Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Преодоление бесплодия, ассоциируемого с синдромом поликистозных яичников и перитонеальным эндометриозом (обзор литературы) 14
1.1. Синдром поликистозных ннчников (СПКЯ) 14
1.1.1. Клинико-диагностические критерии СПКЯ и причины бесплодия при данной патологии 14
1.1.2. Хирургическая стимуляция овуляции и её место в общем алгоритме лечения бесплодия при СПКЯ 21
1.1.3. Влияние хирургического лечения бесплодия при СПКЯ на результаты ЭКО у пациенток с сохраняющейся инфертилъностыо в послеоперационном периоде 27
1.2. Перитонеальный эндомстриоз 35
1.2.1. Патогенез эндометриоза и связанного с ним бесплодия 38
1.2.2. Преодоление бесплодия при перитонеальном эндометриозе с использованием хирургических методов 47
1.2.3. Гормональная терапия в лечении бесплодия при эндометриозе 51
1.2.4. ЭКО в лечении бесплодия при эндометриозе 57
ГЛАВА 2 Материалы и методы 71
2.1. Критерии включения в исследования, количество наблюдений 71
2.2. Порядок и характер проводившихся исследований 72
2.3. Методы исследования 75
2.4. Методы лечения 80
2.5. Статистическая обработка результатов 82
ГЛАВА 3 Клиническая характеристика обследованных больных 84
3.1. Больные бесплодием с СПКЯ 84
3.2. Больные бесплодием с перитонеальным,эндометриозом 92
ГЛАВА 4 Результаты лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ 101
4.1. Хирургическое лечение бесплодии при СПКЯ 101
4.1.1. Влияние объема выполнявшегося оперативного вмешательства на яичниках на эффективность восстановления естественной фертильносте при СПКЯ 101
4.1.2. Влияние объема выполнявшегося оперативного вмешательства при СПКЯ на уровни определявшихся гормонов и состояние фолликулярного резерва. 111
4.1.3. Оценка результатов хирургического лечения бесплодия при СПКЯ в зависимости от состояния фолликулярного резерва и андроген-секретирующей функции яичников в послеоперационном периоде 118
4.2. Лечение бесплодия при СПКЯ с применением ЭКО 123
4.2.1. Распределение включенных в программу ЭКЮ больных с СПКЯ с учетом объема операции на яичниках, уровня общего тестостерона в послеоперационном периоде и особенностей проведения этапа контролируемой стимуляции 123
4.2.2. Оценка гормонального статуса и овариального резерва перед проведением процедуры ЭКО 125
4.2.3. Параметры стимулированных циклов в сравнивавшихся группах больных с СПКЯ 128
4.2.4. Характер и частота осложнений при стимуляции суперовуляции у оперированных по поводу СПКЯ больных с разными значениями общего тестостерона в послеоперационном периоде. 130
4.2.5. Результаты использования ЭКО в сравнивавшихся группах больных с СПКЯ 136
ГЛАВА 5 Результаты лечения бесплодия у пациенток с перитонеальным эндометриозом 142
5.1. Хирургическое лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия 142
5.1.1. Влияние особенностей патологического процесса, определявших характер и объем вмешательства, на эффективнойь хирургического преодоления бесплодия при эндометриозе 142
5.1.2. Показатели общего тестостерона в послеоперационном периоде и вероятность спонтанной беременности после хирургического лечения эндометриоза 145
5.1.3. Динамика уровня общего тестостерона после оперативного лечения эндометриоза у женщин с сохранявшимся бесплодием в течение 1 года после выполненного вмешательства 151
5.1.4. Уровни гонадотропинов и эстрадиола после хирургического лечения эндометриоза 154
5.1.5. Влияние хирургического лечения двусторонних эндометриом яичников на фертильность и фолликулярный резерв 159
5.2. Лечение бесплодия при эндометриозе с применением ЭКО 166
5.2.1. Распределение пациенток с эндометриозом в сравнивавшихся группах при анализе результатов ЭКО 166
5.2.2. Результаты оценки гормонального статуса перед проведением процедуры ЭКО 166
5.2.3. Состояние овариального резерва у пациенток, включенных в программу ЭКО 169
5.2.4. Параметры стимулированных циклов в сравнивавшихся группах больных эндометриозом при выполнении ЭКО 172
5.2.5. Характер и частота осложнений при стимуляции суперовуляции в сравнивавшихся группах больных эндометриозом 174
5.2.6. Результаты использования ЭКО в сравнивавшихся группах больных с изучавшимися проявлениями эндометриоза 178
Обсуяедение полученных результатов 183
Выводы 205
Практические рекомендации 207
Список литературы 210
- Хирургическая стимуляция овуляции и её место в общем алгоритме лечения бесплодия при СПКЯ
- Порядок и характер проводившихся исследований
- Больные бесплодием с перитонеальным,эндометриозом
- Оценка результатов хирургического лечения бесплодия при СПКЯ в зависимости от состояния фолликулярного резерва и андроген-секретирующей функции яичников в послеоперационном периоде
Введение к работе
Актуальность проблемы
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и перитонеальный эндометриоз (ПЭ), занимают важное место в структуре причинных факторов женского бесплодия. Так, по данным литературы (Вихляева Е.М., 2002; Краснопольский В.И., 2005; Hedon B. et al, 2007), СПКЯ диагностируется примерно у половины инфертильных женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной и овуляторной функций. В свою очередь, при бесплодном браке частота выявления эндометриоза может достигать 20-46%, тогда как среди фертильных женщин эта патология выявляется лишь у 6-7% (Баскаков В.С. с cоавт., 2002; Волков Н.И. с соавт, 2006).
Особенностями лечения бесплодия, ассоциируемого как с СПКЯ, так и с ПЭ, является широкое использование хирургических методов, составляющих совместно с консервативной терапией (индукторами овуляции разных типов и назначаемыми при ПЭ антиэстрогенами) «первую линию» в арсенале средств, применяемых для реализации репродуктивной функции. Лишь при неэффективности методов восстановления естественной фертильности (ВЕФ) у пациенток с СПКЯ и с ПЭ принято переходить ко второму этапу в лечении бесплодия, т.е. к использованию вспомогательных репродуктивных технологий, в частности к применению процедуры ЭКО (Манухин И.Б. с соавт., 2004; Адамян Л.В. с соавт., 2006; Morin-Papunen L., 2007).
Принимая во внимание традиционную тактику преодолении бесплодия при СПКЯ и при ПЭ, включающую в себя два этапа лечения (первый этап - методы ВЕФ второй этап - ЭКО), представляется актуальной разработка подходов, обеспечивающих при указанных заболеваниях более полную реализацию терапевтического потенциала, как методов хирургического восстановления репродуктивной функции, так и ЭКО. При этом является важным формулирование принципов, обеспечивающих оптимизацию хирургического лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ не только по критерию частоты достижения спонтанной беременности, но и с учетом степени вероятного негативного влияния последствий использования хирургических методов ВЕФ на результаты последующего применения ЭКО у пациенток, оказывающихся резистентными к средствам лечения бесплодия «первой линии» (Леонов Б.В. с соавт., 2000; Назаренко Т.А., 2006). С учетом этого, особую значимость приобретают меры, направленные на предотвращение ситуаций, при которых методы ВЕФ, применяемые в лечении бесплодия в качестве «первой линии», могут становиться причиной снижения эффективности ЭКО.
В приложении к проблеме минимизации возможного негативного влияния предшествующего хирургического лечения СПКЯ на результаты последующего применения ЭКО (у пациенток с сохраняющейся инфертильностью в послеоперационном периоде) имеет несомненное практическое значение уточнение последствий применения односторонних вмешательств на яичниках вместо широко используемых двухсторонних.
В последние годы в зарубежной литературе появлялись сообщения о том, что при хирургическом лечении СПКЯ целесообразно выполнять операции только на одном яичнике (Al-Mizyen E. et al., 2000, 2004; Inovay J. et al., 1998). По мнению авторов этих публикаций, одностороннее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности не уступает двухсторонней операции, но при этом не оказывает негативного влияния на результаты ЭКО у пациенток с сохраняющимся бесплодием в послеоперационном периоде. Авторы отмечают, что при практикуемых при СПКЯ двухсторонних хирургических вмешательствах на яичниках, направленных на удаление или разрушение части их ткани, неизбежно сокращается фолликулярный аппарат, а также страдает андрогенсекретирующая функция яичников. То и другое может создать предпосылку для бедного ответа яичников в программах ЭКО, что и является основной причиной снижения эффективности данной процедуры у оперированных по поводу СПКЯ пациенток (Назаренко Т.А., 2005; Tarlatzis B.C., 2007). С учетом этих фактов необходимо получение и последующий анализ более обширного фактического материала, который позволил бы достаточно аргументировано судить о преимуществах и недостатках одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках при лечении пациенток с СПКЯ. При этом интерес представляет сравнительная оценка не только терапевтической эффективности этих операций, но и изучение их влияния на андрогенсекретирующую функцию и фолликулярный резерв яичников. В свою очередь, уточнение зависимости результатов контролируемой стимуляции яичников в программах ЭКО от изменений в андрогенном статусе у оперированных по поводу СПКЯ пациенток может продемонстрировать значимость роли андрогенов в регуляции фолликулогенеза. Полученные данные могли бы явиться основой для практических рекомендаций к использованию тестостерон-содержащих препаратов в профилактике бедного ответа на гонадотропины у оперированных по поводу СПКЯ пациенток с гормональными признаками дефицита андрогенов, вызванного избыточной интраоперационной потерей стромальной ткани яичников.
Для оптимизации двухэтапного (хирургические методы ВЕФ + ЭКО) лечения бесплодия при перитонеальном эндометриозе является актуальным уточнение вопросов о влиянии ПЭ на андрогенный статус пациенток с учетом стадии заболевания (I – IV степени по классификации AFS) и его формы, сочетающийся или нет с образованием эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ). При этом представляет интерес изучение результатов хирургического лечения и ЭКО от уровня андрогенов и состояния фолликулярного резерва, изменяемых как под влиянием самого заболевания, так и вследствие его хирургического лечения. Решение этих вопросов могло бы способствовать дальнейшему прогрессу в уяснении механизмов бесплодия при эндометриозе, в частности позволило бы уточнить роль изменений баланса андрогенов в индукции инфертильности при ПЭ, а также значение редукции фолликулярного резерва в патогенезе бесплодия при эндометриозе яичников с наличием двухсторонних ЭКЯ. В практическом отношении полученные данные могли бы определить новые подходы к оптимизации хирургического лечения при двухсторонних ЭКЯ, а также к повышению эффективности ЭКО у оперированных по поводу ПЭ и/или ЭКЯ женщин за счет направленной коррекции гипоандрогенного состояния, провоцируемого, во-первых, рецидивами эндометриоза и, во-вторых, связанного с потерей части стромальной ткани яичников у пациенток, оперированных по поводу эндометриоидных кист яичников.
В заключение следует подчеркнуть, что уточнение связи андрогенного статуса и состояния фолликулярного резерва с инфертильностью при СПКЯ и ПЭ является основой для внесения новых модификаций в лечение этих заболеваний, что позволяет рассчитывать на повышение эффективности преодоления бесплодия при последовательном использовании хирургических методов ВЕФ и ЭКО. С учетом этого положения можно констатировать актуальность выполнявшихся в настоящее работе исследований, направленных на разрешение выше обозначенных проблем.
Цель исследования – повышение эффективности комплексного (хирургического + ЭКО) лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ за счет использования патогенетически обоснованных терапевтических модификаций, учитывающих роль редукции фолликулярного резерва и отклонений в андрогенном статусе.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность эндохирургического лечения бесплодия при СПКЯ (при применении одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках), и при различных проявлениях эндометриоза (ПЭ I – IV степени и при ЭКЯ).
2. Определить влияние хирургического лечения СПКЯ и эндометриоза на уровни общ.Т, ингибина В и баланс гормонов, регулирующих репродуктивную функцию (ФСГ, ЛГ, ЛГ/ФСГ, Е2).
3. Изучить влияние на фолликулярный резерв одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ.
4. Изучить влияние на фолликулярный резерв двух вариантов хирургического лечения эндометриоидных кист яичников (методов фенестрации и вылущивания эндометриом).
5. Исследовать связь изменений уровней общ.Т и ингибина В после хирургического лечения с вероятностью восстановления репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ и ПЭ.
6. Провести сравнительный анализ эффективности ЭКО у женщин с различным (гипер-, нормо- и гипоандрогения) состоянием андроген-секретирующей функции яичников и фолликулярного резерва (нормальный и сниженный) после оперативного лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ.
7. Изучить целесообразность дополнительного использования тестостерон-содержащих препаратов в программах ЭКО у пациенток, имеющих дефицит общего тестостерона, ранее оперированных по поводу СПКЯ и ПЭ.
8. Разработать оптимизированные хирургические подходы для преодоления бесплодия при СПКЯ и эндометриозе, с учетом роли нарушений андрогенного статуса и редукции фолликулярного резерва.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике сопоставлено влияние одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ на их андрогенсекретирующую функцию и фолликулярный резерв, а также изучена связь уровней общего тестостерона и ингибина В в послеоперационном периоде с вероятностью восстановления естественной фертильности.
Изучено влияние оперативного лечения перитонеального эндометриоза разных стадий выраженности и эндометриоидных кист яичников на уровень общего тестостерона и уточнена связь изменений концентрации этого гормона с результатами лечения бесплодия.
Впервые исследовано влияние оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ на фолликулярный резерв с учетом размеров оперируемых кист и применявшихся хирургических методов.
Доказана негативная значимость выраженного снижения общего тестостерона и ингибина В как самостоятельных факторов риска бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции в программах ЭКО у пациенток, перенесших в прошлом оперативные вмешательства по поводу СПКЯ или ПЭ.
Разработан модифицированный протокол стимуляции овуляции (с назначением тестостерон-содержащего препарата (ТСП)), предназначенный для использования в программах ЭКО у инфертильных пациенток, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза и имеющих гормональные признаки дефицита андрогенов.
Практическая значимость работы
Полученные в работе результаты являются обоснованием для использования с целью хирургического лечения при СПКЯ односторонних вмешательств на яичниках, вместо двухсторонних.
Подтверждена целесообразность применения при хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ органосохраняющей методики фенестрации эндометриом с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.
Установлена прогностическая зависимость уровней общего тестостерона и ингибина В для восстановления естественной фертильности после оперативного лечения СПКЯ и эндометриоза, что позволяет рекомендовать определение общего тестостерона и ингибина В в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования эффективности выполненных вмешательств. Такой прогноз может быть использован для определения тактики послеоперационного ведения больных, т.е. позволяет подтверждать или исключать необходимость сокращения периода ожидания наступления спонтанной беременности после выполненных вмешательств в пользу более раннего назначения ЭКО.
Разработан и внедрен в практику алгоритм дифференцированной терапии (с использованием и без использования тестостерон-содержащего препарата) на этапе стимуляции суперовуляции в программах ЭКО, учитывающий особенности андрогенного статуса женщин, оперированных по поводу СПКЯ и эндометриоза.
Положения, выносимые на защиту
-
Для хирургического лечения пациенток с СПКЯ целесообразно выполнение одностороннего вмешательства на яичниках вместо двухсторонних вмешательств.
-
Динамика общего тестостерона после хирургического лечения эндометриоза в большинстве случаев синхронизирована с началом рецидивирования эндометриоидного процесса и способствует аргументированному решению вопроса об использовании ЭКО.
-
При наличии у больных с бесплодием двухсторонних эндометриоидных кист яичников предпочтительно выполнять их фенестрацию с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.
-
Низкие значения общего тестостерона и ингибина В у больных, оперированных по поводу СПКЯ или ПЭ, ассоциируются не только с уменьшением вероятности восстановления естественной фертильности, но и сопровождаются ухудшением результатов процедуры ЭКО.
-
Назначение в программах ЭКО тестостерон-содержащего препарата оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза больным с признаками дефицита яичниковых андрогенов на фоне сохраненного фолликулярного резерва потенцирует эффект индукторов овуляции. При этом показатели эффективности ЭКО приближаются к уровню, регистрируемому у пациенток с нормальными значениями общего тестостерона и ингибина В.
Внедрение в практическое здравоохранение
Сформулированные рекомендации по совершенствованию тактики комплексного (эндохирургического и ЭКО) лечения инфертильных пациенток с СПКЯ и ПЭ внедрены в практическую работу МОНИИАГ, профильных отделений ЦРБ Московской области, гинекологических отделений филиалов ФГМУ«Медицинского Центра при Спецстрое России» в г. Ижевске, Новороссийске, Санкт-Петербурге, ФГУ «9 Лечебно-диагностический Центр Минобороны России» г.Москва.
Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров, проводимых на базе отделения репродукции МОНИИАГ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены: на Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008), 19-й международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (г. Иркутск), 18-м конгрессе европейской ассоциации гинекологов эндоскопистов (г. Флоренция, Италия).
Официальная апробация работы состоялась на заседании Ученого совета МОНИИАГ 10 ноября 2009 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из раздела «Введение», глав «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав, представляющих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.
Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, содержит 51 таблицу и 23 рисунка. Библиография включает 393 источникa, в том числе 127 на русском и 266 на английском языках.
Хирургическая стимуляция овуляции и её место в общем алгоритме лечения бесплодия при СПКЯ
Наиболее очевидна причина бесплодия при эндометриозе маточных труб, сопровождающимся прорастанием гетеротопий в их просвет. При этом наблюдается диффузное утолщение стенок труб и сужение их просвета до полной окклюзии, а также имеет место деструкция ампулярного и истмико-ампулярного отделов. Однако, изолированное поражение эндометриозом маточных труб встречается крайне редко и поэтому основной причиной анатомической непроходимости маточных труб оказывается их облитерация на фоне спаечного процесса в малом тазу [116]. Заслуживает внимания, что спайки и сращения при перитонеальном бесплодии могут и не сопровождаться окклюзией маточных труб, обусловливая инфертильность другими причинами. Полагают, что при перитонеальном бесплодии периовариальные спайки могут затруднять разрыв стенок преовуляторного фолликула и/или препятствовать пассажу яйцеклетки из яичника в ампулярный отдел маточной трубы [284].
Развитие ассоциируемого с ТПБ спаечного процесса при эндометриозе провоцируется воспалительной реакцией брюшины, вызванной периодическими менструальноподобными кровоизлияниями в эндометриоидных гетеротопиях и накоплением в тканях серозно-геморрагического экссудата, приводящего к отложению больших масс фибрина [9, 284]. При этом фибринолиз оказывается ослабленным из-за наблюдаемого в условиях гипоксии торможения образования активатора плазминогена и снижения продукции плазмина. Постоянная гипоксия из-за нарушений микроциркуляции, вызванной микротромбообразованием на фоне избыточного отложения фибрина, поддерживает угнетенное состояние фибринолитической системы и, тем самым, способствует дальнейшему накоплению фибрина и прогрессированию спаечного процесса, обусловливающего ТПБ.
В ряде случаев трубная непроходимость при эндометриозе может носить и функциональный характер, т.е. не быть обусловленной анатомической окклюзией или спаечным процессом. Известно, что физиологическая активность (характер тонуса и направленность мышечных сокращений) маточных труб коррелирует с циклической секрецией половых стероидов [116]. В норме тонус и возбудимость труб в фолликулиновой фазе цикла резко повышены, тогда как в лютеиновую фазу они снижаются и при этом регистрируется проперистальтическая волна сокращения (продвигающая яйцеклетку) от ампулы трубы к матке. Согласно наблюдениям разных исследователей, у каждой второй пациентки с эндометриозом и анатомически проходимыми трубами регистрируется дискоординированная сократительная деятельность труб[116, 256].
Изменения в обмене простагландинов объясняются тем, что для эндометриоза любой локализации типичен в той или иной мере выраженный воспалительный процесс. В очагах воспаления наблюдается усиление метаболизма арахидоновой кислоты и активация образования простагландинов всех классов в постоянно меняющихся соотношениях, не соответствующих их нормативным значениях в физиологических условиях [116,256].
Иммунологические факторы бесплодия при эндометриозе. Согласно иммунологической концепции бесплодия при эндометриозе, на фоне этого заболевания могут отмечаться следующие иммунопатологические процессы: 1) Продукты тканевой деградации, образующиеся при циклической трансформации эндометрия не выводятся полностью из организма, а фагоцитируются и резорбируются тканевыми макрофагами, окружающими очаги эидометриоза, что способствует индукции аутоиммунных реакций против тканей эндометрия [16, 22, 69, 105, 190, 240, 249, 255, 314, 364]. 2) В условиях воспаления локально образующиеся биологически активные вещества и цитокины активируют перитонеальные макрофаги, которые препятствуют реализации функции сперматозоидов за счет их фагоцитоза и/или инактивации цитотоксическими медиаторами [85, 148, 190, 235, 314]. Не исключается поражение сперматозоидов антиспермальными антителами [120].
Гормональные факторы как причина ановуляторного бесплодия при эндометриозе.
В некоторых случаях - по разным данным от 3,5до 37% [19, 21] -бесплодие при эндометриозе имеет явно ановуляторное происхождение или связано с НЛФ. Вероятной причиной этого являются недостаточные пиковые подъемы ЛГ, а также беспорядочные выбросы ЛГ и ФСГ в лютеиновую фазу, сопровождаемые нарушением нормальной динамики образования гормонов яичников с преобладанием продукции эстрогенов [30, 169].
Дискоординация в работе оси гипоталамус-гипофиз-яичники может быть следствием базальной гиперэстрогении, спровоцированной повышенной ароматазной активностью в эндометриоидных тканях. При эндометриозе относительно высокая (в сравнении с нормой) базальная концентрация эстрад иола может быть связана с тем, что эндометриоидные имплаитаты обладают (в отличие от нормального эндометрия) возросшей ароматазной активностью, недостаточно контролируемой ФСГ-зависимыми механизмами[166, 308, 392]. Ароматаза является ферментом, способствующим образованию эстрогенов из андрогенов - в основном эстрона (Еі) из андростендиона и, в меньшей степени, эстрадиола (Е2) из тестостерона. В норме активность ароматазы контролируется несколькими
Порядок и характер проводившихся исследований
Исходное клиническое обследование всех пациенток групп А и Б включало сбор анамнеза по схеме, рекомендуемой ВОЗ для больных бесплодием [103], первичный осмотр, гинекологическое обследование и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза.
Обследование мужчины сводилось к 2-кратному (с интервалом в 2 недели) анализу спермы, при оценке фертильности которой использовались соответствующие нормативы ВОЗ [104]. Пары с мужским фактором бесплодия из исследований исключались.
При объективном обследовании пациенток определяли следующие показатели: 1). Рост, масса тела, соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) для характеристики типа распределения жировой ткани, индекс массы тела (ИМТ), рассчитывавшийся по формуле: ИМТ = масса тела, кг : рост, м2 (в норме ИМТ = 20-26). При наличии ожирения (ИМТ 30) устанавливалось время его начала, возможные причины и быстрота нарастания массы тела. 2). Состояние кожи и кожных покровов (наличие стрий, нигроидного акантоза, угревой сыпи, гирсутизма). При избыточном оволосении уточнялось время его появления. 3). Состояние молочных желез (степень развития, наличие выделений из сосков, объемных образований).
При гинекологическом обследовании использовалось бимануальное исследование, осмотр шейки в зеркалах и цитологическое исследование мазков. При необходимости проводилась простая или расширенная кольпоскопия.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили на аппаратах фирм "Siemens" (Германия) и "Acuson" (Япония). Для оценки состояния матки использовалась трансвагинальная методика с датчиком 7,5 мгц, а для визуализации придатков матки - абдоминальная методика с датчиком 3,5 мгц. Признаками поликистозных яичников считали двустороннее увеличение объема яичников ( 9 смЗ), 10 и более периферически расположенных кистеобразных структур и увеличение стромы. В процессе УЗИ яичников овариальный объем (V) вычислялся по упрощенной формуле эллипса, как результат умножения высоты (Н), ширины (W), толщины (Т) на значения числа к, деленного на 6 (V=H х W х Т х л/6).
УЗИ использовалась также для мониторинга параметров фолликулогенеза и толщины эндометрия в динамике циклов стимуляции овуляции, а также с целью диагностики беременности.
Гистероскопию (ГС) выполняли с использованием эндоскопического оборудование фирмы "Storz" в жидкой и газовой средах. ГС проводили как самостоятельно, так и в сочетании с лапароскопией. В ходе обследования оценивали не только состояние эндометрия и эндоцервикса, но и области устьев маточных труб. Для уточнения характера обнаруживаемых изменений по показаниям производили прицельную биопсию или раздельное диагностическое выскабливание с последующим исследованием гистологического материала из цервикального канала и полости матки.
При гормональных исследованиях на этапе исходного обследования у всех пациенток определяли общий тестостерон (общ.Т), дегидроэпиандростерона-сульфат (ДЭА-С), пролактин, базальные уровни общего эстрадиола (общ.Е2), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и соотношения ЛГ/ФСГ. У женщин с подозрением на тиреоиднуго патологию дополнительно исследовали гормоны щитовидной железы ( Тсв, ТТГ).
Следует подчеркнуть, что пациенток с отклонениями тиреоидных гормонов, а также с повышенным ДЭА-С и пролактином мы исключали из наших исследований.
Аналогичные гормональные исследования (за исключением определений ДЭА-С, пролактина, Тсв и ТТГ) проводили после хирургического лечения СПКЯ и ПЭ (через 2-3 месяца после операции).
Определения Е2 использовали также для гормонального мониторинга процесса осуществляемой десенситизации гипофиза (в длинном протоколе с агонистами ГнРГ), а также, наряду с данными ультразвукового мониторинга, для контроля эффективности используемых стимуляторов овуляции (кломифенцитрата, рФСГ) и расчета момента введения триггерной овуляторной дозы ХГ.
При сравнительных исследованиях использовавшихся протоколов стимуляции овуляции, применявшихся в программах ЭКО, дополнительно определяли уровень прогестерона в день введения разрешающей дозы ХГ с целью подтверждения/исключения преждевременного («паразитарного») пика ЛГ. Признаком «паразитарного» пика ЛГ считали повышение концентрация прогестерона до значений 1 нг/мл к моменту введения расчетной дозы триггера овуляции [74].
Уровень общего тестостерона дополнительно определяли: - у всех пациенток с сохранявшимся в течение 1 года бесплодием после хирургического лечения ПЭ; - у всех пациенток перед проведением процедуры ЭКО.
Для оценки состояния фолликулярного резерва использовали определения уровня ингибина В на 2-3-4 день менструального цикла [94, 95, 183, 280, 346, 376]. С этой целью применяли иммуноферментный анализ, выполнявшийся с помощью набора фирмы DSL (USA). Состояние фолликулярного резерва уточняли: 1). До- и через 2 месяца после хирургического лечения СПКЯ с применением 1- и 2-сторонних клиновидных резекций яичников; 2). До- и через 2 месяца после хирургического лечения 2-сторонних ЭКЯ с применением двух сопоставлявшихся методов оперативного лечения эндометриом («традиционного» вылущивания и фенестрации); 3). Перед проведением ЭКО у всех включенных в исследования больных. Для подтверждения овуляции использовали тест «Клиаплан». Для диагностики беременности определяли концентрацию р-субъединицы ХГ: на 14-16 день после регистрации овуляции в периоде отслеживания результатов хирургического лечения (дополняемого или нет индукторами фолликулогенеза) или на 14 день после переноса эмбрионов в циклах ЭКО.
Все гормональные и биохимические исследования проводили в лаборатории отделения репродукции МОНИИАГ. В качестве нормативных использовались представленные в таблице 1 значения концентрации гормонов в плазме крови у соматически и гинекологически здоровых женщин репродуктивного возраста. Для интерпретации результатов, полученных при определениях ингибина В, использовали градацию, приводимую в таблице 2.
При исходном обследовании назначали также общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови, определение протромбинового индекса, времени свертывания и длительности кровотечения, анализ крови на содержание глюкозы. Кроме того, в крови определяли антитела
Больные бесплодием с перитонеальным,эндометриозом
Иные данные были получены при сопоставлении тех же показателей, рассчитанных в контрольной группе А3коі и у больных с признаком ослабления андрогепсекретирующей функции яичников, не получавших при стимуляции суперовуляции тестостерон-содержащий препарат (Азко-О- У больных группы Аэко4 в сравнении с группой А-жої имело место достоверное увеличение длительности стимуляции (13,8+0,4 против 12,5+0,6 дней, р 0,05) и количества израсходованного ФСГ на цикл стимуляции (3538+143 против 3036+152 ME, р 0,05) при одновременном статистически значимом снижении количества аспирированных фолликулов 16 мм (8,1+0,7 против 10,8+1,2, р 0,05), количества полученных ооцитов (6,6+0,5 против 9,3+0,8, р 0,05) и количества эмбрионов хорошего класса (3,4+0,3 против 5,7+0,6, р 0,05). У пациенток с относительно низким уровнем общ.Т в послеоперационном периоде, получавших при стимуляции суперовуляции тестостерон-содержащий препарат (группа АЭкоз) определявшиеся показатели фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза достоверно не отличались от аналогичных показателей, рассчитанных у больных группы Азкої (т.е. у женщин с нормальными значениями общ.Т). Это, в свою очередь, обусловливало достоверную разницу между группами Аэкоз и АЭко ь что указывало на способность тестостерон-содержащего препарата достоверно улучшать результаты стимуляции суперовуляции у пациенток с ослаблением андрогепсекретирующей функции яичников, обусловленным предшествовавшим вмешательством на яичниках.
. Характер и частота осложнений при стимуляции суперовуляции у оперированных по поводу СПКЯ больных с разными значениями общего тестостерона в послеоперационном периоде. При изучении отклонений на этапе стимуляции суперовуляции во всех сравнивавшихся группах отслеживалась частота паразитарного пика ЛГ (рис.9), бедного ответа яичников (рис.10) и синдрома гиперстимуляции яичников - СГЯ (рис. 11).
При сопоставлении по этим параметрам групп А3коі и Аэког было установлено, что сохранение в послеоперационном периоде у больных значений общ.Т 2,5 нмоль/л сопровождается (в сравнении с пациентками со средне нормативными значениями общ.Т) несколько большей частотой паразитарных пиков ЛГ (7,7% против 1,8%) (рис.9) и более высокой суммарной частотой проявлений СГЯ в легкой и средней степени тяжести (38,4% против 28,8%о) (рис.11). С другой стороны, в группе АЭко2 не наблюдалось ни одного случая бедного ответа, тогда как у пациенток группы А частота таких случаев достигала 17,9% (рис.10).
Расчет величины относительного риска (RR) для вероятности паразитарного пика ЛГ при повышенных значениях общ.Т показал, что он составил величину RR=2,8 (95% С1=0,6-12,5, р 0,05).
При аналогичном расчете величины относительного риска (RR) для вероятности СГЯ при повышенных значениях общ.Т было показано, что такой риск составлял величину RR=1,4 (95% С1=0,5-3,9, р 0,05).
Как видно из величин доверительных интервалов для рассчитанных значений RR, в послеоперационном периоде повышенные значения общ.Т не сопровождались статистически подтверждаемым риском как паразитарного пика ЛГ, так и вероятностью СГЯ. При этом у больных со значениями общ.Т 2,5 нмоль/л (Аэког) в сравнении с пациентками с уровнем этого гормона от 1 до 2,5 нмоль/л (Азкої) фактически отсутствовал риск бедного ответа, который проявлялся в группе Азкоїв 17,9% случаев.
Сопоставление результатов при оценке описываемых параметров в группах Аэко! и Аэко4 показывает, что у женщин с признаком ослабления андрогенсекретирующей функции яичников и не получавших при стимуляции суперовуляции тестостерон-содержащий препарат, в сравнении с пациентками со средне нормативными значениями общ.Т, (группа А) отмечалось увеличение частоты бедного ответа (56,5% против 17,9%) (рис.10). При этом в группе АЭко4 в сравнении с группой А3коі отмечалась значительно меньшая частота СГЯ (4,3% против 28,8%) (рис.11) и отсутствовали случаи паразитарных пиков ЛГ (рис.9).
На рисунках 9-11 представлена обработка данных с расчетом величин относительного риска (RR) для рассматривавшихся осложнений в сопоставлявшихся группах Азкої и Аэко4.
Ослабление андрогенсекретирующей функции яичников после выполненных по поводу СПКЯ оперативных вмешательств на яичниках сопровождалось достоверным увеличением риска бедного ответа, который составил величину RR=2,5 (95%С1=1,1=5,7, р 0,05). С другой стороны, в группе Аэко4 в сравнении с группой Азкої фактически нивелировалась вероятность паразитарных пиков ЛГ и в 4 раза снижалась вероятность СГЯ, причем в случаях возникновения этого осложнения его развитие отмечалось исключительно в легкой форме.
Оценка результатов хирургического лечения бесплодия при СПКЯ в зависимости от состояния фолликулярного резерва и андроген-секретирующей функции яичников в послеоперационном периоде
Оценка эффективности ЭКО при преодолении бесплодия в сравнивавшихся группах показала (рис.21-22), что наилучшие результаты были достигнуты у пациенток с общ.Т 1 нмоль/л, т.е. в группе БЭкоь У этих больных показатели ЧНБсц, ЧНБПэ и частоты имплантации (ЧИ) составили, соответственно, 31,6% 32,1% и 13,9%, что было выше, чем в группе Бэког (ЧНБСц=25,9%, ЧНБПэ=25%, ЧИ=12,7%) и, в особенности, в группе Бэкоз (ЧНБСЦ=13,0%, ЧНБПЭ=14,3%, ЧИ=8,8%).
Наиболее низкие результаты ЭКО, наблюдавшиеся в группе БЭкоз наглядно демонстрируют негативную значимость для этой процедуры гипоандрогенного состояния. Заметное снижение в группе БЭкоз таких показателей, как ЧНБГО и ЧИ, явно указывает на снижение инплантационного потенциала переносимых эмбрионов, т.е. на скрытую дефектность многих из них. Причины этого, по нашему мнению, кроются в возможном нарушении созревания ооцитов в условиях недостаточности физиологических эффектов тестостерона. Это предположение подкрепляется наблюдениями, согласно которым назначение пациенткам со сниженным общ.Т препаратов тестостерона на этапе стимуляции суперовуляции (группа Бэког) приводило к заметному улучшению описываемых показателей ЭКО, которые начинали приближаться к значениям, регистрировавшимся у больных группы Бэкоь т.у. у женщин с нормальными значениями общ.Т.
Как можно видеть из результатов, приводимых на рисунках 21-22, в приложении к контингенту больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием выполненные исследования, во-первых, подтверждают неблагоприятное влияние гипоандрогенного состояния на терапевтический потенциал ЭКО и, во-вторых, демонстрируют пользу дополнительного назначения в программах ЭКО препаратов тестостерона пациенткам с низким общТ.
Дополнительная оценка зависимости результатов ЭКО от состояния овариалыюго резерва подтвердила факт негативного влияния снижения уровня ингибина В ( 40 пг/мл) на частоту наступления беременности в первой попытке ЭКО. Это заключение вытекает из наблюдений (рис. 23), согласно которым у пациенток с нормальными значениями ингибина В частота наступления беременности оказывалась вдвое выше, чем у женщин с аномально низкими значениями определявшегося маркера овариального резерва — 28,1% против 13,3%. Статистическая обработка этих данных показала (табл.51), что относительный риск сохранения бесплодия в первой попытке ЭКО у пациенток со сниженным ингибином В в сравнении с пациентками с тем же заболеванием, но сохранным овариальным резервом, составляет величину RR=3,1 (95% СІ = 2,1-4,5; р 0,05).
Выполненная диссертационная работа ставила целью разработку новых патогенетически обоснованных терапевтических модификаций лечения бесплодия при СПКЯ и эндометриозе (его перитонеальной форме и эндометриозе яичников) с применением оперативной лапароскопии и ЭКО. Была изучена роль отклонений в метаболизме андрогенов в индукции инфертильности при этих заболеваниях, а также зависимость результатов лечения от хирургических воздействий, влияющих на андрогенный статус и фолликулярный резерв.
В рамках обозначенной темы были выполнены 4 самостоятельных исследования, рассматривавших вопросы оптимизации тактики преодоления бесплодия отдельно на этапах применения как оперативной лапароскопии, так и ЭКО в выделенных контингентах пациенток с СПКЯ и с изучавшимися формами эндометриоза. Принимая во внимание использованный в главах 4 и 5 порядок представления полученных результатов, мы полагаем целесообразным придерживаться такого же порядка и при их обсуждении.
Оптимизации хирургического этапа в общей тактике лечения бесплодия при СПКЯ. Согласно рекомендациям, излагаемым во многих современных руководствах по репродуктологии [12], в общей тактике преодоления бесплодия при СПКЯ на первом этапе должны использоваться методы, направленные на восстановление естественной фертильности (ВЕФ). В арсенал таких средств входят как индукторы овуляции разных типов, так и хирургические методы, предусматривающие двустороннюю резекцию или деструкцию (каутеризацию) ткани яичника с использованием разных воздействий [1, 4, 5, 16]. Лишь при их доказанной неэффективности осуществляется переход ко второму этапу в лечении бесплодия при СПКЯ, предусматривающему применение ЭКО. Назначение ЭКО без предварительного применением методов ВЕФ практикуется лишь у пациенток позднего репродуктивного периода (старше 37 лет) или при сочетании СПКЯ с другими причинами инфертильности (например, с трубно-перитонеальным или мужским факторами бесплодия).
«Слабым звеном» описанной общей тактики преодоления бесплодия при СПКЯ является то, что у женщин, использовавших в прошлом хирургическое лечение с выполнением операции на обоих яичниках, не обеспечившие достижение спонтанной беременности в послеоперационном периоде, в последующем могут возникать затруднения с реализацией терапевтического потенциала ЭКО. Это может быть следствием хирургической травмы, обусловливающей существенную редукцию фолликулярного аппарата, поскольку, по данным разных авторов [3, 4], любые оперативные вмешательства на яичниках оказывают в той или иной мере выраженное негативное влияние на овариалыгый резерв.
Для предупреждения избыточной интраоперационной потери яичниковой ткани в последние годы некоторые специалисты [7, 8, 9, 11] стали предлагать для хирургической стимуляции овуляции при СПКЯ выполнение операции только на одном яичнике. По их мнению, 1-сторонее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности ничуть не уступает двухсторонней операции, но при этом «не создает» проблем с последующим использованием ЭКО у пациенток с сохраняющимся бесплодием в послеоперационном периоде. С учетом того, что отечественными специалистами такой вариант хирургического лечения СПКЯ вообще никогда не рассматривался, мы провели собственное исследование, на основании которого была сопоставлена эффективность (по критерию частоты восстановления естественной фертильности) 1- и 2-стороннего оперативного лечения поликистозных яичников.
