Введение к работе
Актуальность темы: одним из актуальных разделов мс;ищипы являемся проблема аутоиммунных заболевании. До сих пор педоста'очно изучены причины их возникновения и молекулярные механизмы развития, а следовательно не разработаны эффективные способы лечения. В связи с этим изучение гс]ісп!чсскоіі прс;фасположеппосп1 к развитию аутоиммунных заболеваний является необходимым лапом исследований, позволяющим определить степень риска развития заболевании, предугадан, характер течения и провесні, при необходимости, дифференциальную днапюешку. Возможно, в будущем подобные исследования сделают возможным коррстированис наследственной проіраммм.
В представ.тясмоіі работе приводятся результаты иселедованиіі снсплсппостті пяти аутоиммунных заболевании - рсвматоцпюі о артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ), ревматизма (Р), хроническою гломерулонсфрита (ХГН), рассеянного склероза (PC) с а.т-лслыгыми специфичное тми HLA, определенными методом ссро.тош-ческого типированпя.
Перечисленные заболевания обладают всеми признаками аутоиммунных заболевании -наличием аугоАТ и соответствующих аутоАГ, поражением тканей, содфжаїщіх аугоАГ, возможностью переноса за-болсвашііі лабораторным животным гыворогочпыми аутоАТ или лимфоидаымн клсікамп, а также наличием сходных заболевании у чистолинейных животных (Драшшк Г.Н.,1989, Забрнски Д.Б.,1984, Мсдушни.ш Н.В., 1987, Насонова В.И.,1989, Рябов СИ., 1989,Чскнсв Б.С., 1994, Чсрнушснко Е.Ф., 1985,Шулутко Б.И.,1994).
Даіпіьіс заболевания не являются режими, отличаются неуклонным проірсссіфованисм и практически не поддаются излечению (Насонова В.И., 1989, Чиркни А.А., 1993, Шулутко Б.И.,1994).
При исследовании генетической прсдрасположснносш к развитию данных заболевании в первую очередь привлекают внимание гены HLA-комплскса и их продукты, шрающие важную роль в развитии иммунного отвега.
К настоящему времени накоплено оіромнос количество данных об ассощпфованпосш аллелей HLA с различными заболеваниями в раз-пых популяциях. Выявленные при этом популяцио)пп»іс особенносш и невысокие значения относительного риска, полученные для боль-
шнпства заболеваний, оказались лсіко обьяснимы в свете данных о молекулярных механизмах ассоциированное!!! (Зарсцкая Ю.М., 1983, Джирш Д.У., 1982, Hansen J.A., 1990, Ota М., 1992).
Возможно, слабая степень ассоциированное пі аллельных специфичности HLA с заболеваниями може) в какой-то мерс обьясняіься том, что аллели, тесно сцепленные с развитом патологий, были оли-мишфованы в процессе отбора. Например, при мутации аллсля ВІЗ в аллель В47 развивается вирпльный сии;іром с нарушением репродуктивной функции (Р.С. White, 1987).
Исследование аутоиммунных заболеваний может дан. ответ на вопрос, имеется ли общая прсфасположснносп. к развпшю аутопмму-шпега, в часпюспі связанная с иоситсдьсівом определенных аллелей HLA. .
Цель и задачи исследований. Целью работ явилось определение характера ассоцніфовашюсти, а также выявление степени сходства и различий ассоциированное!!! с аллелями IILA няш аутоиммунных заболеваний (РА, СКВ, Р, ХГН, PC) в популяции европеоидов Западной Сибири.
В сооїветсівии с очим были сформуліфованьї задачи исследования:
-
Изучи п. харакіср и популяциоиные особенносш ассоцииро-ванносш РА, СКВ, Р, ХГН, PC с аллелями HLA в исследуемой популяции.
-
Определи'!!» наличие или оісутсшнс шпичных дня данных заболеваний ассоциаций, стойко выявляющихся во мношх популяциях.
-
Установип», связаны ли развито клинических форм заболевании и -темп ироіроссироваиия процесса с носшельством определенных аллелей HLA.
-
Проапалпзіфоваїь сіспснь сходсіва и различии в ассоцииро-ванносш разных аутоиммунных заболеваний с аллелями III.Л.
-
Определи п, сіспснь иммуної спспіческої о сходе іва клинически трудно различимых варнашов заболевании.
Научная новизна. Впервые дія европеоидов Западной Сибири получены данные о распределении часі от аллсльных специфичное! ой HLA I и II класса у больных ХГН, 1 класса у больных PC, специфичности II класса у больных РА, СКВ и Р. Выделены вариант быстрого и медленного гсмпа развишя эшх заболеваний па основе обіце-
)
прштых крніирисв и исследована их ассоциированности, с про,тук-гами iciioii НLA-комплекса.
Наря,чу с преобладающими, выявлены редко встречающиеся у боль-пых, но сравнению со здоровыми, специфичное in HLA.
Усгановлсно, что исследованные в данной рабоїс заболевания, а также пх клинически сходные варианты, ассоциированы, в основном, с разными аллсльпымн вариаіпами HLA.
Наряду с популяиионпыми особенностями ассощнфованносги, выявлены іипичнмс ;ідя мпопіх популяции ассоциации (РА с DR4, СКВ cAl/B8nDR3, РСсВ7).
Мпогочислсіпіость выявленных положительных и отрицательных связсії, наряду со специфическим характером ассонніфовапноста, является популяционной особенностью европеоидов Западной Сибири.
Практическая значимость. Нссмозря на то, что выраженносп» ассоциации в болмпинеше случаев невелика, полученные данные моїут нспользова п.ся в практике.
В клинической практике, где ошибки диапіостики п диффсрапрі-альноіі ;ціапюспіки моїут привсспі к неправильным назначениям, результаты сфолопіческого шпіфования HLA являются вспомогательными данными, облачающими пропюз возможности развитая заболевания, например в семьях больных, ранней .диагностики, которая зачастую бывает затруднена, и дифференциальной диашоешки. Также данные HLA-цитирования моїут использоваться для пропюзн-рования скорости развитая процесса, развігпія заболсвашія в виде конкрепюй клинической формы и, следовательно, опять-таки выбора правильной тактики лечения.
Тог факт, что далеко не все носители "паголошческих" аллелей заболевают, лето объясняется данными о молекулярных механизмах ас-сопшфовашюста, полностью согласуется с теорией мультифактори-алыюеш развитая заболеваний и внушает оптимизм, поскольку, согласно упомянугой теории, предетавлястся возможным модсліфовап. факгоры ф^ц.і таким образом, чтобы пивсліфова п. па голопічсскос дейсівис генов.
Полученные данные имеют также большое ісорсшчсскос значение, поскольку являю їси базой дня проведения дальнейших исследований на молекулярном уровне в данной популяции.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Современное население Западной Сибири обладает особенностями частотного распределения аллелей HLA у здоровых, при этом характер распределения в основном близок к европеоидному.
-
В популяции Западной Сибири встречаются немногочисленные ассоциации, характерные для мношх европеоидных популяции.
-
Соответственно этому отличается в основном своеобразным характером и ассоциированное л, исследованных заболеваний со специфичноеіями IILA.
-
Развитие клинических форм заболеваний и ісмп их проірсс-сировашія сцеплены с поситсльством опрсдслсіиіьіх аллелей HLA.
-
При сравни тельном анализе ассоциированности с аллелями HLA пят аутоиммунных заболсвапиіі показано, что каждое из них ассоциировано с разными аллелями, за сравнительно редкими исключениями.
-
Полученные значения ошосиїсльної о риска, чувствптелмюстн, специфичности, информативности и ;иіапіоспічсского коэффициента позволяю! нсподьзовап, данные ссролошчсского типи-рования при проведении прої поза, в рапнеіі диагностике и ;іЛіфффсн]шальной диагностике.
Апробация работы и публикации
Матсриалы диссертации доложены и обсуждены па республиканском слете молодых медиков (Тбилиси, 1986), на Всесоюзном симпозиуме "Иммуногснстичсскис аспекты аутоиммунных заболсвапиіі и вторичных иммуіюлсфиі дотов человека" (Новоснбіфск, 1989), на расширенном семинаре ИКИ (1993).
Апробация диссертации состоялась 13 февраля 1995г. па расширенном семинаре ИКИ СОРАМН.
По теме диссертации опубликовано 19 работ.
Объем и структура диссертации.
