данные дыхательного теста после лечения с минеральной водой 1,7±0,17 мл и без неё 3,45±1,15 мл (р<0,01), а также приводила к более быстрому обратному развитию патологического процесса и увеличению сроков ремиссии.
Впервые у детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр, был определён уровень ХА, который в среднем составил 3,0±0,02%, что в 1,3 раза превышал таковой у детей контрольной группы (2,34±0,25%). В эксперименте на крысах было установлено мутагенное действие лекарственных препаратов, применяемых с целью эрадикации Нр. Используемые схемы антигеликобак-терной терапии проявили генетическую активность, оцененную по критерию учёта ХА в клетках крови детей в повышении их уровня до 5,2±2,4% (р<0,001) на квадротерапии и до 5,6±2,8% (р<0,01) на тройной терапии. Использование Веторона в сочетании с эрадикационными препаратами способствовало снижению среднего уровня ХА до 3,2±1,39% (р<0,05).
Практическая значимость
Увеличение распространённости патологии органов пищеварения, в том числе ВОПТ, у детей в РСО-Алания, высокие темпы прироста общей (30,8%) и впервые выявленной (27,9%) заболеваемости диктуют необходимость со-
вершенствования медицинской гастроэнтерологической помощи детскому населению.
Учитывая высокую распространённость Нр-инфекции, необходимо обследование детей, предъявляющих жалобы, характерные для хронических воспалительных заболеваний ВОПТ, с применением неинвазивных методов диагностики, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.
Установленное усиление эрадикационного эффекта среднеминерализо-ванной сульфидной воды у детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Helicobacter pylori, позволило рекомендовать её применение в комплексе со схемами эрадикационной терапии.
С целью снижения мутагенной нагрузки на растущий организм детей с геликобактерным поражением пищеварительной системы рекомендовано проводить эрадикационную терапию на фоне антимутагена - Веторона в дозе: от 7до12 лет — 6 капель, от 13 до 18 лет — 10-11 капель 1 раз в сутки в течении 7-10 дней.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения Республиканской детской клинической больницы в г. Владикавказе и детского санатория «Тамиск». Материалы диссертации используются в учебном процессе при обучении студентов, ординаторов, аспирантов на кафедре госпитальной педиатрии Северо-Осетинской государственной медицинской академии.
Получено положительное решение о выдаче патента по заявке № 2006110668/14 (011612) «Способ лечения детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированными с Helicobacter pylori» (от 12.09.07 г.). Зарегистрированы заявки на изобретение: «Способ лечения детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированными с Helicobacter pylori» (заявка № 2006110763/14 (011719) от 03.04.2006 г., «Способ реабилитации детей с заболеваниями верхних отделов пищевари-
тельного тракта, ассоциированными с Helicobacter pylori» (заявка №2006110666/14(011610) от 03.04.2006 г.
Основные положения, выносимые на защиту
Патология органов пищеварения, в том числе и ВОПТ у детей, в РСО-Алания имеет тенденцию к росту и, по данным прогностических исследований, заболеваемость гастродуоденальной патологией к 2010 г. может возрасти в 1,5-2 раза.
Показатель распространённости заболеваний ВОПТ у детей в РСО-Алания зависит от районов проживания, которые существенно отличались по показателям загрязнения промышленными отходами, уровню социально-бытовых условий, инфицированности Нр, а также от наследственной предрасположенности, нарушении режима и характера питания, наличия хронических очагов инфекции, патологии ЦНС в неонатальном периоде, а также психосоматического состояния ребёнка.
Частота инфицированности Нр у детей в республике сопоставима с показателями геликобактериоза на европейской территории России и составляет 69,3%.
Частота инфицирования Нр при хроническом гастрите, гастродуодените с эрозиями слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у детей составляет 74,4%, при ЯБДК - 92,3%.
Инфицированность Helicobacter pylori у детей с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки нарастает с возрастом.
Частота Helicobacter pylori-инфекции при хронической гастродуоденальной патологии у детей, проживающих в сельской местности, в 1,4 раза выше, чем у городских детей (92% и 67,3% соответственно).
Клинические особенности заболеваний ВОПТ у детей определяются возрастом детей, давностью заболевания, характером воспалительных изменений слизистой ЖКТ и экологическими условиями района проживания. У детей, проживающих в условиях неблагоприятной экологической обстановки,
заболевания ВОПТ имеют более выраженные клинические проявления, чаще рецидивируют и отличаются рефрактерностью к традиционными методам терапии.
Семидневные трехкомпонентные схемы лечения хеликобактерной инфекции у детей характеризуются хорошей переносимостью и достаточно высокой эффективностью. Уровень эрадикации от Нр при использовании комбинации омепразола (ультоп), кларитромицина (фромилид) и амоксициллина (хиконцил) фирмы «KRKA» (Словения) (УФХ) составил 95,4%; омепразола, фромилида и амоксициллина - 92,6%, Де-Нола, фуразолидона и амоксициллина — 83,2%, омепразола, фуразолидона и кларитромицина — 81%, Де-нола, макмирора и кларитромицина - 77,2%, Де-нола, кларитромицина и фуразолидона — 75,5%. Включение в состав схем тройной терапии препаратов нитро-фуранового ряда, в особенности макмирора, способствует улучшению их клинической переносимости при сохранении высокого процента эрадикации.
Частота моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ, выявленных у 74,8% детей, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр-инфекцией, возрастает после проведения эрадикаци-онной терапии, в первую очередь, при использовании в лечении макролидов (34-35%) и в меньшей степени — амоксициллина, особенно в сочетании с коллоидным субцитратом висмута (23,8%), что диктует необходимость назначения прокинетиков параллельно с эрадикационной терапией.
Применение среднеминерализованной сульфидной воды в сочетании с эрадикационной терапией у детей с заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с геликобактерной инфекцией, существенно повышает эрадикационный эффект в отношении Helicobacter pylori и способствует более быстрому обратному развитию патологических процессов, при этом увеличивая сроки ремиссии, о чём свидетельствуют результаты исследования функционального состояния лимфоцитов.
Схемы эрадикационной терапии (стандартная тройная и квадротера-пия), обладают мутагенным эффектом. Уровень хромосомных аберраций в 1,3 раза выше у Нр-инфицированных детей по сравнению с уровнем хромосомных аберраций у неинфицированных, что возможно свидетельствует об инфекционном мутагенезе. Препарат Веторон может быть использован в схемах эрадикационной терапии в качестве антимутагена.
Распространенность гастродуоденальной патологии у детей
В современных условиях социально-экономического преобразования и реформирования здравоохранения в стране охрана здоровья детей является важнейшей медико-социальной государственной задачей [449, 454].
Неблагоприятные демографические процессы в нашем обществе сопровождаются резким ухудшением состояния здоровья детей и подростков. По данным Минздрава РФ, за последние 5 лет заболеваемость детей всех возрастных групп значительно выросла.
В основе катастрофического ухудшения здоровья лежит целый комплекс социально-экономических причин, среди которых не последнюю роль играют несовершенство существующей системы медицинского обследования детей и подростков, ухудшение качества питания, техногенной нагрузки в результате промышленного загрязнения окружающей среды, уменьшение общих профилактических программ в амбулаторном звене здравоохранения; рост стрессовых ситуаций в повседневной жизни детей, несовершенство системы психолого-педагогической поддержки школьников и детей дошкольного и раннего возраста из социально неблагополучных семей; отсутствие эффективных образовательных программ, направленных на формирование у детей культуры здоровья и способствующих их гармоничному развитию и д.
Так, эпидемиологические и клинические исследования последних лет свидетельствуют о том, что в структуре хронической неинфекционной заболеваемости у детей доминируют болезни органов пищеварения [1, 8, 91, 193, 235, 239, 244, 249, 353, 413, 481, 493], среди которых ведущее место занимает гастродуоденальная патология [4, 24, 73, 123, 124, 126, 129, 192, 193, 244, 332], рост заболеваемости, которой опережает по интенсивности другие но зологические формы [31, 32]. При этом отмечается нарастание темпов формирования патологии системы пищеварения [39, 91, 227, 400, 451, 459, 481].
Проведённые в последние годы исследования по эпидемиологии гастроэнтерологических заболеваний позволили определить их распространённость и структуру, установить особенности краевой патологии, уточнить факторы риска, играющие определённую роль в развитии заболеваний [22, 29, 30, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 63, 91, ПО, 121, 133, 134, 195, 197, 209, 215, 232,244,291,301,431].
Так, заболевания органов пищеварения с впервые установленным диагнозом зарегистрированы в г. Москве в 1991 г. среди 51,9 тыс. детей, а в 1997 г. — среди 102 тыс., причём отмечена тенденция роста осложненных форм заболевания [146, 423]. К 2002 году уровень заболеваемости органов пищеварения у детей г. Москвы увеличился на 12% [183].
Изучая динамику состояния здоровья детей школьного возраста в г. Санкт-Петербурге за 1983-1990 годы, Ю.Л. Вартамов и соавт. (1994) отмечают более чем 20-кратное увеличение заболеваний органов пищеварения у подростков (0,6% в 1983 г. и 13,3% - в 1990 г.) [70].
Отечественные авторы мало или очень ограничено используют методы современной аналитической эпидемиологии, когда рассматривают или сравнивают состояние здоровья детей в различных регионах или условиях. Лишь в последнее десятилетие стали проводиться сравнительные исследования в связи с оценкой экологически детерминированной патологии детского возраста [78].
Так, по данным В.А Шашель (2004) заболеваемость детского населения Краснодарского края составляет 272,1%о. Дети, проживающие в экологически неблагоприятных районах, болеют в 4,5 раза чаще, чем дети из экологически благоприятных районов края. Наиболее высокий уровень заболеваемости выявлен у детей старшего школьного возраста — 352,3%о; у детей младшего школьного возраста, дошкольного и раннего возраста 264,2%о и 118,7%о соответственно [451].
По данным эпидемиологических исследований, проведенных в Нижегородском регионе в 70- годы (А.А.Баранов, 1977), распространенность неинфекционных гастроэнтерологических заболеваний у детей дошкольного и школьного возраста составила соответственно 61,8%о и 81,5%о [33].
Если за период 1985-1992 гг. в благоприятных в экологических отношениях сельскохозяйственных районах распространённость гастроэнтерологических заболеваний составила 69,9±4,1 на 1000 и была в 1,7 раза ниже, чем у детей промышленного центра — 120,3±5,1 на 1000, то в последние годы впервые среди учащихся общеобразовательных школ городов областного подчинения, рабочих посёлков и сёл наиболее высокий уровень заболеваемости определён у сельских детей - до 672,4%о [91].
По данным Ю.Г. Кузмичёва и соавт.(2004), распространенность заболеваний органов пищеварения за 1980-1991-2002 годы в Нижнем Новгороде возросла: 773,4%о в 1980 г., 1328,2%о в 1991 г., и 1889%о в 2002 г., а собственно гастроэнтерологических заболеваний составила 32,0%о — 296%о — 457%о соответственно [232].
Распространённость гастроэнтерологической патологии среди детей дошкольного возрастай. Новгорода к 2000 году достигла 838,9%о [355].
Если в 70-е годы пики заболеваемости отмечены в возрасте 5-6 и 9-12 лет [36], то в настоящее время у дошкольников наиболее высокие показатели регистрируются в возрасте 3-4 лет, а у школьников — в возрасте 7-10 лет с постепенным снижением к 15 годам. В сельской местности пик заболеваемости и у мальчиков, и у девочек приходится на возраст 9 лет, с наибольшим подъёмом в 14-15 лет [91,285].
Анализ факторов риска развития заболеваний ВОПТ по результатам анкетирования детей и их инфицированности Нр
Выявленный нами высокий уровень заболеваемости по классу органов пищеварения, в том числе ВОПТ, у детей и подростков в РСО - Алания диктует необходимость совершенствования методов профилактики гастроэнтерологических заболеваний, что возможно лишь на основе углублённого изучения причин, способствующих их развитию.
С этой целью было проведено анкетирование 1288 детей в возрасте от 4 до 18 лет в детских учреждениях (детских садах, школах) г. Владикавказ и районах РСО-Алания, характеризующихся различными показателями экологической ситуации, источниками водоснабжения, социально- экономическим статусом населения, объёмом медицинской помощи. В анкете, наряду с паспортной частью, предусмотрены данные о наследственности, акушерском анамнезе, развитии ребёнка, перенесенных заболеваниях и социально - гигиенической характеристике, а также данные, характеризующие особенности течения заболеваний ВОПТ, общего клинического осмотра и диагностики ге-ликобактерной инфекции с помощью неинвазивного дыхательного теста. Все анкетированные дети взяты под наблюдение на основании сведений о ранее выявленных заболеваниях ВОПТ, наличия отягощенной наследственности, существующих гастроэнтерологических жалобах и результатов носительства Нр-инфекции. Проведенный анализ показал, что у 138 (10,7%) детей при анкетировании не удалось выявить жалоб, характерных для патологии ВОПТ, однако у 88(63,8%) имел место положительный тест на Нр, что послужило основанием для дальнейшего их обследования.
Распределение анкетированных детей по возрасту отражено на рис. 5.1.
В публикациях последних лет встречаются многочисленные попытки анализа тех или иных условий, способствующих формированию патологии ВОПТ [22, 33, 36, 58, 91, 143, 197, 200, 233, 306, 318, 319, 320, 347, 349, 394, 420, 451, 538, 540, 561], однако практически отсутствуют работы, в которых был бы приведен подробный перечень факторов риска развития гасгродуоде-нальной патологии. В то же время предпосылки развития этих заболеваний формируются в детском возрасте, что не всегда учитывается врачами и родителями.
Нами проведен анализ факторов риска формирования ГДП в зависимости от места проживания и их доля составляющей в степени риска развития патологии ВОПТ (рис. 5.4).
Примечание: СР-степень риска, 1- наследственная отягощенность, 2- нервно-психическая перегрузка, 3- гипоксически-ишемическая энцефалопатия, 4-раннее искусственное и смешанное вскармливание, 5- нарушения режима питания, 6- алиментарные погрешности, 7-Helicobacter pylori, 8- хронические очаги инфекции, 9- дискинезия желчевыводящих путей и кишечника.
Из районов республики с наиболее высокой степенью предрасположенности к ГДП можно выделить Ирафский, Кировский и Моздокский районы. Пригородный и Правобережный район занимают средний уровень по степени риска и 2 района (Дигорский и Ардонский) находятся на последней позиции.
Из факторов риска, по нашим данным, наиболее весомое влияние на формирование ГДП оказывают нервно-психические перегрузки. Пик заболеваемости хронической гастродуоденальной патологией (ГДП) приходится на пубертатный период, а именно его начало, когда отмечается активация генома и происходит начало бурных дифференцировочных процессов. Именно в этот период, относящийся к разряду критических периодов развития, имеет место функциональная и психологическая неустойчивость [163, 232, 308, 479]. Значительную роль в развитии первоначальных сдвигов в функционировании органов пищеварения отводится психогенно обусловленным вегетативно-висцеральным нарушениям, большое значение придаётся изменениям динамического стереотипа вследствие перемены условий быта, питания, нервно- эмоциональным перенапряжениям, конфликтным ситуациям в семье и детском коллективе, психическим травмам [90, 131, 133, 134, 157, 173, 196, 303, 308, 316, 350, 371, 397, 546].
А.А.Баранов (1999) одним из наиболее очевидных факторов, оказывающих негативное влияние на состояние здоровья детей, называет школьный фактор, отмечая повышенную невротизацию у 55- 83 % учащихся школ нового типа [29]. Ряд авторов указывают, что особенностью последних лет является то, что большинство детей с гастроэнтерологической патологией имеют нервно-психические нарушения и заболевания [13, 91, 192, 302].
По нашим данным, у 76,1 % осмотренных детей отмечены подобные нагрузки, преимущественно у детей школьного возраста, в препубертатном периоде (у 87,9%) и лишь у 11,9 % детей дошкольного возраста (рис.5.5).
Значительна роль геликобактерной инфекции, как фактора риска формирования ГДП, которая выявлена у 63,9% анкетируемых детей. Приблизительно равномерно распределена её доля составляющей в степени риска во всех районах республики.
Сравнительная оценка эффективности различных схем антигеликобактерной терапии
Лечение заболеваний ВОПТ, ассоциированных с Нр-инфекцией, в последние 15 лет, динамически менялось, приобрело определённые чётко сформулированные позиции, которые были утверждены на Маастрихтском консенсусе (1995). На их основе практически каждая страна, в том числе Россия, разработала свои рекомендации [238]. Педиатрические аспекты лечения хронических гастродуоденитов и ЯБ рассматривались на конференции, состоявшейся в г. Эшторил (Португалия) 10-11 сентября 1997 года и впоследствии, на второй встрече экспертов, состоявшейся в Будапеште 1-2 сентября 1998, был окончательно сформирован алгоритм обследования и лечения детей, включающий выявление Нр-инфекции. В России в 1998 году принят приказ № 125 Министерства Здравоохранения «О стандартах (протоколах) диагностики и лечения, больных с заболеваниями органов пищеварения». В 1999 г. на 6-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», были приняты рекомендации по лечению этой инфекции у детей. Последовательный подход к выработке тактики лечения геликобактериоза дал свои неоспоримые результаты: снизилась частота рецидивирования заболевания, сократились сроки репарации язвенного процесса, снизилась частота осложнений.
Однако, несмотря на достигнутые успехи, терапия Нр-ассоциированных заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных и актуальных проблем современной гастроэнтерологии [127, 177, 229, 374, 409, 410, 432, 434, 435, 437, 458, 461, 463, 464, 470, 471, 484, 492, 548, 566]. Увеличивающаяся распространенность хеликобактерной инфекции, как этиологического фактора заболеваний ВОПТ, трудности эрадикации H.pylori в связи с нарастающей резистентностью к ранее эффективным препаратам, обуславливают необходимость поиска новых подходов в лечении данной категории больных [229, 230, 461, 529]. В связи с этим была разработана новая тактика лечения Маастрихт Ш (2005 г.), в которой предусмотрены более длительные сроки лечения антигеликобактерными препаратами (до 10-14 дней), что не приемлемо в детском возрасте.
Поиски наиболее эффективных, и при этом безопасных схем лечения, продолжаются и в настоящее время [113, 440, 461, 464, 470, 471]. Связано это, с одной стороны, с тем, что ни одна из существующих на сегодняшний день схем лечения не дает 100% эрадикации и причиной этого, в первую очередь, рост числа резистентных к антибактериальным препаратам штаммов H.pylori, с другой стороны, одновременное назначение минимум трех препаратов (а сейчас доказано, что ни моно-, ни двойная терапии не дают необходимого уровня эрадикации), два из которых, как правило, антибактериальные средства. Антигеликобактерная терапия влечет за собой развитие тех или иных нежелательных явлений — в частности, нарушения моторно-эвакуаторных функций ЖКТ, изменения биоценоза кишечника, аллергические реакции и др. Все сказанное диктует необходимость поиска оптимизации терапии, как в отношении эффективности ее, так и с позиции безопасности.
В связи с вышеизложенным, нами была предпринята попытка оценить результаты лечения заболеваний ВОПТ, ассоциированных с Нр, различными схемами лечения, при которых в качестве базисного препарата применялся коллоидный субцитрат висмута (де-нол ) или ингибитор протонной помпы в сочетании с двумя антибактериальными препаратами: одним из нитрофуранов (фуразолидон или нифурател - макмирор, а другие - один из антибиотиков амоксициллин (флемоксин солютаб), кларитромицин. Сравнительная оценка результатов эффективности различных схем эрадикационной терапии проводилась у 223 Нр-инфицированных детей. Все наблюдаемые нами дети в зави симости от применяемой схемы лечения были разделены на 6 групп и получали триплекс-терапию в течение одной недели. 1 группа (42 человека) — де-нол + фуразолидон/макмирор + флемоксин солютаб (ДФФл); 2группа (38 человек) — де-нол + кларитромицин (клацид) ±фуразолидон (ДКФ) 3 группа (37человек) - омепразол + фуразолидон/макмирор + кларитромицин (фромилид) (ОФК); 4 группа (36 человек) — де-нол + кларитромицин (клацид)+ макмирор (ДМК); 5 группа (36 человек) - ультоп - фромилид - хиконцил (УФХ); 6 группа (34 человека) — омепразол + фуразолидон + флемоксин солютаб (ОФФл): Дозы препаратов были следующими: Коллоидный субцитрат висмута (Де-Нол) - 120 мг х 2 раза в день детям до 7 лет и по 240 мг х 2 раза в день — детям старше 7 лет; Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) — 25-30 мг/кг/сут (max -1,0г/сут) в 2 приема; Кларитромицин (Клацид , Фромилид) - 7,5 мг/кг/сут (max - 500 мг/сут) в 2 приема; Фуразолидон - 6-8 мг/кг/сут (max - 400 мг/сут) в 3-4 приема; Нифурател (Макмирор) - 15 мг/кг/сут (max - 800 мг/сут) в 2 приема; Омепразол (Омез, Лосек-Мапс) 0,5 мг/кг/сут в 2 приема. Ультоп (Омез, фирмы « Словения») 0,5 мг/кг/сут в 2 приема. Хиконцил - 0,125-0,25 г в сутки в 3 приёма.
Обязательной составной частью терапии был лечебно-охранительный режим и диета (стол 4 или 5), основной принцип которой - механическое и химическое щажение с регулярным приемом пищи 4-5 раз в день. Назначение диеты определялось глубиной поражения ВОПТ, наличием сопутствующей патологии и базисным препаратом тройной терапии, используемым у ребенка: дети, получавшие коллоидный субцитрат висмута, находились на 4-м диетическом столе по Певзнеру, а затем стол 1 язв. или 5 с учётом вовлечения в процесс близлежащих органов (печени и поджелудочной железы) по показаниям назначались желчегонные препараты (фламин, холензим, одестон, гепа-бене, карсил) в индивидуально подобранных дозировках в течение 2-4 недель, а также для устранения нарушений моторно-эвакуаторной функции ЖКТ и координации моторики назначались прокинетики - мотилиум по 1/2-1 табл. х 2 раза в день за 30 мин. до еды или церукал из расчета 0,1-0,5 мг/кг/сут (не более 20 мг/сут).
Результаты экспериментальных исследований по изучению влияния препаратов, используемых при лечении Нр-инфекции, на кариотип млекопитающих
Любое биологическое явление — результат специфических взаимодействий наследственности и среды (W.W. Weber , 1995).
Хромосомные аномалии в соматических клетках возникают под влиянием разных по природе факторов внешней среды. В научной литературе их называют хромосомными аберрациями. Все хромосомные аберрации, возникшие в соматических клетках человека, регистрируемые на стадии метафа-зы разделяют на две основные группы: аберрации хромосомного и хроматид-ного типа (60).
Эволюция экологии, неблагоприятные социальные факторы (частые стрессы, курение и т.п.) привели к изменению внутренних структур макроорганизма и мутациям Нр с образованием новых штаммов с более агрессивными свойствами, явившихся патогенными по отношению к человеку. Биологические факторы, такие как вирусы, живые вакцины, неполноценное питание (экзогенные факторы), также гистамин, стероидные гормоны, вырабатывающие в организме человека (эндогенные факторы), также могут приводить к мутациям. Большое количество новых мутагенов выдвинуло проблему охраны генотипов живых существ от разрушающего действия мутагенов [132].
Многолетний опыт показывает, что ответ на лекарственные препараты индивидуален. Этиология чувствительности к лекарственным препаратам, в основном связана с полиморфизмом ферментов и белков, которые контроли руются генетически и осуществляют процесс биотрансформации лекарств в организме. Лица, в организме которых присутствуют, такие, разновидности ферментов, страдают скрытыми энзимопатиями, это и приводит к разнообразным реакциям индивидов на лекарственные препараты.
В литературе отсутствуют данные о влиянии основных лекарственных препаратов, входящих в схемы эрадикационнои терапии, на кариотип детей, с геликобактерным поражением органов пищеварения.
В связи с этим, основной задачей исследования было изучение влияния метаболитов инфекта- Helicobacter pylori, лекарственных препаратов: омепра-зола, де-нола, амоксициллина, метронидазола, входящих в схемы эрадикационнои терапии детей с воспалительными заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр, и при выявлении ХА разработать способы их коррекции.
Для решения поставленной задачи экспериментальные исследования проводились в генетической лаборатории на кафедре зоологии Северо-Осетинского государственного университета (зав. кафедрой, профессор Чо-пикашвили Л.В.) совместно с аспирантами Джагаевой З.К.(2006), Чшиевой Ф.Т.(2006) [55,445]. Наиболее удобным для изучения мутагенных процессов в клетках высших организмов и возможной экстраполяцией результатов на человеческий организм, являются клетки костного мозга млекопитающих (крысы линии "Wistar"). В ходе исследований было использовано 250 животных.
Мутагенное действие было изучено у лекарственных препаратов, применяемых с целью эрадикации Нр: омепразола (суточная доза 60 мг/кг), де-нола (360 мг/кг), амоксициллина (150 мг/кг), метронидазола (45 мг/кг), а также дерината 1 капля в день. Мутагенный эффект изучался у этих лекарств и при увеличении суточной дозы в 2 раза. Крысам препараты разводились дистиллированной водой и вводились катетером внутрижелудочно.
Исследовалось антимутагенное действие антиоксидантных препаратов: веторона, витамина С и димефосфона в сочетании с омепразолом, де-нолом, амоксициллином и метронидазолом, а также при их комплексном применении. Веторон вводился крысам катетером (по 1 капле в сутки). В экспериментах на крысах использовалась 5% аскорбиновая кислота ампульной расфасовки в дозе 0,5 мг/кг веса животного. Димефосфон для животных разводили дистиллированной водой и вводили в дозе 15 мг/кг.
При изучении влияния лекарственных препаратов: омепразола (суточная доза 60 мг/кг), де-нола (360 мг/кг), амоксициллина(150мг/кг), метронида-зола (45 мг/кг), входящих в схемы эрадикационной терапии детей с воспалительными заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с Нр, нами выявлено мутагенное действие при их применении, о чём свидетельствует индукция хромосомных аберраций (ХА) лекарственными препаратами у млекопитающих (рис. 7.1).
Степень проявления мутагенных свойств зависела от времени воздействия и дозы Цитогенетический анализ показал, что в костном мозге млекопитающих наибольший кластогенный эффект среди изученных препаратов выявлен у Де-нола, висмутсодержащего препарата — рост ХА при воздействии терапевтических доз (54 мг в сутки) в течение 7 дней до 10±0,9% (р 0,001). Увеличение исследуемой дозы в 2 раза (108 мг) вызвало еще больший рост ХА - до 12±1,3%(р 0,001).
Одним из наиболее распространенных и широко используемых анти-протозойных средств является производное 5-нитроимидазола метронидазол: в костном мозге млекопитающих суточная доза 6,75 мг индуцировала рост ХА до 8±0,7% , увеличение дозы в 2 раза привело к росту ХА до 12±1,3% (р 0,001).По степени мутагенной активности среди изучаемых препаратов на третьем месте оказался полусинтетический антибиотик амоксициллин, проявив кластогенный эффект в эксперименте на крысах линии "Wistar", вызвав рост ХА до 6±0,6% (р 0,001), а при увеличение исследуемой дозы в 2 раза -до 8±0,4% (р 0,001). Наименьшая индукция ХА отмечалась при применении омепразола — 5,2±0,4% и 7±1,8% в зависимости от дозы препарата соответственно. Деринат способствовал росту ХА в костном мозге крыс до 5±0,5%.
Повреждения наследственного аппарата шло на всех стадиях митоза: в спектре ХА преобладали одиночные фрагменты и полиплоидии, также обнаруживались транслокации, парные фрагменты и кольцевые слияния. Очевидно, мутагены действует на все стадии жизненного цикла клетки. Рост полиплоидных клеток свидетельствует о влиянии лекарственных препаратов на ахроматиновое веретено деления клетки, в результате чего идет нарушение нормального распределения генетического материала между дочерними клетками (рис 7.2,рис 7.3).
![Заболевания органов мочевой системы у детей экологически неблагополучного района крупного промышленного центра (эпидемиология, клинико-этиологическая характеристика, особенности течения и реабилитация) [Электронный ресурс]](/i/i/4315/187699.png "Заболевания органов мочевой системы у детей экологически неблагополучного района крупного промышленного центра (эпидемиология, клинико-этиологическая характеристика, особенности течения и реабилитация) [Электронный ресурс] Архипова Марина Михайловна")
