Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Этиология и эпидемиологические особенности гриппа 10
1.2 Клинические особенности течения гриппа в зависимости от этиологии заболевания 14
1.3 Особенности некоторых иммунологических показателей у больных гриппом 22
1.4 Лечение гриппа противовирусными препаратами 26
Глава 2 Материалы и методы исследования 35
2.1 Характеристика исследованных больных 35
2.2 Методы обследования 48
2.3 Методы статистической обработки 53
Глава 3 Клиническая характеристика современного гриппа у госпитализированных больных 55
3.1 Особенности клинических проявлений гриппа у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса 55
3.2 Особенности клинических проявлений гриппа в зависимости от пола и возраста госпитализированных больных 91
3.3 Особенности клинических проявлений гриппа у беременных 110
Глава 4 Клинико-лабораторные признаки гриппа тяжелой степени тяжести у взрослых и их прогностическое значение 118
Глава 5 Особенности иммунологических показателей при гриппе 138
Глава 6 Эффективность противовирусных препаратов при лечении гриппа 143
Заключение 156
Выводы 171
Практические рекомендации 173
Список сокращений и условных обозначений 175
Список литературы 177
- Клинические особенности течения гриппа в зависимости от этиологии заболевания
- Особенности некоторых иммунологических показателей у больных гриппом
- Особенности клинических проявлений гриппа в зависимости от пола и возраста госпитализированных больных
- Клинико-лабораторные признаки гриппа тяжелой степени тяжести у взрослых и их прогностическое значение
Введение к работе
Актуальность темы. Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии – ежегодно в мире заболевают до 500 миллионов, в России до 30 миллионов человек (10–20% населения). Гриппозные эпидемии непредсказуемы по времени возникновения и появлению очередных штаммов вируса [Ligon B. L., 2005; Недоступ А. В., Благова О. В., Коган Е. А. и др., 2010; Малый В. П., Андрейчин М. А. (ред.), 2012]. Так, в период эпидемий и пандемий наиболее тяжело грипп протекает у детей до года и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) [Neuzil K. M., Reed J. W., Mitchel E. F., Griffin M. R., 1999; Малый В. П. и соавт., 2007; Салтыкова Т. С., 2008]. Грипп у беременных женщин может сопровождаться осложнениями, тяжесть болезни пропорциональна сроку беременности, вероятность летального исхода в 2,4–7,7 раза выше, чем в популяции [Carnier J. M., 2000; Jamieson D. J., Honein M. A., Rasmussen S. A. et al., 2009; Кузьмин В. Н., 2010;. Белокриницкая Т. Е. и соавт., 2013]. В последнее время наблюдается одномоментная циркуляция нескольких типов и подтипов вирусов гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В, а также их различных антигенных вариантов с неодинаковой ролью в разные эпидемические сезоны [Еропкин М. Ю., Гудкова Т. М., Даниленко Д. М. и др., 2010; Сомнина А. А. и соавт., 2013]. В случае пандемии заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, быстро распространяется и характеризуется развитием очень тяжелых форм [Малый В. П., Романцов М. Г., Сологуб Т. В., 2008]. В 2009г. человечество стало свидетелем пандемии, обусловленной вариантом вируса гриппа А(Н1N1)pdm09. Пандемический вирус часто инфицировал нижние дыхательные пути, вызывал быстро прогрессирующую пневмонию и острую дыхательную недостаточность (ОДН), лица молодого и среднего возраста нуждались в госпитализации в 3,4 раза чаще, чем в предыдущую эпидемию, беременные женщины имели высокий риск серьезных осложнений [Jamieson D. J., Honein M. A., Rasmussen S. A. et al., 2009; Киселев О. И., Ершов Ф. И., Быков А. Т., Покровский В. И., 2010; Михайлова Е. В., Салов И. А., Левин Д. Ю. и др., 2011]. Известно, что вирус гриппа вызывает снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы. Предполагается, что уровень и спектр продукции цитокинов, и, в частности системы интерферонов, обусловлены множеством факторов, зависящих от индивидуальных характеристик организма и природы возбудителя [Новиков Д. К., Новиков П. Д., 2009; Осидак Л. В., Дриневский, В. П., Гапонюк П. Я. и др., 2009]. Возрастающая резистентность к рекомендованным Всемирной Организацией Здравоохранения для лечения гриппа ингибиторам нейраминидазы – осельтамивиру и занамивиру [Ferraris O., Lina B., 2008; Sheu T. G, Deyde V. M., Okomo – Adhiambo М. et al.; 2008; Зарубаев В. В., 2008; Dharan N. J., Gubareva L. V., Meyer J. J. et al., 2009], ограничение в показаниях к применению некоторых химиопрепаратов у детей и беременных требует дальнейшего проведения оценки эффективности и безопасности этиотропных препаратов [Колобухина Л. В., Меркулова Л. Н., Щелканов М. Ю. и др., 2009, 2010; Малеев В. В., Красникова Т. В., Кондратьева Т. В., 2010; Бабаченко И. В., Ибрагимова О. М., Алексеева Л. А., Бессонова Т. В., 2013]. В связи с этим представляет интерес изучение современных особенностей клинического течения гриппа и особенностей цитокиновых показателей у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола и возраста пациентов, разработка прогностических критериев осложненных форм заболевания и исследование эффективности различных противовирусных препаратов.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация диагностики и лечения гриппа на основе изучения клинико-лабораторных особенностей заболевания, определения критериев тяжести и обоснования выбора противовирусной терапии.
Задачи исследования. Для достижения цели решались следующие задачи:
1. Изучить клинические особенности гриппа в период эпидемического подъема заболеваемости у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола, возраста пациентов и при беременности.
2. Выделить критерии тяжести заболевания и факторы, определяющие летальный исход у госпитализированных больных.
3. Оценить показатели интерферона- (ИФН-), интерферона- (ИФН-) в сыворотке крови у больных гриппом.
4. Сравнить терапевтическую эффективность противовирусных препаратов у больных гриппом.
Научная новизна. Доказано, что клинико-лабораторные особенности гриппа достоверно зависят от этиологии, гендерных и возрастных факторов. На основании множественного регрессионного анализа впервые выделены опорные клинико-диагностические критерии гриппа тяжелой степени тяжести: комплекс нарушений в нервно-психическом статусе в сочетании с острой дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточностью, тромбогеморрагическим синдромом и мультилобарной пневмонией. Установлены прогностические факторы осложненного течения заболевания и их влияние на исход болезни (расчет показателей отношения шансов OR), определен относительный (RR) и абсолютный (ARR) риск неблагоприятного исхода при выявлении каждого прогностического фактора. Доказано, что тяжесть гриппа у беременных, угроза преждевременного прерывания беременности связаны со сроком гестации. Впервые проведена сравнительная оценка содержания ИФН-, ИФН- в сыворотке крови у больных гриппом в зависимости от этиологии (А/Н1N1 и В), пола пациентов, при беременности, при гладком и осложненном течении заболевания и доказано, что относительная недостаточность интерфероногенеза (ИФН-), выявленная при гриппе А/Н1N1 и гриппе на фоне беременности, является фактором повышенного риска развития осложнений (пневмония, бронхит). При оценке сравнительной эффективности противовирусных препаратов в комплексной терапии доказано, что при позднем начале лечения более эффективными препаратами у детей являются осельтамивир (тамифлю) и арбидол, у взрослых – осельтамивир и ингавирин, у беременных – осельтамивир.
Практическая значимость работы.
1. Доказано, что при диагностике гриппа и лечении больных необходимо учитывать этиологические, клинические особенности заболевания, возрастные и гендерные факторы, наличие беременности, уровни ИФН- и ИФН-, а также преморбидный фон.
2. Разработана комплексная оценка клинико-лабораторных признаков, определяющих шансы выздоровления и вероятность неблагоприятного исхода заболевания у больных с тяжелым и осложненным гриппом.
3. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию препаратов, сопоставимых по эффективности с осельтамивиром (тамифлю): арбидола у детей, ингавирина у взрослых и гриппферона у беременных; определены подходы к выбору противовирусных препаратов в зависимости от своевременности начала лечения.
Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им Н. Н. Бурденко», в учебный процессе кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (в том числе методические рекомендации и учебное пособие для врачей).
Апробация работы. По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе в 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Представлены доклады на Межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (г.Пенза, 2010г.), XV Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г.Пенза, 2011г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (г.Казань, 2011г.), «Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов, микробиологов (г.Пенза, 2011г., 2012г., 2013г.). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России и межкафедральной конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (2013г.). Апробация диссертации проведена 17.04.2014г. на заседании апробационной комиссии ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора.
Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, определены методы исследования и статистической обработки полученных материалов. Автором проведены отбор и клиническое наблюдение пациентов, анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, самостоятельно оценены лабораторные показатели и осуществлялась терапия с применением противовирусных препаратов.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), четырех глав собственных исследований (главы 3-6), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (324 источника, в том числе 100 иностранных). Работа изложена на 216 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 83 таблицами и 28 рисунками, продемонстрирована 4 клиническими случаями.
Клинические особенности течения гриппа в зависимости от этиологии заболевания
Клинические проявления гриппа общеизвестны. Грипп – острое заболевание с коротким инкубационным периодом и внезапным началом, в картине которого выделяют два основных синдрома: интоксикационный и катаральный с поражением верхних дыхательных путей и легких. Помимо основного симптомокомплекса, нередко развиваются геморрагические проявления (носовые кровотечения, микрогематурия, геморрагические высыпания, мелкие тромбозы), изменения сердечно-сосудистой системы (обратимая миокардиодистрофия) [48, 52, 172]. Состояние больного определяется тяжестью заболевания: от гриппа легкой степени тяжести до тяжелого и крайне тяжелого заболевания с выраженными катаральными явлениями, преобладанием в клинической картине высокой степени интоксикации, ведущей к развитию нейротоксикоза, отека легких, поражению сердечно-сосудистой системы и инфекционно-токсическому шоку [292]. Нередко развивается также синдром сегментарного поражения легких (типично одностороннее поражение) с быстрой клинико-рентгенологической динамикой при благоприятном исходе [166]. Ряд исследователей считает, что клинические проявления гриппа А не отличаются от таковых при гриппе В [52, 185]. По другим данным, клиника гриппа может существенно варьировать в зависимости от серотипа вируса и его вирулентности [89, 123, 251], а также от возраста, иммунного статуса и наличия сопутствующей патологии [236, 291, 301, 318].
Большинство авторов отмечают, что лихорадка при гриппе отличается остротой и относительной непродолжительностью: при гриппе А длится от двух до пяти дней, при гриппе В немного дольше, у 10–15% больных имеет двухволновой характер, что связано с осложнениями, вызванными бактериальной флорой или обострением хронических заболеваний [34, 97, 195]. При гриппе, вызванном пандемическим вирусом, значительно чаще отмечалось повышение температуры тела выше 39С, чем при сезонных его вариантах, продолжительность лихорадки составила более 5 дней [90, 144, 215]. В то же время, по опубликованным данным ВОЗ, лихорадка при гриппе А(Н1N1) pdm09 может отсутствовать у 15% госпитализированных пациентов. При гриппе В гиперпиретический характер лихорадки регистрировался, значительно реже (7,7%), увеличивается доля субфебрильной лихорадки [184]. У пожилых больных с гриппом лихорадка может отсутствовать [318, 319]. Одной из отличительной черт клинической картины пандемического гриппа, по мнению ряда исследователей, явилась относительная частота желудочно-кишечных симптомов в 15–39% случаев [42, 150, 194, 215, 295, 301, 319], по данным других 2–5% [144, 172, 193, 215]. Яковлев А. А. с соавт. [35] объясняет поражение слизистой оболочки кишечника самим вирусом. При гриппе А(Н3N2) тошнота, рвота и диарея не выявлялись [10], хотя возможность поражения вирусами гриппа А(Н3N2) желудочно-кишечного тракта была показана Али-Риза А. Э. с соавт. [5 . Большинство авторов отмечает более частый диарейный синдром у детей, чем у взрослых [100, 185]. В случае летальных исходов в пандемический период при аутопсии выявлялись острые эрозии слизистой пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, некроз слизистой желудка, желудочное кровотечение и кровоизлияния в слизистой оболочке желудка [158, 213]. Вирус гриппа оказывает токсическое действие на сосудистую систему, что проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью сосудистых стенок, нарушением капиллярного кровообращения и развитием геморрагического синдрома. По данным Бабаченко И. В. с соавт. [92], у больных с сезонным гриппом явления капилляротоксикоза регистрировались в 2 раза чаще, чем с пандемическим. Другие исследователи [144] отмечают крайне редкую регистрацию геморрагического синдрома, как у взрослых, так и у детей. В публикациях Эсауленко Е. В. с соавт. [172] показано, что частота развития геморрагического синдрома не зависит от типа вируса. По данным других исследователей, геморрагический синдром при пандемическом гриппе регистрировался более часто, чем при его сезонных вариантах, выявлялся в 9% случаев у детей первого года жизни. Другие авторы указывают на развитие геморрагического синдрома при гриппе В в 38,8% [90, 96, 201]. Доказано, что вирус пандемического гриппа и его поверхностные белки способны вызывать дисфункцию эндотелиальных клеток, показана непосредственная тропность к клеточным линиям эндотелия человека и почек животных [124, 134, 192]. При тяжелом гриппе А(Н1N1) происходили системные сосудистые изменения, выраженные геморрагические изменения во внутренних органах и головном мозге, образование тромбов в сосудах легких, микротромбов в артериолах и венах [149, 213, 280]. Катаральный синдром при гриппе становится ведущим или, напротив, отступает на второй план, проявляется сухостью и ощущением першения в горле, заложенностью носа, грубым надсадным кашлем. При объективном обследовании синдром катарального воспаления представлен гиперемией, цианотичностью, сухостью слизистой носа и глотки, отсутствует выраженный экссудативный компонент [166]. По опубликованным данным ряда авторов [1, 2, 150, 194, 218] в пандемический (2009–2010гг.) и постпандемический (2010–2011гг.) периоды регистрировался длительный кашель с явлениями бронхита, часто сохраняющийся в течение нескольких недель. По данным ВОЗ [320], у детей грипп в ряде случаев протекал без кашля. Некоторые исследователи [37] указывают, что характерный для сезонного гриппа трахеит встречался в период пандемии только в 28% случаев. Пневмонии являются превалирующими осложнениями гриппа (до 65%), на втором месте по частоте возникновения стоят острые бронхиты [292, 304, 305]. Пневмония при гриппе может быть вызвана непосредственно вирусом – первичная или вирусная пневмония или через несколько дней после стабилизации острого состояния – вторичная или вирусно-бактериальная пневмония [1, 2, 302, 305]. Частота пневмоний колеблется от 15% при сезонном гриппе А(Н1N1) и до 26–30% при гриппе А(Н3N2) и В [4, 21, 102]. Следует отметить, что наличие чисто вирусных пневмоний признается не всеми авторами, которые считают, что они являются кондукторами, которые готовят «почву» для присоединения бактериальной и микоплазменной флоры [317, 319]. Отличительной особенностью развития гриппа в период пандемии оказалось частое и выраженное поражение нижних дыхательных путей вирусного генеза и отек легких на 3–6 сутки после появления первичной симптоматики [36, 126, 243, 253]. Многие исследователи представили данные, что двустороннее поражение легких имело место более чем в 50% случаев пневмонии [86, 99, 311]. В то же время, по данным Когут Т. А. с соавт. [93], в эпидемический сезон 2010–2011гг. при гриппе А(Н1N1) преобладали односторонние диффузные очагово-инфильтративные изменения в легких, двусторонние поражения с ОДН III степени выявлялись в 12,5% случаев. Быстрое прогрессирование ОДН и развитие субтотального и тотального поражения легких, клинически проявляющихся выраженной одышкой и тяжелой гипоксемией, являются наиболее грозными признаками пневмонии при гриппе А(Н1N1)pdm09 [167, 262, 302]. В развитии ОДН, по данным Center for Disease Control and Prevention (CDC), важную роль играет бактериальная инфекция, существует также мнение, что вклад сапрофитной микрофлоры дыхательного тракта незначителен [237, 258]. Наиболее частый возбудитель, вызывающий бактериальные осложнения при гриппе – Streptococcus pbeumoniae, второй по частоте встречаемости Staphylococcus aureus, Haemofilus influezae также может вызывать осложнения [1, 2, 20, 29, 34, 215, 220, 271]. У больных с пневмонией, вызванной Staphylococcus aureus, нередко развивается абсцедирование, летальность при вирусно-бактериальных пневмониях достигает 70% [243, 272]. Морфологическая картина вирусной пневмонии значительно отличается от таковой при сезонном гриппе – очаговое или тотальное диффузное альвеолярное повреждение, гиалиновые мембраны по контуру альвеол, внутриальвеолярный отек, десквамация и метаплазия альвеолярного эпителия [1, 213, 301]. У детей пневмония развивалась несколько реже (29–49%), в 26% случаев выявлялись поражения ЛОР – органов [51, 92].
Особенности некоторых иммунологических показателей у больных гриппом
Выраженность и скорость развития клинических проявлений, вызываемых вирусом гриппа, определяются не только вирулентностью вируса и массивностью инвазии, но и состоянием специфического и неспецифического иммунитета, особенности которого во многом обусловлены способностью организма к синтезу интерферона и других цитокинов, являющимися гуморальными продуктами иммунокомпетентных клеток [48, 60, 79, 82, 207]. Неспецифические факторы (вязкость слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, макрофаги, секреторный иммуноглобулин А) являются первой линией механизма защиты организма человека против вируса гриппа. Преодолев её, вирус встречается со второй линией защиты – специфической обороной (интерферонами, циркулирующими антителами, температурной реакцией). Гриппозная инфекция стимулирует мощный Т-хелперный ответ, который играет важную роль в стимуляции продукции антител против вируса гриппа [34, 38]. Клетки, инфицированные вирусами, эпителиальные клетки, фибробласты, моноциты и макрофаги синтезируют интерферон-альфа (ИФН-), который обладает антивирусной и противоопухолевой активностью, стимулирует макрофаги и натуральные киллеры [198]. Интерферон-гамма (ИФН-) – важнейший противовоспалительный цитокин – продуцируется, в основном, активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, является важным регулятором активности натуральных киллеров, тем самым активирует при вирусных инфекциях сероконверсию [55, 133]. Система ИФН диссеминирована практически по всем клеткам организма и обладает лишь относительной видовой специфичностью. Активация макрофагов и фибробластов происходит быстро, пик выработки ИФН- регистрируется через 6–12 часов. Активация Т-клеток требует более длительного времени, в связи с чем максимум образования ИФН- достигается через 48–72 часа после стимуляции клеток [60, 140, 224, 298]. Одним из первых проявлений активности ИФН, в частности ИФН , является участие в развитии системной воспалительной реакции, первым признаком чего является гипертермическая реакция организма, развивающаяся в результате стимуляции терморегуляционного центра гипоталамуса [82, 322]. В небольших количествах эти цитокины необходимы для правильного формирования местного воспалительного процесса, в более высоких уровнях они обеспечивают системный воспалительный ответ, а их гиперпродукция, как правило, сопровождается развитием тяжелой формы заболевания [124, 142].
При неосложненном течении заболевания этих факторов достаточно для подавления инфекционного процесса и выздоровления. Вирус гриппа грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов. При этом поражается хелперно-супессорное звено клеточного иммунитета. Вирусы гриппа блокируют двунитевую РНК с помощью своих белков NS1, E3L, NSP3 и 3, нарушая продукцию ИФН- [13]. Открыт и новый механизм иммуносупрессии, индуцируемой вирусом гриппа: гемагглютинин вируса гриппа селективно ингибирует высвобождение мономера ИЛ-12р70, супрессия происходит на уровне транскрипции и заключается в селективном угнетении считывания р35 субъединицы матричной РНК [293].
Обусловленное гриппом снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению многих хронических заболеваний и возникновению вторичных бактериальных осложнений [315]. Особо патогенные вирусы, в том числе «птичьего» происхождения (вероятно и свиного) обладают способностью подавлять выработку ИФН I типа, что приводит практически к полному параличу иммунитета и развитию тяжелых форм заболевания, нередко со смертельным исходом. В этом случае ИФН- играет ключевую роль в иммунном ответе [38, 54, 56]. Установлена зависимость ИФН продуцирующей активности иммунокомпетентных клеток пациентов от содержания у них абсолютного числа лимфоцитов и их способности к выработке ИФН- и ИФН- [142]. Активирующее действие ИФН- на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-). Пик ИФН- наблюдается совместно с ФНО-, который, в свою очередь, стимулирует местное воспаление, синдром септического и / или инфекционно-токсического шока, активирует и повреждает клетки, вызывает лихорадку (пироген), секрецию интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1 и ИЛ-6, белков острой фазы воспаления [67, 133].
Большинство исследователей доказывают, что заболевание средней степени тяжести независимо от возраста пациентов сопровождается повышением уровня ФНО- в 2–3 раза, а при тяжелом течении уровень этого цитокина увеличивается в 2–6 раз по сравнению со здоровыми людьми. Так же по низким уровням ИФН- и ИФН- и высоким уровням ФНО- можно прогнозировать тяжелое и затяжное течение заболевания [14, 27, 139, 210]. Другие исследователи приводят данные более высоких уровней ИФН- при тяжелом течении гриппа с летальным исходом по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой заболевания [183, 217]. По данным некоторых авторов, при инфицировании легочной ткани при адекватном иммунном ответе у больных с локализованной (односторонней) пневмонией уровень ФНО- повышается в пораженном легком, но остается нормальным в интактном легком и сыворотке крови [257, 259]. Нормализация показателей интерферонового статуса обычно совпадает с процессами выздоровления. Контроль содержания интерферонов и ФНО- в сыворотке крови пациентов может помочь в оценке и прогнозировании течения гриппа.
Особенности клинических проявлений гриппа в зависимости от пола и возраста госпитализированных больных
У детей с гриппом проведен сравнительный анализ клинической симптоматики и показателей гемограммы в зависимости от пола (1-я группа – мальчики, 2-я группа – девочки) и возраста (1-я группа – дети первых 3-х лет, 2-я группа – 4–6 лет, 3-я группа – 7–14 лет и 4-я группа – 15–17 лет). При сопоставлении показателей тяжести заболевания, частоты регистрируемых осложнений, в том числе пневмонии, достоверных различий у мальчиков и девочек не выявлено, р 0,05, табл. 3.2.1. Возрастная структура анализируемых групп также не имела статистически значимых различий. Летальным исходом закончилось заболевание только у 1 мальчика (1,4%). При поступлении у мальчиков и девочек отмечались сходные клинические проявления, не имеющие статистически значимых отличий (р 0,05), табл. 3.2.2. При сопоставлении гематологических показателей у мальчиков и девочек с показателями группы сравнения (здоровые дети) установлено, что абсолютное число лейкоцитов и тромбоцитов при гриппе было достоверно ниже у больных детей (р 0,05), таблица 3.2.5. Не обнаружено достоверных различий у мальчиков и девочек по частоте выявления лейкопении (44,6–44,7%), лейкоцитоза (4,1–6,4%) и тромбоцитоза (только у девочек – 2,1%), нейтрофильного сдвига в лейкоцитарной формуле (66,0–66,2%), р 0,05. Характерным изменением при гриппе была тромбоцитопения, чаще выявляемая у мальчиков (82,4%), чем у девочек (63,8%), р 0,05, табл. 3.2.6.
Как показано на рис. 3.2.1, во всех возрастных группах преобладал грипп средней степени тяжести, заболевание тяжелой степени тяжести регистрировалось у детей первых 3-х лет – 12,5%, 4–6 лет – 7,7% и 15–17 лет – 4,3% (достоверные различия между показателями 1-й и 3-й групп, р 0,05). Осложнения чаще развивались у пациентов первых 3-х лет жизни (87,5%, р 0,05 по сравнению с показателями в 3-й и 4-й группах). Достоверных различий по частоте регистрации пневмонии (8,7–15,4%) не выявлено (р 0,05), летальный исход зарегистрирован только в 1-й группе (р 0,05 по сравнению с показателями в 3-й группе), рис. 3.2.2.
Нарушения в нервно-психическом статусе достоверно чаще имели дети первых 3-х лет (68,8%), р 0,05. Гипертермия у 25,0% детей 1-й группы и 7,7% детей 2-й группы сопровождалась судорожным синдромом (достоверные различия между показателями 1-й–3-й и 1-й–4-й групп, р 0,01). Диареей достоверно чаще сопровождалось заболевание у детей в группе пациентов 4–6 лет (38,5%, р 0,05 по сравнению с показателями 3-й и 4-й групп). Геморрагический синдром на фоне гриппа чаще выявляли у детей 4–6 лет (30,8%), р 0,05. Тахикардию у пациентов первых 3-х лет регистрировали достоверно чаще (56,3%), чем у детей 15–17 лет, р 0,05. Одышка сопутствовала развитию тяжелой пневмонии, обструктивного бронхита и стеноза гортани, наиболее часто регистрировалась у пациентов первых 3-х лет (31,3%, р 0,05 по сравнению с детьми 7–14 и 15–17 лет), табл. 3.2.7.
Анализ структуры осложнений показал, что в 1-й и 2-й группах все пневмонии были двусторонними, р 0,01, у детей 7–14 лет 85,7% пневмоний односторонние, в возрасте 15–17 лет все пневмонии односторонние. Как представлено в табл. 3.2.8, бронхит был наиболее частым осложнением во всех возрастных группах (15,4–37,5%), при р 0,05. Отит (25,0%) и стоматит (12,5%) достоверно чаще осложняли течение гриппа у детей первых 3-х лет (р 0,05 по сравнению с показателями в 3-й и 4-й группах), частота выявления тонзиллита и синусита не имела возрастных различий (р 0,05). Транзиторную токсическую нефропатию выявляли во всех возрастных группах, достоверно чаще у детей первых 3-х лет (37,5%), чем у детей в возрасте 7–14 лет, р 0,05. Симптомы ИКМ при гриппе регистрировали во всех возрастных группах, достоверно чаще – у детей первых 3-х лет (43,8%, р 0,05 по сравнению с показателями в 3-й и 4-й группах) и детей 4–6 лет (15,4%, р 0,05 по сравнению с показателями в 3-й группе). Острый миокардит диагностирован у 1 ребенка (1,4%) в 3-й группе, р 0,05. Частота других осложнений и вторичных состояний не имела достоверных различий в группах. Сравнительный анализ частоты гематологических изменений у детей при гриппе в разных возрастных группах (табл. 3.2.9) показал, что лейкоцитоз выявляли достоверно чаще, а лейкопению реже у детей первых 3-х лет (31,3%, р 0,05 по сравнению с показателями 3-й и 4-й групп). Нейтрофильный сдвиг в лейкоцитарной формуле был более характерен для детей 7–14 (75,4%) и 15–17 лет (65,2%), р 0,01, лимфопению реже выявляли у детей 15–17 лет (4,3%), р 0,05. Тромбоцитопению достоверно чаще выявляли в 15–17 лет (65,2%), р 0,05. У взрослых пациентов с гриппом проведен сравнительный анализ клинической симптоматики и показателей гемограммы в зависимости от пола (1-я группа – мужчины, 2-я группа – женщины) и возраста (1-я группа – 18–24 года, 2-я группа – 25–35 лет, 3-я группа – 36–45 лет и 4-я группа – старше 45 лет). С гриппом легкой степени тяжести госпитализировались только женщины (3,6%), табл. 3.2.10. Достоверных различий по частоте развития гриппа тяжелой степени тяжести (21,4% и 23,6% соответственно), осложнений (54,7% и 56,4% соответственно) и пневмонии (33,3% и 29,1% соответственно) у мужчин и у женщин не выявлено (р 0,05). Летальным исходом заболевание чаще заканчивалось у женщин (16,4% случаев), чем у мужчин (4,8% случаев), но достоверных различий не выявлено (р 0,05).
Клинико-лабораторные признаки гриппа тяжелой степени тяжести у взрослых и их прогностическое значение
Среди включенных в исследование больных грипп тяжелой степени тяжести отмечен у 31 пациента (26 взрослых и 5 детей - 12,1% и 4,1% от числа всех госпитализированных взрослых и детей с верифицированным гриппом соответственно). У 12 госпитализированных пациентов заболевание закончилось летальным исходом - у 11 взрослых (5,1% случаев верифицированного гриппа у взрослых) и у 1 ребенка (0,8% случаев верифицированного гриппа у детей). В целом, в Пензенской области смертность от гриппа зафиксирована в сезон пандемии 2009-2010гг. (0,0058 на 1000 населения - 8 случаев в 2009г.) и в эпидемический сезон 2010-2011гг. (0,0043 на 1000 населения - 6 случаев в 2011г.). Изучены особенности течения и прогностическое значение некоторых клинико-лабораторных показателей у взрослых пациентов с гриппом тяжелой степени тяжести.
Как показано в табл. 4.1, пациенты с гриппом тяжелой степени тяжести были госпитализированы на 5,0±2,4 день от начала заболевания, р 0,05 (76,9% из них госпитализированы на 3 сутки и позже и не получали противовирусной терапии), имели более старший возраст - 38,4±2,3 лет (р=0,0000). В возрастной структуре среди них достоверно больше было пациентов в возрасте 36-45 лет (15,4%, р 0,05) и старше 45 лет (34,6%, р 0,05), в этиологической структуре преобладал вирус гриппа А(НШ1) - 88,5%, р 0,05 (табл. 4.2). У 76,9% пациентов с тяжелым гриппом (р 0,01) выявлен отягощенный преморбидный фон: метаболический синдром, бронхолегочная патология, сердечно-сосудистая патология и различные варианты их сочетания, а также беременность (рис. 4.1). Достоверно чаще в этой группе встречался метаболический синдром (46,2%, р=0,0000) и хроническая бронхолегочная патология (19,2%, р 0,05).
У госпитализированных больных с гриппом тяжелой степени тяжести отмечались высокие значения индекса массы тела (ИМТ) – 30,4±1,4 (р 0,001); достоверно чаще они имели избыточный вес (ИМТ 25–29,9 кг/м2 – 7,7% случаев) и ожирение (ИМТ30кг/м2 – в 53,8% случаев, р 0,05). Следует отметить, что у женщин при тяжелом гриппе ожирение (72,2% случаев, средний ИМТ – 34,7±1,9 кг/м2) и метаболический синдром (61,1%) зарегистрированы чаще, чем у мужчин (ожирение – 12,5% случаев, средний ИМТ – 26,4±1,2 кг/м2, метаболический синдром в 12,5% случаев,), р 0,05. Средний возраст пациентов с летальным исходом при гриппе составил 41,1±3,2 года (больные 23–55 лет), преобладали женщины (81,8%), умерших среди беременных не было. Пациенты были госпитализированы на 5,9±0,6 сутки от начала болезни (81,8% из них госпитализированы на 3 сутки и позже и не получали амбулаторно противовирусной терапии). У всех пациентов преморбидный фон был отягощен, избыточный вес имели 9,1% больных, ожирение 72,7% (ИМТ 32,8±2,1 кг/м2 в том числе у мужчин 24,2±1,5 кг/м2, у женщин 34,7±3,4 кг/м2, р=0,0001, метаболический синдром – у 72,7% пациентов). Осложнения и вторичные состояния у больных с гриппом тяжелой степени тяжести зарегистрированы в 100% случаев, у всех развивалась пневмония (в 88,5% случаев – двусторонняя полисегментарная, субтотальная или тотальная), которая сопровождалась ОДН II–III степени в 73,1% случаев и требовала проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в 57,7% случаев. Продолжительность ИВЛ составила 10,2±3,7 суток, в том числе у 2-х пациенток – 44 и 46 суток; проводилась в режиме BiPAP (вентиляция с двумя фазами положительного давления в дыхательных путях) или в случае её неэффективности (сохраняющейся недостаточной оксигенации артериальной крови) в режиме PCV+IRV (ИВЛ с обратным отношением вдоха к выдоху). При развитии ОРДС пациенты оказывались рефрактерными к терапии кислородом: на ранних этапах респираторный алкалоз (рН=7,5±0,02) и гипокапния (РаСО2=32,4±1,1 мм рт.ст.), по мере прогрессирования заболевания – в результате повышения внутриальвеолярного мертвого пространства, высокой гипоксемии и усталости дыхательных мышц продукции углекислого газа развивался ацидоз (рН=7,3±0,02). В 15,4% случаев пневмония возникала в первые 3 суток заболевания (первичная вирусная). Вторичная вирусно-бактериальная пневмония выявлена в 84,6% случаев, при исследовании мокроты в 73,9% случаев вторичных пневмоний наряду с РНК вируса гриппа выделялась бактериальная флора. У 11,5% пациентов с гриппом тяжелой степени тяжести впоследствии формировалась нозокомиальная вентилятор-ассоциированная пневмония. У 88,5% пациентов с тяжелым течением гриппа и у всех пациентов с летальным исходом заболевания выявлены клинико-лабораторные признаки тяжелой пневмонии. Критерием постановки диагноза тяжелой пневмонии было наличие не менее 3-х признаков (в соответствии с согласительными рекомендациями Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества IDSA/ATS, 2007г.): частота дыхательных движений 30 в минуту; сатурация артериальной крови кислородом (SpO2) 90%; отношение напряжения кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе (PaO2/FiO2) 250; мультилобарная инфильтрация легких; систолическая гипотензия 90 мм рт. ст. или диастолическая гипотензия 60 мм рт. ст.; уровень лейкоцитов 4,0х109/л, тромбоцитов 100,0х109/л; гипотермия 36 С; оглушение, дезориентация; азот мочевины крови 20 мг/дл; потребность в ИВЛ; септический шок. У 1-й пациентки 29 лет диагностирована двусторонняя деструктивная пневмония с эмпиемой плевры, бронхиальным свищем справа, кистой нижней доли левого легкого. У 1 беременной женщины выявлено сочетание тяжелой пневмонии и пиелонефрита. У 22 пациентов (84,6% случаев) развился синдром полиорганной дисфункции: тяжелая пневмония (100%), ОДН (73,1%), отек головного мозга (42,3%), тромбогеморрагический синдром (61,5%), в том числе с развитием ТЭЛА (26,9%), симптомы поражения миокарда (в 65,4% случаев – ИКМ, в 11,5% случаев – развитие миокардита и в 7,7% – коронариита), ОПН (46,2%), острая печеночная недостаточность (34,6%).
У 18,2% больных с летальным исходом при гриппе пневмония была выявлена на 1–3 сутки заболевания (первичная вирусная), во всех случаях развития пневмонии констатированы мультилобарные поражения легочной ткани. В 81,8% случаев пневмония была вторичной вирусно-бактериальной. Во всех случаях при исследовании мокроты методом ПЦР выявлена РНК вируса гриппа А (90,9% А(Н1N1)), при бактериологическом исследовании – патогенная бактериальная флора: Acinetobacter в 33,3%, Streptococcus pneumoniae в 22,2%, Staphilococcus aureus в 22,2%, Enterobacter aerogenes в 11,1%, Aerococcus viridans в 11,1% случаев. Пневмония в 100% случаев требовала проведения ИВЛ в течение 4,1±1,0 суток. При проведении фибробронхоскопии (и/или исследовании секционного материала) у больных с тяжелыми вирусными и вирусно-бактериальными пневмониями выявляли картину геморрагического эндотрахеобронхита. Летальный исход зафиксирован на 10,9±1,2 сутки заболевания (5,2±1,1 сутки от момента госпитализации, в 100% случаев с явлениями синдрома полиорганной дисфункции). Причиной смерти 2-х больных с вирусной пневмонией (по данным патолого-анатомического вскрытия) явилось развитие ОРДС (смерть наступила на 3 и 4 сутки заболевания). Клинически ОРДС проявлялся прогрессирующей одышкой, снижением сатурации артериальной крови кислородом, резистентностью к проводимой терапии, аускультативной картиной некардиогенного отека легких; рентгенологически – быстро нарастающим обширным затемнением легких; морфологически – выраженным геморрагическим экстраальвеолярным отеком в легких, гиалиновой пневмопатией. У 9 пациентов с летальным исходом кроме серозно-геморрагической пневмонии при патолого-анатомическом вскрытии были выявлены тромбогеморрагические осложнения: множественные геморрагии в серозные оболочки внутренних органов и головного мозга, тромбоз мелких ветвей легочной артерии, инфаркты легких, селезенки, почек; у 3-х пациентов – тромбоз левой коронарной артерии с некрозом стенки левого желудочка сердца, осложнившихся острой сердечно-сосудистой недостаточностью, формированием эндотоксикоза, отека-набухания головного мозга, явившихся непосредственной причиной смерти при терминальном состоянии смешанного типа. Несмотря на длительность заболевания и проводимую этиотропную терапию, в 100% случаев летальных исходов из секционного материала была выделена РНК вируса гриппа А (А(Н1N1) – 90,9%, А несубтипированный – 9,1%).
Похожие диссертации на Клинические особенности современного гриппа и сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии
