Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Влияние состояния овариалыюго резерва и андрогенсекретирующей функции яичников на эффективность ЭКО у пациенток в позднем репродуктивном периоде (обзор литературы):
1.1. Значение ЭКО как метода преодоления бесплодия в позднем репродуктивном периоде 11
1.2. Влияние качества ооцитов и состояния овариального резерва на терапевтический потенциал ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста 15
1.3. Возрастной дефицит андрогеиов как вероятный причинный фактор ухудшения результатов ЭКО - клиническая значимость и подходы к фармакологической коррекции 25
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования:
2.1. Критерии включения и характер выполненных исследований, число наблюдений 31
Методы исследования 34
2.3. Методы лечения 38
2.4. Методы статистического анализа 39
ГЛАВА 3 Клиническая характеристика обследованных больных :
3.1. Данные клинического обследования пациенток программы ЭКО 41
3.2. Данные клинического обследования пациенток программы ЭКО-ОД 46
3.3. Заключение 53
ГЛАВА 4 Анализ значимости аномальных отклонений биохимических маркеров овариалыюго резерва и андрогенсекретирующей функции яичников как предикторов бедного ответа на стимуляторы овуляции в программе ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста :
4.1. Исследование частоты бедного ответа яичников на гонадотропины в программе ЭКО среди обследованных пациенток позднего репродуктивного возраста с аномальными отклонениями изучавшихся маркеров 56
4.2. Исследование корреляции между случаями аномальных отклонений маркеров овариального резерва и андрогенсекретирующей функции 65
4.3. Исследование взаимной корреляции между случаями аномальных отклонений изучавшихся маркеров овариального резерва 70
4.4. Заключение 80
ГЛАВА 5 Оценка влияния бедного ответа яичников на эффективность ЭКО и определение подходов к нормализации чувствительности яичников к стимуляторам овуляции при андрогендефицитном состоянии, спровоцированном возрастным фактором :
5.1. Исследование влияния бедного ответа на частоту наступления беременности в контингенте пациенток позднего репродуктивного возраста программы ЭКО 82
5.2. Изучение способности препарата тестостерона предотвращать случаи бедного ответа на гонадотропины и увеличивать частоту зачатий в программе ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста с исходными признаками дефицита яичниковых андрогенов 88
5.3. Оценка эффективности программ ЭКО с собственными и донорскими ооцитами у пациенток позднего репродуктивного возраста 93
5.4. Заключение 100
Обсуждение результатов исследований 104
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список литературы 120
- Значение ЭКО как метода преодоления бесплодия в позднем репродуктивном периоде
- Данные клинического обследования пациенток программы ЭКО
- Исследование частоты бедного ответа яичников на гонадотропины в программе ЭКО среди обследованных пациенток позднего репродуктивного возраста с аномальными отклонениями изучавшихся маркеров
- Исследование влияния бедного ответа на частоту наступления беременности в контингенте пациенток позднего репродуктивного возраста программы ЭКО
Введение к работе
Актуальность.
Экстракорпоральное оплодотворение вполне обоснованно рассматривается сегодня как наиболее эффективный инструмент, позволяющий преодолевать фактически любые формы женского, мужского и смешанного бесплодия [14, 22; 34]. Однако эффективность данной процедуры резко снижается у женщин старше 38 лет [7, 21; 64, 136, 162; 166]. В периоде до полного угасания овариальной функции (до менопаузы), когда еще возможно использование стандартного варианта ЭКО с собственными ооцитами пациентки позднего репродуктивного возраста, наблюдаемое ухудшение результатов лечения связывают с нарастающей редукцией фолликулярного аппарата, что провоцирует учащение случаев ослабленной реакции (бедного ответа) на стимуляторы овуляции [4, 31; 78; 90, 95, 141]. Помимо возрастающего риска бедного ответа яичников, реализации терапевтического потенциала ЭКО в позднем репродуктивном периоде препятствует и «возрастное» ухудшение качества ооцитов, уменьшающее как их способность к оплодотворению, так и снижающее качество получаемых из них эмбрионов [3, 43, 55, 96, 156]. Отражением «возрастного» ухудшения качества эмбрионов становится утрата ими способности к нидации в эндометрий, что влечет за собой уменьшение частоты зачатий [100, 159]. Кроме того, последствием сниженного качества эмбрионов (полученных из ооцитов пациенток старшей возрастной группы) является увеличение риска как ранних антенатальных потерь (из-за увеличения доли неразвивающихся «биохимических» беременностей, остановки развития беременности в периоде после ее клинического подтверждения в I триместре), так и рождения детей с врожденными аномалиями развития [2, 157] .
Хотя бедный ответ яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста традиционно принято объяснять прогрессирующим сокращением овариального резерва, ряд исследователей указывает на возможность падения чувствительности к стимуляторам овуляции и из-за дискоординации роста фолликулов, вызванной теми или иными отклонениями со стороны механизмов, регулирующих фолликулогепсз [26, 75, 103J. Одной из таких вероятных причин, увеличивающих риск бедного ответа, может быть снижение продукции яичниковых андрогенов (тестостерона). В пользу этого предположения говорит, во-первых, хорошо известный факт «возрастного» снижения уровня тестостерона [45, 124, 169]. Во-вторых, о значимости нормального уровня андрогенов для поддержания необходимой чувствительности к стимуляторам овуляции свидетельствуют наблюдения, согласно которым с помощью андрогенсодержащих препаратов в части случаев удавалось при повторном использовании ЭКО обеспечивать вполне адекватную реакцию па гонадотропины у лиц с подтвержденным бедным ответом яичников в предыдущей попытке ЭКО [93, 94, 97, 112, 127J. Кроме того, проведенные экспериментальные исследования обосновали значимость тестостерона (его нормального уровня) как одного из важнейших факторов, потенцирующих процесс фолликулогенеза в базальную фазу роста и происходящее в этот период формирование чувствительности рецепторов клеток гранулезы к ФСГ [128, 140].
Перечисленные выше факты указывают на неблагоприяшое влияние бедного ответа на терапевтический потенциал ЭКО и подчеркивают актуальность всестороннего изучения причин ослабленной реакции яичников на гонадотропины. При этом обоснованный интерес представляет уточнение значимости для риска бедного ответа фактора «возрастного» ослабления продукции яичниковых андрогенов (с одновременной оценкой связи регистрируемых случаев гипоандрогенного состояния с признаками редукции овариалыюго резерва) и изучение эффективности патогенетически обоснованных подходов (с применением андрогенсодержащих средств) к коррекции данного нарушения. Очевидно, что обоснование новых подходов к предупреждению бедного ответа позволяет рассчитывать на повышение терапевтической эффективности ЭКО при преодолении бесплодия в общем контингенте пациенток в позднем репродуктивном периоде за счет улучшения результатов лечения у женщин с «возрастным» ослаблением продукции яичниковых андрогенов.
Цель исследования: повышение эффективности ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста путем применения андрогенсодержащего препарата.
Задачи исследования:
1. Оценить значимость отклонений маркеров овариального резерва (ФСГ, Щнг.В, АМГ, [чАФ) и снижения общего тестостерона как предикторов бедного ответа яичников. ,
2. Исследовать корреляцию между маркерами овариального резерва и снижением андрогенсекретирующей функции яичников.
3. Уточнить влияние бедного ответа яичников на частоту отмены циклов на дотрансферном этапе и на показатели эффективности ЭКО (ЧНБ на СЦ и ПЭ, соотношение ЧЭ/ЧБ и ЧБ/ЧЭ).
4. Оценить влияние тестостеронсодержащсго препарата на частоту бедного ответа яичников и эффективность ЭКО.
5. Сопоставить результаты лечения бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста при применении ЭКО с собственными и донорскими ооцитами.
6. Уточнить частоту ранних репродуктивных потерь у пациенток, проходивших лечение в стандартной программе ЭКО и ее модификации с использованием донорских ооцитов (ЭКО-ОД). Научная новизна.
Впервые на достаточно большом материале изучена связь типичных для редукции овариального резерва изменений уровней его маркеров (ФСГ, Инг.В, АМГ,чАФ) с падением уровня общего тестостерона до аномально низких значений, а также уточнена прогностическая значимость каждого из таких отклонений как предикторов бедного ответа яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста.
Впервые получены результаты, подтверждающие самостоятельную (не связанную с редукцией овариального резерва) значимость снижения общего тестостерона до значений менее 1 имоль/л как причинного фактора риска бедного ответа на стимуляторы овуляции у «возрастных» пациенток программы ЭКО.
Впервые дана оценка эффективности андрогенсодержащего препарата, используемого для первичной профилактики бедного ответа на гонадотропины и улучшения результатов ЭКО у пациенток с гормональными признаками недостаточности яичниковых андрогенов.
Практическая значимость.
Обоснована необходимость обязательного определения уровня общего тестостерона перед проведением процедуры ЭКО у всех пациенток позднего репродуктивного возраста с целью прогнозирования адекватности ответа яичников, зависящего от активности образования яичниковых андрогенов.
Определены показания к применению препарата тестостерона в программе ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста, учитывающие состояние андрогенсскретирующей функции яичников, оцениваемой по уровню общего тестостерона.
Апробированный в работе модифицированный протокол стимуляции суперовуляции с дополнительным применением андрогенсодержащего препарата, подтвердил свою эффективность при предупреждении случаев бедного ответа, ассоциированных с дефицитом яичниковых андрогенов, что предполагает целесообразность его включения в арсенал средств современной репродуктологии, используемых для потенцирования эффектов индукторов фолликулогенеза в программе ЭКО.
Сформулированы рекомендации, определяющие разумный баланс между программами ЭКО с собственными и донорскими ооцитами, применяемыми у пациенток позднего репродуктивного возраста с функционирующими яичниками. Положения, выносимые на защиту.
1. Адекватность реакции яичников на гоиадотропины в циклах ЭКО определяется как сохранностью овариалыюго резерва, так и состоянием андрогенсекретирующей функции яичников.
2. Ослабление андрогенсекретирующей функции яичников достоверно увеличивает вероятность бедного ответа, который оказывает негативное влияние на эффективность ЭКО.
3. Назначение андрогенсодержащего препарата пациенткам с подтвержденным дефицитом яичниковых андрогеиов в стандартной программе ЭКО обеспечивает достоверное снижение частоты бедного ответа, что ведет к улучшению конечных результатов ЭКО.
4. Эффективность стандартной программы ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста независимо от характера ответа яичников достоверно ниже, чем при использовании программы ЭКО-ОД. При этом частота ранних репродуктивных потерь в 4 раза выше при использовании собственных ооцитов.
Влияние состояния овариалыюго резерва и андрогенсекретирующей функции яичников на эффективность ЭКО у пациенток в позднем репродуктивном периоде (обзор литературы).
Значение ЭКО как метода преодоления бесплодия в позднем репродуктивном периоде
Отличительной особенностью последней четверти XX века и первого десятилетия наступившего столетия является тенденция к возрастанию во всех развитых странах доли женщин, реализующих репродуктивную функцию в возрасте 30-35 лет и старше [20, 42, 70, 72, 90].
Вполне очевидно, что откладывание рождения ребенка на более поздний период связано с желанием современных женщин предварительно разрешить разного рода социальные и экономические проблемы (получение образования, достижение определенного уровня материального благополучия, улучшение жилищных условий), что в реальности может занимать очень многие годы [31]. Кроме того, возрастанию доли лиц, рожающих в позднем репродуктивном возрасте, способствует и прогрессирующее увеличение числа разводов, подавляющее большинство которых приходится на первый брак, что вполне закономерно приводит к увеличению частоты повторно заключаемых браков в более позднем возрастном периоде. При этом женщины, вступающие в повторный брак, даже при наличии де гей от предыдущего брака, как правило, желают опять реализовать свою репродуктивную функцию (даже с учетом не очень благоприятного для рождения детей возрастного фактора) с целью «укрепления» вновь созданной семьи.
Перечисленные предпосылки собственно и привели к тому, что, по некоторым данным, суммарное число детей, рождаемых от матерей старше 30 лет, к настоящему времени возросло уже до 17% [43]. Можно не сомневаться, что доля таких детей была бы еще больше, если бы всем женщинам, желающим реализовать свою репродуктивную функцию в позднем репродуктивном периоде, действительно удавалось воплощать такие планы в жизнь. Однако препятствием для реализации подобных планов становится возрастной фактор, который, начиная с примерно 35 лет, с каждым последующим прожитым годом прогрессивно ограничивает возможности репродуктивной системы [7, 21; 64; 136, 162; 166]. Хорошо известно, что, по мере увеличения возраста, у многих женщин возникают и/или усугубляются отклонения в соматическом и гинекологическом статусе, препятствующие как зачатию, так и успешному вынашиванию беременности. Заслуживает внимания, что даже при отсутствии выраженной патологии, являющейся очевидной причиной бесплодия, фертильность лиц старшей возрастной группы все равно оказывается более низкой (в сравнении с более молодыми женщинами), что связывают с вероятным возрастным ухудшением качества женских гамет [21, 50, 51, 100].
Неудачи попыток реализовать репродуктивную функцию «естественным» путем неизбежно приводят пациенток позднего репродуктивного возраста на прием к специалистам-репродуктологам, в компетенцию которых входит решение вопросов, связанных, как с уточнением причин бесплодия, так и с подбором средств его преодоления. При этом приходится принимать во внимание, что возрастной фактор оказывает негативное влияние на эффективность любых из существующих средств лечения бесплодия, включающих как методы восстановления естественной фертильности, так и процедуры вспомогательной репродукции (ЭКО и его модификации) [20, 64]. Следует подчеркнуть, что под влиянием возрастного фактора консервативные и хирургические методы восстановления естественной фертильности в сравнении с ЭКО утрачивают свой терапевтический потенциал в гораздо большей степени. По этой причине во многих современных руководствах указывается, например, на нецелесообразность выполнения у женщин старше 38 лет каких-либо хирургических манипуляций с целью преодоления трубно-перитонеального бесплодия (и тем более его консервативного лечения) [20, 34], а также попыток хирургической стимуляции овуляции при СПКЯ (путем клиновидной резекции или каутеризации яичников) [29]. В качестве оправданной альтернативы таким пациенткам рекомендуется лечение бесплодия только с применением ЭКО. Приведенные выше примеры показывают, что сам по себе возраст 38 лет уже является показанием к использованию для преодоления бесплодия ЭКО даже в тех клинических ситуациях, которые теоретически допускают применение альтернативных методов восстановления естественной фертилы-гасти (как это практикуется у более молодых пациенток). Из этого следует, что с возрастом ЭКО становится все более безальтернативным (и в конечном итоге единственно возможным) методом преодоления бесплодия [64].
Что касается методов восстановления естественной фертильности, то, по критерию своей значимости для возрастных пациенток, многие из них утрачивают какую-либо ценность и перестают назначаться вообще (например, хирургическая коррекция патологии маточных труб). Другие методы из арсенала средств восстановления естественной фертильности хотя и продолжают использоваться, их применение в контингенте возрастных пациенток уже не рассматривается как самостоятельный (альтернативный ЭКО) метод преодоления бесплодия, а служит лишь подготовительной терапии к последующему обязательному использованию ЭКО. Примерами такого лечения является предшествующая ЭКО локальная эндоскопия, санация эндометрия [17, 18], коррекция имеющихся гормональных отклонений) [48].
Перечисленные причины, определяющие востребованность ЭКО для лечения бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста, хорошо объясняют факт постоянного увеличения доли пациенток позднего репродуктивного возраста в общем контингенте больных, включаемых в программы ЭКО, ИКСИ и, тем более, ЭКО с использованием донорских ооцитов (ЭКО-ОД). Так, согласно опубликованным в 2009 г. отчетным данным Российской Ассоциации Репродукции Человека [13], доля пациенток старше 35 лет в программах ЭКО, ИКСИ и ЭКО-ОД составила в России в 2007 г. соответственно, 39,4%, 45,2% и 79,7% (в 2006 г. - 33,4%, 39,2% и 69,3%) (рис.1).
Данные клинического обследования пациенток программы ЭКО
Возраст пациенток стандартной программы ЭКО к моменту включения в настоящее исследование составлял в среднем 40,2+1,3 года, варьируя от 38 до 42 лет. У всех 156 пациенток мотивацией обращения в наш центр было наличие бесплодия, по поводу которого они безуспешно лечились в других медицинских учреждениях. Для коррекции имевшихся нарушений в репродуктивной системе у 88 (56,5%) пациенток использовали в прошлом только консервативную терапию, у 68 (43,5%) — консервативные и хирургические методы.
Изучение преморбидного фона выявило наследственную предрасположенность к обмешю-эпдокринным заболеваниям у 37 (23,7%) пациенток, к ожирению - у 40 (25,6% ), к онкозаболеваниям - у 34 (21,8%), к эндометриозу - у 8 (5,1% ), а также высокую частоту перенесенных детских инфекций - у 107 (68,6%о) женщин. Сопутствующие хронические экстрагенитальные заболевания характеризовались большим спектром (табл.3). Чаще других обнаруживались хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (19,2%), гепатобилиарная патология (11,5%) и нарушения со стороны мочевыводящей системы (8,9%). Следует отметить, что общая доля больных с указанными (одним или несколькими) хроническими экстрагенитальными заболеваниями достигала 48,1%) (75 женщин из общего числа 156 пациенток программы ЭКО). При оценке состояния менструального цикла и репродуктивной функций (табл.4) было установлено, что у большинства (69,9%) больных имело место вторичное бесплодие. Средняя продолжительность бесплодия при его первичной форме составляла 17,5+2,6 лет, при вторичной - 6,4+3,1 года. Нарушения менструального цикла в период обследования проявлялись по типу олигомеиореи у 47,4% больных, вторичной аменореи - у 19,9%. Ановуляция имела место у 26,9% женщин, дисфункциональные маточные кровотечения - у 3,8%. При уточнении вероятных причинных факторов нарушения репродуктивной функции, связанных с гинекологическими заболеваниями и гинекологическими операциями, было установлено: - у 54 (56,4%) пациенток бесплодие ассоциировалось с трубно-перитонеальными факторами (спаечным процессом в малом тазу и непроходимостью маточных труб), спровоцированными хроническим сальпингоофаритом (часто после искусственных абортов), хирургическими вмешательствами на органах малого таза (в основном при различных ретенционных образованиях яичников), операциями при трубной беременности; - у 13 (8,3%) женщин имел место эндометриоз яичников, по поводу чего у них в прошлом производились оперативные вмешательства (1- или 2-сторонние резекции эндометриом), причем у двух пациенток это сопровождалось односторонней аднексэктомией; еще у 5 (3,2%) женщин в прошлом был диагностирован перитонеальный эндометриоз, в лечении которого была использована оперативная лапароскопия; - у 8 (5,1%) пациенток имело место ановуляторное бесплодие на фоне СПКЯ, по поводу которого эти больные в прошлом перенесли двусторонние оперативные вмешательства на яичниках (резекцию или каутеризацию) с целью «хирургической стимуляции» овуляции; еще 4 (2,6%) пациентки с ановуляторным бесплодием на фоне СПКЯ получали в прошлом только консервативное лечение, т.е. в период проведения нашей работы имели «интактные» (не оперированные) яичники; - 18 (11,5%) женщин перенесли в прошлом органосберегающую операцию миомэктомии; еще у 6 (3,8%) женщин миома была диагностирована в период нашего обследования (у этих больных миомэктомия как этап подготовки ЭКО не использовалась, поскольку миоматозные узлы не деформировали полость матки). - у 2 пациенток (1,3%) ранее была выполнена реконструктивно-пластическая операция по поводу неполной внутриматочной перегородки. У 18 (11,5%) женщин причинные факторы инфертильности не были установлены, т.е. имело место «необъяснимое» бесплодие. Терапевтическое обследование показало, что у всех включенных в исследования женщин не было каких-либо системных отклонений, являвшихся противопоказанием к беременности и к ЭКО. При общем осмотре было установлено, что все пациентки имели правильное телосложение. Индекс массы тела (ИМТ) укладывался в норматив (18,5-24,9) у 114 (73,1%) пациенток. У 22 (14,1%) женщин значения ИМТ колебались от 25 до 29,9 («предожирение») и еще у 20 (12,8%) - в интервале от 30 до 40 («ожирение» I и II классов). При гинекологическом осмотре и кольпоскопии цервикальиые факторы (эрозии и эктопии шейки матки, полипы слизистой цервикалы-юго канала) были выявлены у 12 (7,7%о). При выполнении гистероскопии, дополняемой, при необходимости, патоморфологическим исследованием соскоба эндометрия, у 58 пациентки (37,2%) были диагностированы следующие патологические состояния: - гипотрофия или атрофия эндометрия - у 42 (26,9% ) больных (подобные изменения регистрировались среди больных либо с вторичной аменореей, либо с выраженной олигоменореей с задержками менструаций от 3 до 5 месяцев); - гиперплазия эндометрия - у 11 (7,1%) больных; - полипы (очаговая гиперплазия) эндометрия - у 5 (3,2%) больных; Данные, полученные при гормональных исследованиях у «возрастных» пациенток стандартной программы ЭКО в настоящей работе были предметом специального изучения. Соответствующий материал, характеризующий гормональный статус обследованных больных с прицельной оценкой состояния овариалыюго резерва (по показателям ФСГ, Иигибина В и АМГ) приводится в главе 4 (см. ниже).
Исследование частоты бедного ответа яичников на гонадотропины в программе ЭКО среди обследованных пациенток позднего репродуктивного возраста с аномальными отклонениями изучавшихся маркеров
Ретроспективный анализ частоты отклонений уровней маркеров овариального резерва и андрогенсекретирующей функции яичников среди больных с подтвержденным адекватным и бедным ответом на гонадотропины в программе ЭКО был проведен у 130 из 156 находившихся под наблюдением женщин в возрасте 38лет. 26 женщин того же возраста с общ.Т 1 нмоль/л, получавших препарат тестостерона, не были включены в данное исследование, поскольку влияние андрогенсодержащих препаратов на риск бедного ответа являлось в нашей работе предметом отдельного изучения, результаты которого представлены в главе 5 (см. ниже).
Сопоставление распространенности выявленных отклонений маркеров овариального резерва и общ.Т в группах пациенток с разной (т.е. с адекватной или ослабленной) реакцией яичников на гонадотропины позволило установить, что в контингенте пациенток с бедным ответом исходно регистрируемые аномальные отклонения ФСГ, Ингибина В, АМГ, чАФ и общего тестостерона встречались в 3-4 раза чаще, чем среди женщин с адекватным ответом яичников (рис.4). Так, в группе больных с ослабленной реакцией на стимуляторы овуляции доля женщин с ФСГ 12 МЕ/л достигала 50%, с Ингибином В 40 пг/мл - 53,8%, с АМГ 1 нмоль/л - 84,6%, с чАФ 7 - 80,8%, с общим тестостероном 1 нмоль/л - 34,6%.
Распространенность случаев аномального отклонения уровней определявшихся маркеров овариального резерва и андрогенсекретирующеи функции яичников среди пациенток позднего репродуктивного возраста( 38лет) с подтвержденным адекватным и бедным ответом яичников на гонадотропины (п=130). Частота аналогичных отклонений среди женщин с адекватным ответом яичников составляла, соответственно, не более 16,3% (с ФСГ), 22,1% (с Инг.В), 23,1% (с АМГ), 19,2% (с чАФ) и 13,8% (с общ.Т). Разница между величинами всех пяти определявшихся маркеров, тестировавшихся в выделенных группах с наличием и отсутствием бедного ответа яичников была статистически значимой (р 0,05), что указывает на очевидную связь между выраженным ослаблением реакции яичников на стимуляторы овуляции и исходным наличием изучавшихся аномальных отклонений показателей овариального резерва и андрогенсекретирующей функции. Помимо изучения частоты отклонений тестировавшихся биохимических показателей среди больных с адекватным и бедным ответом яичников, мы одновременно уточнили частоту бедного ответа среди тех же пациенток, выделенных в попарно сравниваемые группы с учетом наличия/отсутствия аномального отклонения каждого из анализировавшихся маркеров овариального резерва (рис. 5), а также общего тестостерона (рис.6). Такие сравнения позволили установить, что на фоне аномально высоких значений ФСГ частота бедного ответа достигала 43,3% против 13,0% (р 0,05) у женщин с более низким уровнем ФСГ (рис.2-А). При аномально низких значениях Инг.В, АМГ, чАФ и общ.Т частота бедного ответа также заметно превышала распространенность аналогичного осложнения у женщин с нормальными значениями этих маркеров: - при оценке Инг.В: 37,8% па фоне Инг.В против 12,9% при нормальном уровне Инг.В, р 0,05 (рис. 2-Б); - при оценке АМГ: 47,8% на фоне АМГ против 4,8% при нормальном уровне АМГ, р 0,05 (рис. 2-В); - при оценке чАФ: 51,2% на фоне чАФ против 5,6% при нормальных значениях чАФ, р 0,05 (рис. 2-Г); - для отклонений общ.Т: 39,1% на фоне Общ.Т против 15,9% при нормальных значениях общ.Т , р 0,05 (рис.6).
Исследование влияния бедного ответа на частоту наступления беременности в контингенте пациенток позднего репродуктивного возраста программы ЭКО
Оценка связи между риском бедного ответа на стимуляторы овуляции и отклонениями показателей, используемых для характеристики овариального резерва и андрогенсекретирующей функции яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста программы ЭКО.
Наблюдаемая во всех развитых странах современная тенденция к откладыванию сроков реализации репродуктивной функции делает все более актуальной проблему повышения эффективности лечения бесплодия у пациенток старшего ( 38 лет) репродуктивного возраста [31, 42, 70]. На эффективность ЭКО у такого контингента больных выраженное негативное влияние оказывает бедный ответ яичников на стимуляторы овуляции, препятствующий получению и, соответственно, переносу эмбрионов в оптимальном количестве, что приводит к заметному снижению показателей ЧНБсц и ЧНБпэ [4, 95, 141]. Проведенное нами собственное исследование частоты подтверждаемых случаев бедного ответа на гонадотропины в программе ЭКО показало, что такое осложнение встречается практически у каждой пятой (18,6%) пациентки в возрасте 38-42 лет. Сопоставление частоты наступления беременности в стимулированных циклах у пациенток с наличием и отсутствием бедного ответа (6,9% против 28,6%) вполне согласуется с многочисленными сообщениями других специалистов о том, что ослабленная реакция яичников на гонадотропины крайне негативно влияет на вероятность зачатия [31, 43, 78, 90].
Широко представленные в литературе данные о неблагоприятном влиянии бедного ответа на терапевтический потенциал ЭКО, а также собственные наблюдения, подтверждающие это положение, стали побудительным мотивом для уточнения в нашей работе причинных факторов ослабленной реакции яичников на гонадотропины и, соответственно, разработки новых подходов к коррекции данного нарушения у пациенток старшей возрастной группы. При этом мы исследовали влияние на чувствительность к стимуляторам овуляции двух факторов: 1) редукции фолликулярного аппарата (овариального резерва); 2) ослабления андрогенсекретирующей функции яичников.
Овариальный резерв оценивали путем тестирования уровней его маркеров. Их аномальными отклонениями, свидетельствующими о редукции фолликулярного аппарата, исходя из соответствующих данных литературы [28, 31, 32, 33], считали базальное число антральных фолликулов (чАФ) 7, базальные уровни ФСГ 12 МЕ/л, Ингибина В 40 пг/мл и АМГ 1 нг/мл.
Андрогенсекретирующую функцию яичников оценивали по уровню общего тестостерона (общ.Т), значения которого 1 нмоль/л трактовали как признак аномального ослабления продукции яичниковых андрогенов. Здесь следует пояснить, что лабильность значений показателя общ.Т определяется в основном активностью его образования в яичниках [25]. Это позволяет рассматривать колебания уровня общ.Т (в особенности падение его уровня) как отражение изменений андрогенсекретирующей активности яичников.
Проведенные исследования показали, что величины относительного риска (RR) бедного ответа яичников при наличии аномальных отклонений каждого из пяти определявшихся маркеров были статистически значимы и варьировали от RRmin.= 2,4 (при Инг.В 40 пг/мл) до RRmax.= 4,2 (при 1чАФ 7).
Заслуживает внимания, что, по нашим наблюдениям, случаи аномальных отклонений маркеров овариального резерва достоверно умеренно коррелировали между собой (г в интервале от +0,5 до+0,7), но не со случаями падения общ.Т до значений 1 нмоль/л (г в интервале от +0,03 до +0,11). Из этих наблюдений можно сделать два очевидных заключения:
Во первых, факт достоверной взаимной корреляции между случаями ФСГ, Инг.В, .АМГ и чАФ указывает на то, что аномальные отклонения этих маркеров отражают один и тот же процесс, а именно редукцию фолликулярного резерва. Это положение можно аргументировать тем, что, по данным литературы [23, 31, 59, 74, 98, 113, 151, 153, 167], сами по себе уровни ФСГ, Инг.В, АМГ и чАФ характеризуют состояние овариального резерва, для которого является типичным процесс возрастной редукции, т.е. количественного сокращения фолликулов, рекрутируемых в растущую когорту при реализации овуляторной функции.
Во вторых, отсутствие аналогичной корреляции между, с одной стороны, случаями аномальных отклонений каждого из четырех маркеров овариального резерва и, с другой стороны, случаями аномального снижения общ.Т, указывает на то, что признаки выраженного ослабления андрогенсекретирующей функции яичников и редукции овариального резерва не взаимосвязаны. При этом наши наблюдения позволяют констатировать, что у разных пациенток 38 лет степень ослабляющего влияния возрастного фактора на две эти функции оказывается различной. Это проявляется в том, что у одних из таких женщин могут быть выражены признаки редукции овариального резерва при сохранении нормальной продукции яичниковых андрогенов. У других пациенток последствием влияния возрастного фактора оказывается, наоборот, явное ослабление андрогенсекретирующей функции яичников на фоне нормальных показателей овариального резерва, а у третьих - сочетание признаков количественного сокращения фолликулярного аппарата и уменьшения образования яичниковых андрогенов.
Таким образом, полученные результаты приводят к заключению, что ослабленная реакция на гонадотропины может провоцироваться как уменьшением овариального резерва (отражаемым соответствующими отклонениями его маркеров), так и не связанным с этим ослаблением продукции тестостерона в яичниках (проявляющимся в аномально низких значениях общ.Т). Поэтому в общем контингенте «возрастных» пациенток причиной бедного ответа в одних случаях может оказываться только редукция овариального резерва, в других — ослабление продукции яичниковых андрогенов, в-третьих — одновременное наличие того и другого. Правомерность данного заключения аргументируется результатами наших исследований, выполнение которых позволило подтвердить факт достоверного возрастания случаев бедного ответа у женщин как с характерными для редукции овариального резерва отклонениями ФСГ, Инг.В, АМГ или чАФ., так и у пациенток с низким общ.Т.
Отдельно следует остановиться на расхождении результатов при подтверждении/исключении редукции фолликулярного резерва, основанном на тестировании разных маркеров овариального резерва. При проводившихся парных сравнениях такие расхождения составляли от 18% (АМГ - Инг.В) до 21% (Инг.В - чАФ). Эти наблюдения приводят к заключению о том, что для повышения надежности прогнозирования бедного ответа яичников на гонадотропины, связанного именно с редукцией овариального резерва, следует ориентироваться на те из его маркеров, которые ассоциируются с наибольшими значениями относительного риска указанного осложнения. Поскольку проведенные исследования показали, что наиболее высоким риск ослабленной реакции на гонадотропины был в группе больных с чАФ 7 (RR=4,2) и с АМГ 1 нг/мл (RR=3,7), это позволяет утверждать, что именно эти маркеры и следует рассматривать как наиболее надежные предикторы бедного ответа, провоцируемого редукцией фолликулярного аппарата.
