Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10-32
1.1. Современная классификация доброкачественных изменений молочных желез 10-11
1.2. Распространенность патологии молочных желез 11-13
1.3. Роль факторов риска на развитие патологии молочных желез 13-21
1.4. Методы диагностики доброкачественных изменений молочных желез 22-29
1.5. Влияние вспомогательных репродуктивных технологий на развитие патологических изменений в ткани молочных желез 29-32
Глава II. Материалы и методы исследовании 33-43
Глава III. Медико-социальная характеристика состояния молочных желез у женщин, страдающих бесплодием 44-53
Глава IV. Оценка влияния способов стимуляции суперовуляции в циклах вспомогательных репродуктивных технологий на состояние молочных желез . 54-67
Заключение 68-79
Выводы 80-81
Практические рекомендации 82
Список литературы 83-94
Приложение 1 95-100
Приложение 2 101
Приложение 3 102
- Современная классификация доброкачественных изменений молочных желез
- Распространенность патологии молочных желез
- Медико-социальная характеристика состояния молочных желез у женщин, страдающих бесплодием
- Оценка влияния способов стимуляции суперовуляции в циклах вспомогательных репродуктивных технологий на состояние молочных желез
Введение к работе
Доброкачественные изменения молочных желез относятся к наиболее распространенным заболеваниям у женщин и включают различные по клиническим, морфологическим и этиологическим признакам процессы.
Около 75-80% женщин репродуктивного возраста страдают различными заболеваниями молочных желез [30].
Современный взгляд на доброкачественные заболевания молочных желез как фактор риска развития рака молочной железы и распространенность этой патологии среди женщин различного возраста на долгое время определил интерес исследователей к данной проблеме. Результаты многолетних и разноплановых исследований в этой области подробно обсуждаются в недавних публикациях [13; 27].
Известно, что состояние и характер перестройки молочных желез во многом определяются особенностями нейроэндокринного статуса. Больные с нейроэндокринной гинекологической патологией являются группой риска развития патологических изменений в молочных железах [11].
Влияние гормональных нарушений на структуру молочных желез демонстрируют результаты рентгенологического исследования, полученные Л.М. Бурдиной, согласно которым при нейроэндокринных заболеваниях молочная железа вовлекается в патологический процесс в 97,8% случаев [8].
Проводимая гормональная терапия, направленная на лечение
генитальнои патологии, прямо или опосредованно оказывает воздействие на
состояние молочных желез.
Применение индукторов овуляции в методах ВРТ изменяет нормальные механизмы отбора и созревания яичниковых фолликулов. Уровень эстрадиола в фолликулиновую фазу в несколько раз выше, чем в спонтанных циклах, и сохраняется таким в течение длительного времени. Индукция овуляции ведет к увеличению числа клеток гранулезы и, как следствие, к повышению уровня сывороточного прогестерона, который в 5-7
5 раз превышает таковой в нестимулированных циклах. Применение индукторов суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения приводит к увеличению числа женщин с избыточным уровнем эстрогенов и прогестерона. Оба эти гормона рассматривают как возможные этиопатогенетические факторы в развитии патологии молочных желез [14].
Несмотря на то, что индукция суперовуляции как метод лечения бесплодия широко применяется в клинической практике более 30 лет, до сих пор остается невыясненным вопрос о влиянии этого метода лечения на развитие изменений молочных желез. Этот вопрос стал еще более актуальным в связи с применением методов вспомогательных репродуктивных технологий [80].
Для правильной оценки перспектив, в отношении здоровья популяции в целом, необходимо обследование состояния молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия, исследование состояния молочных желез и некоторых параметров гомеостаза в динамике на фоне использования различных схем ВРТ.
Цель исследования:
Разработать и клинически обосновать дифференцированный подход ведения женщин с различными формами бесплодия в программах экстракорпорального оплодотворения в зависимости от состояния молочных желез.
Задачи исследования:
1. Оценить состояние молочных желез у женщин с различными формами бесплодия, которым было проведено лечение методом экстракорпорального оплодотворения.
Выявить наиболее значимые факторы риска развития патологии молочных желез у пациенток, которым показано лечение бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения.
Изучить влияние различных схем стимуляции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения на состояние ткани молочных желез у женщин с бесплодием, используя клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.
Оценить показатели тканевого кровотока молочных желез до начала стимуляции суперовуляции, на пике уровня эстрадиола в сыворотке крови (накануне забора ооцитов) и через 3 месяца после проводимого лечения бесплодия.
Исследовать уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-І) в сыворотке крови женщин с бесплодием до начала стимуляции суперовуляции и через 3 месяца после лечения.
Научная новизна.
В ходе исследования изучено влияние индукции суперовуляции на состояние молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия.
В работе впервые выявлены наиболее значимые факторы риска развития патологии молочных желез у женщин с различными формами бесплодия, которым был применен метод ЭКО.
Ранее не было изучено влияние стимуляции суперовуляции на состояние тканевого микрокровотока молочных желез: до начала стимуляции суперовуляции, на пике уровня эстрадиола в сыворотке крови (накануне забора ооцитов) и через 3 месяца после проводимого лечения бесплодия. Достоверно выявлено более длительное замедление микроциркуляции в ткани молочных желез у женщин, получавших лечение бесплодия методом ЭКО по короткому протоколу.
Впервые у женщин с различными формами бесплодия исследован в динамике (до стимуляции и через 3 месяца после лечения) уровень
7 инсулиноподобного фактора роста - 1 в сыворотке крови на фоне применения
различных схем стимуляции суперовуляции (по короткому или длинному
протоколу). Так же достоверно выявлено повышение уровня ИПФР-1 через 3
месяца после проведения лечения, как по длинному, так и по короткому
протоколам.
Практическая значимость работы.
. На основе изучения состояния молочных желез и оценке выявленных факторов риска разработан дифференцированный подход при ведении пациенток с различными формами бесплодия, что позволит предупредить развитие новых и прогрессирование имеющихся заболеваний молочных желез.
Для практического здравоохранения разработаны и научно обоснованы рекомендации по оптимизации лечебных протоколов программы ЭКО в зависимости от состояния молочных желёз.
Оценка микрокровотока в ткани молочных желез при лазерной доплеровской флоуметрии и уровень инсулиноподобного фактора роста -1 в сыворотке крови могут расцениваться как маркеры заболеваний молочных желез и использоваться для мониторинга в ходе лечения бесплодия методом ЭКО у женщин, угрожаемых по развитию патологии молочных желез.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу Центра репродуктивной медицины г. Красноярска. Отдельные теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии КрасГМА. Издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Физиология и патология молочных желез в практике акушера-гинеколога» (Утверждено УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России) 2005г, опубликованы
8 методические рекомендации «Масталгия: тактика акушера-гинеколога»
(Утверждены Ученым советом Минздравсоцразвития России) 2005 г.
Основные положения, выносимые на защиту
Изменения гормонального фона и клинико-эпидемиологические факторы являются одними из основных факторов риска развития патологии молочных желез у женщин с различными формами бесплодия, которым было проведено лечение методом экстракорпорального оплодотворения.
Стимуляция суперовуляции по короткому протоколу без предварительной десенситизации гипофиза агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона сопровождается большей частотой развития патологии молочных желез в сравнении с длинным протоколом.
Изменения микрокровотока в ткани молочных желез зависят от протокола стимуляции суперовуляции. При использовании короткого протокола стимуляции суперовуляции происходит достоверно более длительное замедление кровотока в ткани молочных желез в сравнении с применением длинного протокола стимуляции.
У всех женщин с бесплодием после лечения с использованием стимуляции суперовуляции происходит повышение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови. Степень увеличения концентрации ИПФР-1, через 3 месяца после стимуляции суперовуляции достоверно выше у женщин с узловой формой мастопатии в сравнении с показателями у пациенток с диффузной формой мастопатии.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены: 1. На X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», посвященной 1000-летию г. Казани и 60-летию победы в Великой отечественной войне, Казань, 2005 г.
2. На Всероссийской 60-й итоговой научной конференции молодых
ученых, Ростов-на-Дону, 2006 г.
На конференции молодых ученых и специалистов имени академика Б. С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии», Красноярск, 2005 г.
На межрегиональной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие», Красноярск, 2006 г.
На Российской научной конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 2006 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАКом.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 102 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. В начале диссертации приводится список сокращений, используемых в работе. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами и 17 рисунками.
Современная классификация доброкачественных изменений молочных желез
Доброкачественные изменения молочных желез относятся к наиболее распространенным заболеваниям и включают различные по клиническим, морфологическим и этиологическим признакам процессы. Отличительной особенностью молочной железы является сложность четкой дифференцировки физиологических и патологических изменений, а также различных типов доброкачественной диффузной патологии. Это обусловлено тем, что нормальное строение молочной железы характеризуется большой вариабельностью в зависимости от возраста, состояния репродуктивной системы и периода менструального цикла [2; 13; 43; 75; 101].
По определению ВОЗ (1984), мастопатия - это фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ), характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительно-тканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы [4; 36; 43; 64; 53; 88; 97; 100].
Мастопатии представляют собой группу гетерогенных заболеваний, имеющих сложную клиническую и гистологическую картину, что весьма затрудняет не только диагностику, но и терминологическое обозначение диффузных процессов [34; 47; 115].
Если по поводу классификации узловых образований значительных разногласий у специалистов не возникает, то в отношении диффузных форм имеются определенные сложности, не позволяющие ввести довольно широкий спектр изменений в жесткие классификационные рамки. В клинической практике до сих пор бытует тенденция относить острые и хронические воспалительные процессы, патологическую секрецию, нарушение развития желез и другие процессы к ФКБ [2; 14; 45; 65; 92; 117].
Заболевания молочной железы вне беременности, объединяемые общим термином «мастопатия», называют также «дисгормональными дисплазиями». Данный термин, не отличающийся точностью, отражает в какой-то степени патогенез и отчасти морфологические изменения. На сегодняшний день существует большое число классификаций дисгормональных дисплазий, каждая из которых более или менее полно отражает прогрессивные и регрессивные изменения [8; 15; 22; 34; 56; 58; 69; 71; 75; 87; 99].
В последние годы предложена клинико-рентгенологическая классификация, удобная для использования в клинической практике и позволяющая выделить диффузные и узловые формы, которые диагностируются с помощью рентгенографии, при ультразвуковом сканировании и морфологическом исследовании [14; 31; 36; 50;73; 83].
В нашей стране маммологи чаще используют клинико-морфологическую классификацию, предложенную Н. И. Рожковой и соавт., 1993г.[31;39;50;58]. 1. Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ): Диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента; Диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента; Смешанная форма диффузной мастопатии; Склерозирующий аденоз. 2. Узловая ФКМ Степень выраженности этих процессов определяется условно, по отношению соединительно-тканного, железистого компонентов и жировой ткани.
Актуальность проблемы заболеваний молочных желез обусловлена прежде всего неукротимым ростом этой патологии во всем мире [20; 47]. В популяции мастопатия встречается у 30-70% женщин [2; 25], причем при гинекологических заболеваниях ее частота возрастает до 76-97,8% [2].
Несмотря на все достижения теоретической и практической медицины, в России ежегодно выявляется более 34000 новых случаев рака молочных желез, при этом отмечается резкое снижение возрастного ценза заболевших. За последние 5 лет частота онкологической заболеваемости подростков, в возрасте 17-19 лет, в среднем увеличилась на 13% [57].
Первый пик заболеваемости приходится на репродуктивный период от 30 до 40 лет. По данным статистики число заболевших за этот период составляет 80-100 на 100000 женщин [57].
В последующие годы жизни отмечается увеличение частоты рака молочных желез, в частности, если в 50 лет регистрируется 180 случаев, то после 65 лет — 250 случаев на 100000 женщин [57].
По данным ВОЗ, к концу столетия раком молочных желез ежегодно будут болеть около 750 тысяч женщин, что может являться главной причиной смертности женщин в возрасте от 40 до 55 лет [57].
В настоящее время известно, что злокачественные образования молочных желез встречаются в 3-5 раза чаще на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез и в 30% случаев при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации [53].
Результатами исследований последних лет доказана высокая частота патологических изменений в молочных железах при различных гинекологических заболеваниях [8; 41; 1; 13; 23; 54].
Было показано, что у 60-92% женщин гиперпластические процессы женских половых органов сочетаются с диффузными доброкачественными заболеваниями молочных желез, что связано с единством патогенеза и морфологических процессов, происходящих в органах-мишенях: матка и молочные железы [7; 8; 16; 43].
В связи с этим, очевидно, что в последние годы значительно возрос интерес к доброкачественным заболеваниям, а снижение заболеваемости мастопатией - реальный путь к снижению частоты рака молочной железы [13; 16; 20; 25; 30; 38; 105].
Распространенность патологии молочных желез
Фиброзно-кистозная мастопатия является доброкачественным заболеванием. Однако в ряде случаев данная патология может явиться промежуточной стадией в развитии злокачественного процесса [50; 51; 55; 58; 68; 71; 81; 83; 100; 120].
Поскольку доброкачественные заболевания и рак молочных желез имеют много общего в этиологических факторах и патогенетических механизмах, факторы риска развития мастопатии и рака молочных желез во многом идентичны [46; 68; 83].
На сегодняшний день не выявлено ни одного специфического фактора риска развития данного заболевания, поскольку мастопатия -мультифакторное заболевание, связанное как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды [5; 11; 45; 78; 105]. . В настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез [1; 3; 9; 11; 13; 17; 21; 24; 28; 34; 41; 55; 75; 81; 92; 96; 101; 109; 118; 121]. К ним относятся: наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственников по материнской линии) [101; 121]; нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе в тканях молочной железы) [17; 21;24; 55]; возраст старше 40 лет [3; 11; 75; 81]; в искусственное прерывание беременности (на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента). Искусственное прерывание беременности срывает пролиферативные процессы в молочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные изменения протекают неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым моментом для формирования диффузных и узловых мастопатии [9; 21; 34; 101]; ожирение (известно, при сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензией риск рака молочной железы повышается втрое) 28; 41]; длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокринных желез [21; 22; 28; 34]; поздняя первая беременность (женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравнению с женщинами, имевшими только одного ребенка) [ 22; 28; 34]; о отсутствие, короткий или продолжительный период грудного вскармливания [11]; раннее менархе и поздняя менопауза [81; 100; 101].
В возникновении и развитии дисгормональных заболеваний молочных желез огромная роль отводится состоянию гипоталамо-гипофизарной системы [8; 9; 12; 21; 22; 29; 37; 40; 45].
Нарушение нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе и в тканях молочных желез, которые являются мишенью для стероидных гормонов яичников, пролактина, плацентарных гормонов и опосредованно гормонов других эндокринных желез организма. Многочисленными клиническими наблюдениями подтверждается, что доброкачественные заболевания молочных желез в 70% случаев сочетаются с различными нарушениями в неироэндокриннои и репродуктивной системах [6; 27; 52; 59; 60].
Имеется четкая корреляционная зависимость особенностей формирования патологии молочных желез от уровня и характера гормональных нарушений [54; 79].
Одной из главных причин возникновения диспластических заболеваний молочных желез считается нарушение баланса половых стероидов - эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате чего развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и пролиферации соединительной ткани молочной железы [26; 55; 59; 65; 79; 82; 86; 91].
В настоящее время предполагаются три равноценных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу [59]: ? прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного эстрогенным рецептором с ядерной ДНК; ? непрямой механизм - за счет индукции синтеза факторов роста, действующих ауто- или паракринно; в стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста [59]. Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно - через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР); инсулиноподобные факторы роста типов I и II (ИПФР-І и ИПФР-П); а-трансформирующий фактор роста (а-ТФР) и протоонкогены: c-foc, c-myc, c-jun [28; 34; 59; 67].
Прогестерон ограничивает влияние эстрогенов на ткань молочной железы [30; 55]. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может: видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17[3-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов, таких как с-тус и c-foc [58; 64; 83; 101]. Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации и тканей молочной железы [58; 88]. Подобно эстрогенам прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желез - через факторы роста [67; 88]. Так, он повышает экспрессию а-ТФР и ЭФР и снижает экспрессию 3-ТФР и ИПФР-1. Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона. Установлено, что ЭФР, а-ТФР и ИПФР-1 вызывают пролиферацию эпителия, в то время как Р-ТФР ингибирует ее [47; 78; 56; 67]. ИПФР-1 потенцирует действие гонадотропинов, усиливая их стероидную активность [78; 56; 67]. Повышенное содержание ИПФР-І: f увеличивает чувствительность яичников к гонадотропинам; S способствует чрезмерному росту фолликулов и повышенной продукции эстрогенов; S стимулирует клеточную пролиферацию; S тормозит функциональную дифференцировку; S снижает уровень рецепторов к пролактину в эпителии молочных желез [63]. Инсулиноподобный фактор роста служит регулятором роста и процесса дифференцировки эпителиальных клеток молочных желез [63].
После воздействия прогестерона эффекты факторов роста проявляются отсрочено, причем между самими факторами роста существуют взаимодействия, которые выражаются в изменении их экспрессии и связи с рецепторами [36; 47; 63].
Разнонаправлено влияя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обуславливают противоположные эффекты прогестерона на ткани [63; 82].
Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием [63; 64].
Медико-социальная характеристика состояния молочных желез у женщин, страдающих бесплодием
В литературе имеется крайне малое количество популяционных исследований характеризующих частоту заболеваний молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия. Несмотря на повышенный интерес гинекологов к проблеме заболеваний молочных желез, до сих пор не существует стандартов эффективной диагностики.
Самопальпация молочных желез, обследование в смотровых кабинетах и женских консультациях очень важны, но они не могут в настоящее время являться основными скрининговыми методами, т.к. частота непальпируемых опухолей молочных желез достигает более 30% [15].
Одним из путей повышения эффективности диагностических мероприятий является формирование групп повышенного риска.
На данном этапе работы нами решалась задача определения частоты патологии молочных желез у женщин, страдающих бесплодием с идентификацией факторов риска.
При обследовании 93 женщин, обратившихся в Центр репродуктивной медицины с проблемой бесплодия, у 36 женщин (37,9% случаев) диагностирована ановуляция, у 32 пациенток (34% случаев) - трубный или мужской факторы бесплодия, а у 25 женщин (28,1%) - имелось сочетание нескольких факторов (мужской + эндокринный, трубно-перитонеальный + эндокринный, мужской + трубно-перитонеальный + эндокринный).
У пациенток с ановуляцией у 19 человек (52,8%) диагностирована диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии, у 5 женщин (13,8%) — узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии и у 12 человек (33,4%) при УЗИ молочных желез патологии выявлено не было.
При обследовании пациенток с сочетанными факторами бесплодия диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии наблюдалась у женщин (56%), узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии - у 2-х пациенток (8%), не было выявлено патологии молочных желез у 9 женщин (36%).
У женщин с трубным или мужским факторами бесплодия диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии диагностирована у 18 женщин (56,3%), узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии - у 1 пациентки (3,1%), УЗ патологии не было выявлено у 13 пациенток (41%) (рис. 3.1). Таким образом, узловая форма мастопатии наиболее часто встречается у женщин с отсутствующей или нерегулярной овуляцией, которая наиболее часто выявляется у женщин с нарушениями гормонального фона.
По данным УЗИ, при преобладании железистого компонента отчетливо выявлялись гипертрофированные железистые дольки со средней или несколько повышенной интенсивностью эхосигналов, визуализировались несколько расширенные млечные протоки в виде линейных структур, лишенных эхо-сигналов. При наличии фиброзной мастопатии выявлялась фиброзная ткань в виде неравномерной тяжистости, представленная отражениями ультразвуковых волн с высокой интенсивностью эхо-сигналов. При диффузной мастопатии с преобладанием кистозного компонента кисты определялись в виде изолированных округлых или овальных эхонегативных образований, в неосложненных случаях лишенных внутренних эхосигналов. Минимальный размер выявляемых кист составил 2 мм. При наличии кист отмечался эффект дистального усиления ультразвука. При диффузной фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием кистозного компонента определялись множественные кисты, которые локализовались преимущественно в верхне-наружных квадрантах.
Возраст моложе 35 лет имели 21 женщина контрольной группы (65,6%) и 39 женщин основной группы (63,9%), р 0,05, ОР=0,84. Возраст старше 35 лет имели 10 и 23 женщины контрольной и основных групп (31,3% и 37,7%), р 0,05, ОР=0,9. Избыточная масса тела женщин перед лечением методом ЭКО отмечена в основной группе у 44 (72,1%), в контрольной группе у 5 (15,6%), р 0,05, %2=23,735, ОР=2,91. Количество женщин, занятых на вредном производстве (воздействие низких, либо высоких температур, химические факторы, компьютер) в контрольной группе составило 12 человек (37,5%), в основной группе - 39 (63,9%), р 0,05,ОР=0,73.
Соматические заболевания женщины не только оказывают непосредственное влияние на репродуктивное здоровье, но и являются фоном, на котором развиваются изменения в молочных железах. Различная экстрагенитальная патология диагностирована у 6 (18,8%) женщин контрольной группы и 9 (14,8%о) женщин основной группы.
Примечание : различия достоверны в сравнении с контрольной группой при р 0,05 В структуре заболеваемости в основной группе по сравнению с контрольной достоверно чаще преобладали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, в частности заболевания печени и желчного пузыря 46 (75,4%) и 17 (53,1%) соответственно, р 0,05, %1=9,692, ОР=2,1. Эндокринные заболевания выявлены у 3 женщин контрольной группы (9,4%) и 15 женщин основной группы (24,6%), р 0,05, х2=8,113, ОР=1,2. В наследственном анамнезе злокачественные опухоли у родственников встречались у 18 женщин основной группы (25,5%) и у одной женщины контрольной группы (3,1%), р 0,05, 2=9,692, ОР=1,41.
Гинекологические заболевания (миома матки; хронический салыгангоофорит; хронический эндометрит; эндометриоз) достоверно чаще отмечались у женщин основной группы 49 (80,3%), по сравнению с контрольной - 17 (53,1%), р 0,05, %2=5,591, ОР=2,24. Диагностические выскабливания полости матки по поводу нарушений менструального цикла по типу мено-, метроррагии вследствие патологии эндометрия (гиперпластические процессы, полипоз и т.д.) отмечены в анамнезе у 12 женщин основной группы и одной женщины контрольной группы, что составляет 19,7% и 3,1% соответственно, р 0,05, х2=5,468,ОР=1,24. Раннее менархе (до 12 лет) наблюдалось у 25 женщин (78,1%) контрольной группы и 50 (82%) - основной, р 0,05,ОР=0,97. Нарушения менструального цикла по типу олиго-, аменореи в анамнезе отмечены у 6 (18,8%) женщин контрольной группы и 19 (31,1%) женщин основной группы, р 0,05, ОР=0,61. При этом нарушения гормонального фона (гиперандрогения различного генеза, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия различного генеза, гипогонадотропный гипогонадизм, гипергонадотропный гипогонадизм) у женщин основной группы диагностированы достоверно чаще, чем у женщин контрольной группы 3 (9,4%) и 24 (39,3%), р 0,05, х2=7,496, ОР=1,48. Вторичное бесплодие отмечено у 17 женщин контрольной группы (53,1%) и 45 женщин из основной группы (73,8%), р 0,05, ОР=0,73. Гормональную контрацепцию получали 29 женщин из контрольной группы (90,6%) и 19 женщин основной группы (31,1%), р 0,05, 2=22,679, ОР=1,31.
Оценка влияния способов стимуляции суперовуляции в циклах вспомогательных репродуктивных технологий на состояние молочных желез
Несмотря на то, что индукция суперовуляции как метод лечения бесплодия широко применяется в клинической практике более 30 лет, до сих пор остается невыясненным вопрос о влиянии этого метода лечения на развитие изменений молочных желез. Этот вопрос стал еще более актуальным в связи с применением методов ВРТ.
Применение индукторов овуляции в методах ВРТ ломает нормальные механизмы отбора и созревания яичниковых фолликулов. Уровень эстрадиола в фолликулиновую фазу стимулированного менструального цикла в несколько раз выше, чем в спонтанных циклах, и сохраняется таким в течение длительного времени. Индукция овуляции ведет к увеличению числа клеток гранулезы и, как следствие, к повышению уровня сывороточного прогестерона, который в 5-7 раз превышает таковой у женщин при физиологическом менструальном цикле. Применение индукторов суперовуляции в программах ЭКО приводит к увеличению числа женщин с избыточным уровнем эстрогенов, что рассматривается как возможный этиопатогенетический фактор развития патологии молочных желез.
К индукторам овуляции относятся препараты, непосредственно воздействующие на фолликулярный аппарат яичников. Первым и наиболее распространенным из них стал кломифенцитрат, который, являясь антиэстрогеном конкурентного типа, вызывает повышение уровня эндогенных гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и тем самым стимулирует рост и развитие фолликулов. Кломифена цитрат обладает способностью связываться с рецепторами эстрогенов на всех уровнях репродуктивной системы: в органах-мишенях, яичниках, гипофизе, гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах. Он занимает рецепторные места в тканях, конкурируя с имеющимися в организме собственными эстрогенами и не оказывая специфического действия на клетку. При приеме препарата биологический эффект в тканях проявляется резким снижением концентрации эстрадиола, что принято обозначать как антиэстрогенное действие. Падение концентрации эстрадиола по принципу обратной связи вызывает усиление секреции ГнРГ, который стимулирует синтез гонадотропинов, в первую очередь ФСГ, аденогипофизом. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, следовательно, и синтез эстрадиола клетками гранулезы растущих фолликулов, позволяя нескольким растущим фолликулам достигать преовуляторной стадии.
Применение кломифенцитрата приводит к восстановлению овуляции у большого числа больных, однако, частота наступления беременности остается невысокой. Кроме того, имеется значительная группа женщин, рефрактерных к этому виду лечения. Это обусловлено антиэстрогенным эффектом кломифенцитрата, который приводит к нарушению физиологических параметров цервикальной слизи и рецептивности эндометрия. Считается, что даже применение максимальных доз кломифенцитрата не дает желаемого повышения уровня эндогенных гонадотропинов [93; 101]. К прямым индукторам овуляции относятся препараты, получаемые из мочи женщин, находящихся в пери- и постменопаузе (человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ)), обладающие активностью ЛГ и ФСГ. Введение чМГ в ранней фолликулярной фазе менструального цикла обеспечивает вступление в гонадотропинзависимую фазу роста большого количества фолликулов. Наличие ФСГ в препаратах чМГ играет решающую роль в формировании когорты развивающихся фолликулов и отборе лидирующих фолликулов. ЛГ необходим для синтеза эстрогенов. В тека-клетках под воздействием ЛГ вырабатываются андрогены — основной субстрат для последующего синтеза эстрогенов клетками гранулезы, который происходит под влиянием ФСГ.
При проведении циклов индукции овуляции прямыми индукторами в преовуляторный период уровень эстрогенов увеличивается в 10 раз, поэтому можно предположить их влияние на развитие патологических изменений в молочных железах, обусловленных изменением гормонального фона при повторных циклах индукции овуляции.
В нашем исследовании, пациенткам, обратившимся в Центр репродуктивной медицины для лечения бесплодия методом ЭКО, применены два основных протокола стимуляции суперовуляции. Лечение по длинному протоколу начиналось с конца лютеиновой фазы менструального цикла и предусматривало применение агонистов ГтРГ для достижения десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы. Стимуляция суперовуляции по короткому протоколу проводилась с использованием гонадотропинов с 1-2 дня менструального цикла без предварительной десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы агонистами ГтРГ.
У всех пациенток контрольной группы, стимулированных гонадотропинами с предшествующей десенситизацией гипофиза агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГтРГ), при УЗИ молочных желез после проводимого лечения патологии выявлено не было (рис.4.1.)
При ультразвуковом обследовании молочных желез женщин контрольной группы, стимулированных гонадотропинами без предварительной десенситизации гипофиза, изменения по типу диффузной формы фиброзно-кистозной мастопатии наблюдались у 2-х (12,5%) женщин.
После стимуляции гонадотропинами без предшествующей десенситизации гипофиза у 4-х (26,6%) пациенток I группы с узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии (рис. 4.2, 4.3) наблюдалось появление новых узловых образований, либо увеличение размеров уже имеющихся (р 0,05).
При применении агонистов ГтРГ с целью предварительной десенситизации гипофиза у одной женщины (5,5%) I группы диагностировано новое уплотнение ткани молочных желез.
При обследовании женщин II группы у двух (12,5%) наблюдалось появление узловых образований после стимуляции суперовуляции без предшествующей десенситизации гипофиза, и ни у одной женщины не изменилась ультразвуковая картина состояния молочных желез после стимуляции суперовуляции с предварительной десенситизации гипофиза.
Таким образом, наибольшее число узловых форм фиброзно-кистозной мастопатии после стимуляции суперовуляции развилось у женщин первой группы, которым был применен короткий протокол (26,6%), появились новые узловые образования в молочных железах либо увеличились в размерах уже имеющиеся узлы, в то время как при применении длинного протокола узловые формы развились только у 5,5% женщин (р 0,05).
У 12,5% женщин второй группы, которым был применен короткий протокол, на фоне диффузной мастопатии появились очаговые образования в структуре молочных желез (рис. 4.4). При применении длинного протокола ни у одной женщины не появилось узловых образований в структуре молочных желез по данным УЗ-исследования.
Исследование тканевого микрокровотока является важным показателем в оценке состояния молочных желез. Замедление его может косвенно свидетельствовать о наличии патологических изменений, следствием которых являются застойные явления в микроциркуляторном русле ткани желез. Проведение лазерной доплеровской флоуметрии у обследуемых всех групп позволило получить объективные данные о состоянии микроциркуляции в ткани молочных желез в динамике на фоне применения различных протоколов стимуляции суперовуляции.
