Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. 8
Современное представление патогенеза рака эндометрия у пациенток постменопаузального периода
Глава II Материалы и методы 29
2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных 29
2.2 Определение индекса массы тела 35
2.3 Исследование эстрогеновых рецепторов иммуногистохимическим методом 35
2.4 ПЦР-диагностика ткани эндометрия 36
2.5 Определение соотношения метаболитов эстрогенов в моче 40
2.6 Определение уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов (ESR) методом проведения полимеразнои цепной реакции в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции
(ОТ-ПЦР) 41
2.7 Другие методы исследования 43
2.8 Статистическая обработка данных 44
Глава III Результаты собственных исследований 45
3.1 Метаболический синдром и рак эндометрия 46
3.2 Метаболиты эстрогенов при раке эндометрия 50
3.3 Рецепторний статус при раке эндометрия 59
3.4 Инфекционный фактор при раке эндометрия 65
Глава IV
Заключение 71
Выводы 83
Практические рекомендации 85
Список литературы 86
- Современное представление патогенеза рака эндометрия у пациенток постменопаузального периода
- Общая клиническая характеристика обследованных больных
- Исследование эстрогеновых рецепторов иммуногистохимическим методом
- Метаболический синдром и рак эндометрия
Введение к работе
За последние 20 лет заболеваемость раком эндометрия (РЭ) увеличилась в России в 2 раза [18, 72].В 2000г на долю РЭ приходилось 6,5% всех случаев злокачественных новообразований, выявленных среди женского населения России. Заболеваемость РЭ в возрастном интервале от 40-44лет до 50-54 лет увеличивается примерно в 4 раза, постепенно достигая пика к периоду 60-64 года, после чего заметно снижается. [73]. На сегодняшний день достигнут существенный прогресс в вопросах патогенеза, диагностики и лечения РЭ. В частности, аргументирована концепция о патогенетической неоднородности РЭ, существовании гормонозависимого и автономного типа [17,18,29,30].
Вместе с тем, многолетние наблюдения и целенаправленные исследования свидетельствуют, что четкой демаркационной линии между двумя типами рака эндометрия скоре всего не существует, а тезис в отношении гиперэстрогении (в классическом его понимании), скорее всего, несостоятелен. Особую значимость в интерпретации гиперэстрогении приобрели метаболиты [83, 128, 138].
Концепция «генотоксического» эстроген-индуцированного
канцерогенеза начала формироваться относительно недавно, приблизительно со второй половины 80-х годов. С каждым годом появляется все больше работ, подтверждающих способность метаболитов эстрогенов повреждать ДНК. Кроме того, еще мало изучен и «промоторный» вариант эстроген-индуцированного канцерогенеза. Иными словами, на модели рака эндометрия практически не нашли своего научного применения ряд значимых гормональных факторов (метаболиты, уровень эстрогеновых рецепторов).
Наряду с этим в последние годы все большее значение придается роли вирусной инфекции в этиопатогенезе гинекологического рака, в частности, доказана существенная роль вируса папилломы человека при
5
таких злокачественных заболеваниях женской половой
сферы, как рак шейки матки, рак вульвы [6, 53, 105, 129]. Практически не
изучена взаимосвязь наличия вирусных агентов и возникновения и развития
РЭ. Проводимые научные исследования, направленные на изучение роли
вирусов в онкогенезе данной патологии, весьма немногочисленны. Так,
рядом авторов изучалась роль вируса папилломы человека (16,18,а также 31
серотипов) в развитии РЭ. [140, 181]. Все вышеизложенное позволяет
считать весьма перспективным изучение роли вирусного фактора при РЭ.
Изучение этого аспекта проблемы канцерогенеза позволит
существенно расширить представление о факторах риска, этиопатогенезе и
подходах к предупреждению и лечению этого одного из наиболее
распространенных злокачественных заболеваний у женщин.
Таким образом, основная цель исследования - изучение эндокринологической (метаболиты, эстрогеновые рецепторы) и инфекционной составляющей в патогенезе рака эндометрия: в постменопаузе.
Реализация этой цели сопряжена с решением следующих задач:
1.Изучить уровень метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) при раке эндометрия и в контрольной группе.
2.Изучить уровень эстрогеновых рецепторов при раке эндометрия в постменопаузе.
3.Изучить спектр инфекционных агентов (вирусов) при раке эндометрия и в контрольной группе (атрофия эндометрия).
4.0босновать вероятную модель патогенеза рака эндометрия в постменопаузе.
Положения, выносимые на защиту:
1. Низкая частота присутствия ВПЧ (равно, как и широкого спектра
других инфекционных агентов) в образцах опухоли исключает вероятность
инфекционного пути патогенеза при раке эндометрия.
2. Высокая экспрессия 16а-ОН в сочетании с эстрогеновыми
рецепторами формирует промоторный вариант гормонального
канцерогенеза рака эндометрия. Для реализации гормонального эффекта в
присутствии метаболита 16а-ОН достаточно минимального уровня
экспрессии эстрогеновых рецепторов.
3. Совокупность полученных данных (инфекционный и гормональный
аспекты) позволяет констатировать: рак эндометрия —
гормоноиндуцируемое (индуцируемое метаболитами эстрогенов)
заболевание!
Научная новизна.
Впервые проведены исследования, направленные на изучение уровня метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) и эстрогеновых рецепторов (методом полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) при раке эндометрия и ВПЧ, как факторов, играющих роль в развитии данного заболевания. Полученные данные позволяют более точно обозначить наиболее важные моменты в патогенезе рака эндометрия в постменопаузе.
Практическая значимость.
Одним из важных, патогенетически обоснованных направлений в профилактике рака эндометрия является ранняя коррекция метаболических нарушений (контроль индекса массы тела, целенаправленное использование антиметаболитов, антиэстрогенов).
7 Целесообразность антиэстрогеннои терапии при раке эндометрия
обоснована во всех случаях неблагоприятного прогноза и не может
определяться данными иммуногистохимического исследования.
Объект исследования.
В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач нами было комплексно обследовано 90 женщин в постменопаузальном периоде, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии ФГУ «РНЦРР Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» и гинекологическом отделении 57 ГКБ г. Москвы за период 2003-2005 год. Основную группу составили 60 пациенток больных раком эндометрия I-III стадий, контрольную - 30 пациенток без признаков патологии эндометрия.
Возможная область применения.
Онкогинекология, гинекология, молекулярная онкология, вирусология, патофизиология.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «РНЦРР Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» 12 октября 2007 года.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя, иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунками и 1 фотографией. Библиографический указатель включает 186 источников, из них 75 отечественных, 111 иностранных.
Современное представление патогенеза рака эндометрия у пациенток постменопаузального периода
9 За последние десятилетия во всех экономически развитых странах отмечается неуклонный рост заболеваемости РЭ. Наиболее высокий уровень заболеваемости РЭ отмечен в крупных индустриальных центрах - Москве, Санкт-Петербурге, Ставрополе. Заболеваемость РЭ за период 1990-2002г. по Москве увеличилась на 53,2% [72, 73]. РЭ чаще встречается у женщин в пре-и постменопаузе (75%) в возрасте старше 50 лет [9, 23], но в последние годы заметна тенденция омоложения контингента больных с данным заболеванием [22]. Средний возраст заболевших РЭ составил 62,0 года. Анализ динамики заболеваемости демонстрирует ее рост в периоде после наступления менопаузы (в среднем это возраст 51год). Тенденция эта характерна для всех опухолей женской репродуктивной системы. Наиболее ярко она прослеживается при РЭ — с 11,4 в возрасте 40-44года и 21,7 в 45-49 лет до 42,0 в возрасте 50-54года и далее рост до максимума 59,7 и 58,9 в 60-69лет [72,73].
На сегодняшний день достигнут существенный прогресс в вопросах патогенеза, диагностики и лечения РЭ.
Начало изучения патогенеза РЭ было положено работами Шредера (1922), указавшего на возможную роль гиперэстрогении . Way (1950) и Lipchutz (1957) выдвинули гипофизарную теорию возникновения РЭ. Согласно «гипотоламической концепции» В.М. Дильмана (1983), повышение активности гипоталамо-гипофизарного комплекса приводят к множественным изменениям в репродуктивной, обменной, адаптационной системах у больных РЭ [29, 30].
В 60-х годах Я.В.Бохманом была выдвинута и обоснована концепция о двух основных патогенетических вариантах РЭ, существовании гормонозависимого и автономного типа [17, 18 ,19 ,20]. I (гормонозависимый) патогенетический вариант наблюдается у 60-70%) больных с атипической гиперплазией и РЭ и характеризуется многообразием и глубиной проявлений хронической гиперэстрогении в сочетании с нарушениями жирового и углеводного обмена. При II (автономном) патогенетическом варианте, отмеченном у 30-40% больных, указанные эндокринно-обменнные нарушения выражены нечетко или вообще отсутствуют.
Иными словами, патогенетические механизмы развития злокачественной опухоли формируются (индуцируются) в условиях многочисленных поломок в различных гомеостатических системах, которые характерны для постменопаузы.
Эндометрий представляет собой гормоночувствительную ткань, которая находится под влиянием эстрогенов и прогестерона. Механизм действия половых гормонов на клетки был изучен благодаря открытию в 1960-1970 гг. рецепторов, специфических белков, посредством которых осуществляется гормональный ответ [16, 60, 62].
Благодаря усовершенствованию методов анализа иммуногистохимии в 80-х годах было установлено существование только ядерных рецепторов [174]. Дальнейшие исследования показали, что имеются два основных типов рецепторов к стероидным гормонам: - внутриклеточные ядерные рецепторы; - мембранные рецепторы. Сродство рецепторов к стероидам определяет биологическую активность гормонов [16, 60, 62,174].
При связывании гормона с рецептором образуется единый гормонорецепторный комплекс, который в дальнейшем инициирует процесс транскрапции ядерной ДНК с образованием информационной РНК и последующим синтезом рибосомами белков, необходимых для усиленного роста и пролиферации.
Эстрогенный рецептор-белок, принадлежащий к семейству гормональноактивирующих транскрипционных факторов, которые начинают или усиливают транскрипцию генов. В его составе выделяют 6 функциональных участков доменов, различающихся не только расположением, но и задачами. Концевые домены А/В и E/F содержат активирующие транскрипцию факторы AF -1 и AF -2, соответственно. Домен С обеспечивает димеризацию рецепторов и связывание грмонорецепторного комплекса с ДНК на участке элемента эндокринного ответа (ERE). Домен D-участок, соединяющий домены Си Е, способствует ядерной локализации рецептора. Домен Е участвует в димеризации рецепторов и содержит гормонсвязывающий участок [24, 76, 133, 141].
Исследованиями последних лет установлено существование двух типов эстрогеновых рецепторов (ЭР-а , ЭР-Р). Оба типа рецепторов кодированы различными генами : ЭР-а находится на хромосоме 6, ЭР- Р на хромосоме 14. Оба подвида рецепторов обладают одинаковым сродством к эстрадиолу [90, 100, 132,175].
Локализация рецепторов различна в разных органах и тканях - от наличия одного типа рецепторов до их сочетаний [13]. Так, эстрогеновые рецепторы ( а и Р ) обнаружены в мозге, кровеносных сосудах, сердце, костях, молочных железах, яичнике, матке. Только ЭР-Р выявлены в легких, почках, мочевом пузыре, кишечнике. В матке и молочных железах доминируют ЭР-а.
Результаты исследований рецепции эстрогенов, прогестинов показали, что с возрастом снижается реактивность тканей к действию гормонов, в связи со снижением числа специфических рецепторов в клетках [109].
Начальным этапом действия гормонов на клетки-мишени является его связывание со специфическим белком-рецептором. Если в клетке отсутствуют рецепторы, гормон не способен воздействовать на эту клетку [16, 45, 46, 47, 48, 67]. Следовательно, рецептор является необходимым периферическим звеном эндокринной функции, обеспечивающим возможность, интенсивность приема, проведение и реализацию гормональных сигналов [15, 60, 62, 64, 70]. Все вышеизложенное предполагает вывод для нормальной клетки: нет рецептора гормона - нет действия на клетку. Клетка, в которой отсутствует рецептор к данному гормону-эффектору, не будет «отвечать» на воздействие этого гормона или его аналогов.
Общая клиническая характеристика обследованных больных
В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач нами было комплексно обследовано 90 женщин в постменопаузалъном периоде, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии ФГУ «РНЦРР Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» и гинекологическом отделении 57 ГКБ г. Москвы за период 2003-2005 год. Основную группу составили 60 пациенток больных раком эндометрия I-III стадий, контрольную - 30 пациенток без признаков патологии эндометрия.
Комплексное обследование женщин проводилось на основании специально разработанной схемы, включавшей следующие пункты: 1. Сбор и анализ жалоб. 2. Анамнестические данные. 3. Перенесенные экстрагенитальные заболевания. 4. Генеративная функция. 5. Перенесенные гинекологические заболевания. 6. Гинекологический осмотр (состояние слизистой влагалища, осмотр шейки матки, исследование тела матки (размеры, отклонение, подвижность, болезненность), состояние придатков матки, исследование мазка с шейки матки и цервикального канала на онкоцитологию). 7. Сонография органов малого таза. 8. Маммологическое обследование. 9. Определение индекса массы тела. 10. Морфологическое исследование ткани эндометрия. 11. Иммуногистохимическое исследование эстрогеновых рецепторов в ткани эндометрия. 12. ПЦР-диагностика ткани эндометрия. 13. Определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче иммуноферментным методом. 14. Определение уровня экспрессии генов (мРНК) эстрогеновых рецепторов (ESR) методом проведения полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР). Средний возраст обследуемых пациенток с диагнозом рак эндометрия составил 60,2 ±1,0 года. В контрольной группе этот показатель был 58,6 ± 1,5 года. Менструальная функция в основной группе не отличалась от контрольной. Средний возраст наступления менопаузы в основной группе составил 50,7 ± 0,4 года, в контрольной - 48,8 ± 0,7года. Длительность периода постменопаузы колебалась от 1 до 25 лет. Средняя продолжительность постменопаузы в основной группе была 9,1 ± 0,9 года лет, в котрольной - 5,7 ±1,0 года. Средний индекс массы тела составил в основной группе — 30,59 ± 0,7, в контрольной группе - 27,8 ±1,0.
При анализе жалоб пациенток с раком эндометрия основным являлось появление кровянистых выделений из половых путей на фоне постменопаузы, что составило 78,6% наблюдений, также имелись жалобы на тянущие боли внизу живота - 43,6%, появление белей - 62,4%, отсутствовали жалобы у 15% пациенток.
Анализ генеративной функции показал, что среднее соотношение беременностей, родов, искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, приходящихся на одну женщину, в основной группе составили 3,2 ± 0,3; 1,6 ± 0,1; 2,0 ± 0,3; 0,05 ± 0,03; в контрольной - 4,5 ± 0,6; 1,6 ± 0,1; 2,9 ± 0,5; 0,03 ± 0,03. В основной группе отсутствие беременностей в анамнезе наблюдалось у 8 женщин (13,3%), не рожали - 9 (15,0%). В контрольной группе эти показатели были ниже: не беременела и не рожала только 1 женщина (3,3%).
Из гинекологических заболеваний у большинства пациенток основной и контрольной групп (56,67% и 50% соответственно) в анамнезе или при обследовании выявлена миома матки. Следует отметить, что в основной группе выявлены гиперпластические процессы эндометрия и полипы (эндометрия, цервикального канала) с частотой 5,0% и 11,67% соответственно, тогда как в контрольной группе таких наблюдений отмечено не было. Также в контрольной группе в 13,33% наблюдений выявлена несостоятельность мышц тазового дна, опущение стенок влагалища и выпадения матки, тогда как в основной группе этого не наблюдалось. Воспалительные заболевания яичников и матки, аденомиоз, заболевания шейки матки, доброкачественные образования яичников были отмечены примерно в одинаковом количестве наблюдений как основной, так и контрольной группы (6,67% и 13,33%; 30,0% и 16,6%; 26,67% и 36,67%; 3,33% и 3,33% соответственно).
Основные гинекологические заболевания у обследованных женщин основной и контрольной групп представлены в таблице 1.
При анализе сопутствующей экстрагенитальной патологии обследуемых пациенток достоверно чаще выявлено наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, ожирения и гипертонической болезни у женщин основной группы, что составило 63,33%, 65,0% и 65,0% соответственно по сравнению с контрольной группой, где данные заболевания встречались с частотой 36,7%, 33,33% и 30,0% наблюдений.
Исследование эстрогеновых рецепторов иммуногистохимическим методом
Для исследования уровня эстрогеновых рецепторов гистологический материал сразу же после получения фиксировали до 24 часов в 10% нейтральном формалине, затем заливали в парафин. Материал для иммуногистохимического исследования отбирался после рутинного гистологического исследования операционного материала. После стандартной гистологической привязки изготавливались срезы с парафиновых блоков толщиной 3-4 микрон, которые наносились на стекла с высокоадгезивным покрытием. Иммуногистохимическое исследование для выявления рецепторов эстрогенов проводили по обычной методике с использованием моноклональных антител Anti-human estrogen receptors, клон ІД 5, фирмы «Dako».
Для проведения иммуногистохимической реакции депарафиновые срезы подвергались СВЧ - обработке в микроволновой печи SMW 4200 (дважды по 5 минут, 700 Вт, цитратный буфер рН 6,0). Антитела использовали в разведении 1:60. В качестве проявочной применяли системы EnVision+Dual Link System Peroxidase, хромоген DAB фирмьжОако».
Реакцию с рецепторами считали отрицательной (-), если она обнаруживалась от 0% до 5-10% клетках, слабоположительной (+) — менее чем в Уз клеток — 10-20%, умеренно выраженной (++) - более чем в Уг, но менее чем в % клеток - 20-40%, и сильно выраженной (+++) - более чем в % клеток 50-100%. Для исследования эстрогеновых рецепторов в ткани эндометрия использовали операционный материал. ПЦР - диагностика ткани эндометрия.
Для обнаружения вирусов и бактерий в образцах опухолевой и атрофичной тканей эндометрия в настоящей работе применяли метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Метод ПЦР или специфической амплификации ДНК предложен в 1983 году американским исследователем Карри Муллисом, который в 1993 году был удостоен за это изобретение Нобелевской премии. Этот метод позволяет избирательно синтезировать in vitro относительно небольшие участки ДНК. Необходимым условием для проведения ПЦР является информация о нуклеотидной последовательности амплифицируемой области ДНК.
Выбор такого участка ДНК осуществляется путем гибридизации матричной ДНК с двумя искусственно синтезированными праймерами. Праймеры — это короткие, длиной 15-30 нуклеотидных пар оснований, олигонуклеотидные последовательности ДНК, комплиментарные Зл - концам амплифицируемого участка на смысловой и антисмысловой нитях ДНК. Благодаря праймерам ограничивается фрагмент ДНК, который будет скопирован несколько миллионов раз. В качестве матрицы для синтеза может быть использован любой тип ДНК, например, ДНК, выделенная из культуры клеток, бактериальных клонов и т.д. Для обеспечения синтеза ДНК необходимо присутствие термофильной ДНК-полимеразы - фермента, который был выделен из бактерий, живущих в горячих источниках, и потому устойчив к действию высоких температур.
Один цикл ПЦР включает несколько этапов с различными температурными режимами.
На первом этапе (денатурация) при температуре 95-98С двунитевая ДНК переводится в однонитевую. На следующем этапе за счет понижения: температур реакционной смеси до 30-50С происходит присоединение праймеров к комплиментарной последовательности на ДНК-матрицы. При температуре, оптимальной для работы ДНК-полимеразы, 60-70С, протекает синтез ДНК путем достраивания цепей, образованных праймерами. При дальнейшем нагревании реакционной смеси до 80-90С синтез ДНК прекращается, и двунитевый участок между матричной и вновь синтезированной молекулой ДНК денатурируется. За один цикл происходит двукратное увеличение числа синтезированных копий участка ДНК, выбранного для амплификации. За 25-30 циклов число таких копий ДНК достигает несколько миллионов. Таким образом, в результате из минимального количества ДНК (вплоть до 1 молекулы) можно получить материал, количество которого достаточно для идентификации с помощью электрофореза или альтернативных ему технологий (например, дот-блот-гибридизация с олигонуклеотидными зондами на амплифицированные фрагменты). Основные этапы исследования: 1. Подготовка материала — выделение ДНК из исследуемого материала. 2. Амплификация. 3. Детекция продуктов ПЦР. Выделение ДНК.
Для выделения ДНК использовали стандартные наборы GenePak DNA PCR test. ДНК из замороженных образцов опухолевой и нормальной ткани эндометрия достаточного молекулярного веса и необходимой степени чистоты выделяли с помощью ускоренной пробоподготовки.
Непосредственно перед выделением ДНК замороженный биоптат ткани эндометрия аккуратно измельчали и растирали в ступке до гомогенной массы. Гомогенизат переносили в пробирку.
Для выделения ДНК с помощью ускоренной пробоподготовки к ЮОмкл анализируемой пробы, содержащей клинический материал в пробирке 1,5 мл (типа Эппендорф), добавляли 400 мкл лизирующего реагента (раствор гуанидинтиоционата, предназначенный для лизиса клеток, солюбилизации клеточного дебриса и денатурации клеточных нуклеаз).
Пробирку с пробой перемешивали и инкубировали в течение 5 минут при 65С. Затем в пробирку добавляли 20 мкл суспензии сорбента Nucleos и перемешивали в течение 5 минут на ротаторе. После центрифугирования пробы (10 секунд при 5000 об/мин) супернатант отбрасывали, а осадок сорбента трижды промывали солевым буфером, содержащим 70% этанол. Пробирку помещали в микротермостат и подсушивали пробы 5 минут при 65С, оставляя пробирку открытой. В пробирку с осадком добавляли 100 мкл ЭкстраГена, суспендировали содержимое на вортексе до гомогенного состояния, после чего инкубировали в течение 5 минут при 65С. Еще раз
Метаболический синдром и рак эндометрия
Рак эндометрия давно и прочно в многочисленных исследованиях отнесен к гормонозависимым опухолям человека. По классической схеме основную роль в патогенезе заболевания играет избыточная, не встречающая противодействия эстрогенная стимуляция эндометрия. Эта концепция, сформулированная более 50 лет назад, и тогда и сегодня несет в себе определенную долю недосказанности. Тем не менее, эстрогенная теория остается ведущей, в неё укладываются многие имеющиеся факторы (роль гестагенной и антиэстрогенной терапии).
Однако даже те, кто являются сторонниками такой точки зрения, отмечают, что корреляция между интенсивностью пролиферации эндометрия и концентрацией эстрогенов в крови имеется лишь до определенного, порогового значения последней [119, 146]. Наконец, самое главное,-пролиферация - это ещё далеко не злокачественная трансформация.
Что же касается постменопаузального рака, то еще более обостряется несоответствие между понятием гиперэстрогения и рак эндометрия. Как известно в процессе биосинтеза из андрогенных предшественников эстрогены (эстрон-из андростендиона, эстрадиол-из тестостерона) могут подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям с помощью системы цитохромов Р450.
Нам кажется, что дело заключается не столько в избыточной продукции классических эстрогенов, сколько в особенностях метаболизма стероидов в постменопаузе, с образованием «агрессивных» метаболитов, и особенностях их влияния на ткани-мишени.
С целью изучения этого вопроса мы обследовали 60 пациенток раком эндометрия, определяя уровень метаболитов в моче (16а-ОН, 2-ОН) и их соотношение. Данные приведены в таблице 5.
Как видно из приведенных данных, средний уровень метаболита 2-ОН в группе больных раком эндометрия (6,82нг/мл) на 26,8% ниже, чем в контрольной группе (9,31 нг/мл). В то же время, средний уровень метаболита 16а-ОН оказался выше, чем в контрольной группе (6,66нг/мл и 4 43нг/мл соответственно) на 33,5%. Соотношение метаболитов в группах так же демонстрировало существенные, статистически достоверные (Р 0,001), различия. При раке эндометрия величина 2-ОН/16а-ОН находилась на уровне 1,16, в то время, как в контрольной группе это показатель был 2,1. Снижение величины 2-ОН/16а-ОН при РЭ составило 51,5% по сравнению с пациентками контрольной группы.
В контрольной группе уровни метаболита 2-ОН находились в пределах от 1 до 20нг/мл, а уровни 16а-ОН - от 0,6 до Юнг/мл, что соответствовало результатам, полученным другими исследователями [83,104.115,128,145,154]. В группе больных РЭ показатель 2-ОН так же находился в вышеуказанных границах у всех пациенток. 16а-ОН был выше обозначенных пределов у 6 (19,3%) больных. Полученные данные статистически достоверны (Р для 16а-ОН = 0,013 и Р для 2-ОН= 0,001) и свидетельствуют о том, что в группе больных раком эндометрия в постменопаузе метаболизм эстрона через систему цитохромов Р450 ориентирован на продукцию «агрессивного» метаболита 16а-ОН. В контрольной же группе вероятность подобного пути метаболизма весьма низка.
В настоящее время считается доказанным, что для поддержания нормального гормонального баланса как у пре-, так и у постменопаузальных женщин необходимо, чтобы концентрация 2-ОН превышала концентрацию 16а-ОН как минимум в два раза. По данным ряда авторов, при понижении данного соотношения статистически значимо возрастает риск возникновения рака молочной железы [115, 128, 145].
Для более наглядного примера мы разбили наши группы исследования (основную и контрольную) на подгруппы в зависимости от уровня соотношения метаболитов 20Н/16аОН в значениях: менее 1; в пределах от 1 до 1,5; от 1,5 до 2 и более 2. Данные в % соотношении представлены на рисунке 5.
![Оптимизация программы прогнозирования и профилактики рака эндометрия на фоне миомы матки [Электронный ресурс]](/i/i/4411/182675.png "Оптимизация программы прогнозирования и профилактики рака эндометрия на фоне миомы матки [Электронный ресурс] Пряничникова Анна Вадимовна")
![Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4405/212415.png "Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия [Электронный ресурс] Ампилогова Эльвира Радиковна")
![Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4605/185660.png "Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия [Электронный ресурс] Гаврилов Александр Сергеевич")
