Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 19
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза (преэклампсии) 19
1.2. Роль синдрома эндогенной интоксикации в патогенезе гестоза 40
1.3. Основные особенности гепатобилиарной системы у беременных 44
1.4. Особенности функций печени при гестозе 47
1.5. Гестоз и кровотечение – современная лечебная тактика 55
1.6. Значение определения водных секторов организма при гестозе 59
1.7. Аспекты современных методов терапии гестоза 61
1.8. Комплексная патогенетическая терапия гестоза с использованием гепатопротектеров 62
1.9. Комплексная патогенетическая терапия гестоза с использованием энтеросорбции 64
1.10. Комплексная инфузионная терапия гестоза в современном акушерстве 70
Глава II. Материалы и методы исследования 73
2.1. Клиническое обследование беременных 73
2.2. Специальные методы исследования 76
2.3. Исследование иммунного статуса 78
2.4. Состояние гемодинамики и функции внешнего дыхания 80
2.5. Роль водных секторов в диагностическом и прогностическом значении развития гестоза 81
2.6. Ультразвуковой метод исследования 82
2.7. Исследование материнского и плодового кровотока по Допплеру 84
2.8. Антенатальная кардиотокография 85
2.9. Стастическая обработка результатов 85
Глава III. Клиническая характеристика беременных обследованных групп 86
Глава IV. Результаты собственных исследований 94
4.1. Особенности метаболических нарушений печени у беременных с гестозом 94
4.2. Результаты исследования свертывающей системы крови в обследованных группах 99
4.3. Результаты исследования перекисного окисления липидов у беременных обследованных групп 101
Глава V. Клинико-биохимическая оценка эффективности терапии гестоза с использованием гепатопротекторов 103
Глава VI. Определение роли системной эндотоксинемии в патогенезе гестоза 122
6.1. Анализ результатов уровня молекул средней массы, маркеров эндогенной интоксикации, липополисахаридов кишечной флоры, состояния антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета у беременных с гестозом
6.2. Функциональное состояние системы «мать-плацента-плод» обследованных групп
6.3. Оценка эффективности сочетанной общепринятой терапии гестоза с применением энтеросорбции 136
ГлаваVII. Особенности течения родов, послеродового периода у обследованных женщин, анализ периода новорожденности
7.1. Показатели кардиотокографического исследования плода в зависимости от проведенного лечения
7.2. Особенности течения родов и послеродового периода у пациенток обследованных групп в зависимости от способа терапии 138
7.3. Массивные гипотонические послеродовые кровотечения 143
7.4. Оценка состояния детей при рождении 144
ГлаваVIII. Оптимизация комплексной инфузионно-трансфузионной терапии родильниц с гестозом средней и тяжелой степени после операции кесарева сечения 151
8.1. Состояние центральной гемодинамики 151
8.2. Состояние водного баланса родильниц и динамика цитокинового профиля 154
Глава IX. Функциональное состояние печени у женщин, перенесших гестоз 160
9.1. Результаты биохимического исследования сыворотки крови у пациенток, перенесших гестоз 161
9.2. Исследование иммунной системы у обследованных пациенток с гестозом 166
9.3. Данные ультразвукового исследования печени у пациенток с гестозом обследованных групп 168
Глава X. Обсуждение результатов исследования 172
Выводы 195
Практические рекомендации 198
Список литературы 2
- Гестоз и кровотечение – современная лечебная тактика
- Роль водных секторов в диагностическом и прогностическом значении развития гестоза
- Результаты исследования перекисного окисления липидов у беременных обследованных групп
- Функциональное состояние системы «мать-плацента-плод» обследованных групп
Введение к работе
Актуальность проблемы. Преэклампсия (гестоз) является тяжелым осложнением беременности, существенно повышающим младенческую и материнскую заболеваемость и смертность (М.А. Репина, 2005., А.М. Охапкина, Е.В. Рогова, 2007., М.А. Курцер, 2009.,Г.Т. Сухих и др., 2009.,В.С. Чулков, 2009). Частота пре-эклампсии составляет 8 – 16 % среди всех беременных, в стационарах высокого риска она равна 30% и более (В.Н. Кузьмин, А.Г. Серобян, 2003., О.В. Макаров, О.Н. Ткачева, Е.В. Волкова,2010). Согласно статистическим данным в нашей стране в структуре материнской смертности преэклампсия занимает третье место после экстрагенитальных заболеваний и кровотечений (Т.М. Корзо, 1999, А.Н. Ва-реница, 2009., Б.И. Медведев, С.Л. Сашенков, Е.Г. Сюдюкович, 2012., М.А. Репина). Исследования показали, что преэклампсия (гестоз) в 35 – 40% является основной причиной смерти при кровотечениях и сепсисе, перинатальная смертность при этом заболевании в 5 – 7 раз превышает среднюю (В.В. Ветров, 2001., Б.Е. Гре-бенкин, В.П. Черемискин, Г.К. Садыкова, 2008.,О.Г. Фролова, В.В. Гудимова, В.С. Чулков, 2009, Г.Е. Саламадина,2010). Кроме того, если материнская смертность от кровотечений и сепсиса снижается, то от гестоза она остается стабильной. В мире, прэклампсия осложняет течение беременности в 2,8% случаев и является одной из главных причин заболеваемости и смерти матери и плода, а частота преждевременных родов при этом доходит до 15% (C.J.Berg, A.P.Mackay, C. Qin, 2009., DuleyL., 2009). Уровень заболеваемости новорожденных на фоне преэклампсии колеблется от 64% до 78%, а перинатальная смертность составляет 18-30 (В.Е. Радзинский, 2012). В Российской Федерации частота заболеваемости преэклампсией за последние 10 лет варьирует от 22,2 до 17,8% (В.Е. Радзинский, 2012). По данным ВОЗ, у каждого пятого ребенка, родившегося с преэклампсией, нарушается физическое и психоэмоциональное развитие, выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте (В.Е. Рад-зинский, 2012).
Преэклампсия (гестоз) представляет собой осложнение физиологически протекающей беременности и вызывает расстройство функций жизненно важных
органов и систем, что диктует необходимость исследований и разработки доступных критериев ее диагностики (А.Е. Егорова, 2002., А.Т. Арутюнов, 2005., В.С. Баркан, 2008., Е.В. Волкова, 2012).
Основу преэклампсии (гестоза) составляют: генерализованный спазм сосудов, гиповолемия, изменения реологических свойств крови, нарушение микроциркуляции и водно-солевого обмена. Эти изменения вызывают гипоперфузию тканей и развитие в них дистрофии, вплоть до некроза.
Роды устраняют причину заболевания, однако, сохраняется риск развития осложнений в послеродовом периоде, формирования экстрагенитальной патологии и возникновения преэклампсии при повторных беременностях (Г.М. Савельева, 2004., Н.Р. Ермакова, С.М. Архангельский, В.Б. Бородулин, В.И. Кулаков, 2008.,Т.В. Кирсанова, О.Н. Михайлова, 2012).
В последние десятилетия сложилось отчетливое представление о том, что причиной неблагополучного течения и исхода беременности для женщины и плода часто является не акушерская патология, а экстрагенитальная (О.Д. Миш-нев, А.И. Щеголев, Н.Л. Лысова, 2003., М.М. Шехтман, 2005., А.В. Пырегов, В.А. Гурьянов, Л.В. Кречетова,2006), на фоне которой в 70 % случаев развивается пре-эклампсия. Наиболее неблагоприятно развитие преэклампсии у беременных с гипертонической болезнью, заболеваниями печени, почек, эндокринопатиями, нарушением жирового обмена (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1991., В.В. Мороз, Л.Н. Щербакова, Б.Ф. Назаров, 2002., В.С. Баркан, 2008).
Печень, как орган с развитой капиллярной системой, в той или иной степени всегда оказывается вовлеченной в условия глубокого нарушения микроциркуляции. Генерализованное повреждение эндотелиальных клеток печени приводит к спазму сосудов и нарушению печеночного кровотока, агрегации тромбоцитов, очаговым окклюзиям печеночных синусоидов, нарушению свертывания крови с формированием фибриновых микротромбов (М.А. Репина, 2005., G.Fiore, P.Flo-rio, L. Micheli, 2005).
Как правило, у беременных, умерших от преэклампсии, находят патоморфо-логические изменения в печени (О.В. Зайратьянц, 2002., А.В. Добряков, 2005). Из
этого вытекает практическое значение наблюдения за состоянием печени при данной патологии.
В настоящее время не определено влияние на состояние печени проводимой комплексной терапии преэклампсии (гестоза) в сочетании с препаратами, нормализующими метаболизм и микроциркуляцию в тканях. Недостаточно изученным остается вопрос о функциональном состоянии печени у пациенток, перенесших преэклампсию.
Впервые у беременных с преэклампсией (гестозом) обнаружен эндотоксин грамотрицательных бактерий (В.Н.Серов и соавт., 2005), связанный с полиморф-ноядерными лейкоцитами, являющийся компонентом их клеточной стенки.
Эндотоксикоз при гестозе – патологический процесс, являющийся ответом организма на продукцию аутоантител. При угнетении естественных механизмов детоксикации в организме накапливаются продукты нарушенного обмена – эндотоксины, так называемые молекулы средней массы (Г.С. Демин, 2008).
Эндотоксин одновременно действует на периферическое сосудистое русло, систему поддержки постоянства артериального давления и кишечную проницаемость, вызывая деструкцию эндотелия и микротромбоз капиллярной сети. Также он способен активировать В-звено иммунитета и оказывать угнетающее действие на Т-клетки, и, как следствие, приводить к усилению аутоиммунных процессов, что в свою очередь является причиной повреждения клеточных мембран, нарушения маточно-плацентарного кровообращения, задержки развития плода (В.В. Ветров, 2004., Г.М. Савельева, 2004).
На современном этапе терапия преэклампсии в целом носит симптоматический характер. Адекватное лечение тяжелых форм преэклампсии (гестоза) возможно только при комплексном сочетании различных направлений терапии. Необходимо использовать средства, действие которых позволяет коррегировать гиповолемию, предупреждать патологическую гиперкоагуляцию, восполнять объем циркулирующей крови. Лечение тяжелых форм преэклампсии (гестоза) реализуется путем инфузии коллоидных и кристаллоидных растворов в сочетании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию.
Учитывая вышеизложенное, возникает необходимость поиска более простых, доступных и безопасных способов, направленных на активацию функций естественных детоксикационных систем, улучшая маточно-плацентарное кровообращение и создавая благоприятные условия для развития плода.
Цель исследования
Разработать тактику ведения беременных с преэклампсией различной степени тяжести, осложненной синдромом эндогенной интоксикации. Повысить эффективность белковообразовательной функции печени с включением в комплексную терапию преэклампсиигепатопротекторов и энтеросорбентов, а также оптимизировать инфузионную терапию у родильниц.
Основные задачи исследования
-
Изучить течение беременности, родов и послеродового периода у беременных с преэклампсией умеренной, тяжелой степени, осложненной синдромом эндогенной интоксикации.
-
Изучить биохимические показатели крови, гемостазиограммы, состояние антиоксидантной системы, азотистого обмена и тканевой гипоксии у беременных с метаболическими нарушениями печени.
-
Оценить эффективность комплексной патогенетической терапии преэклампсии в сочетании с гепатопротектором Адеметионином.
-
Выявить влияние энтеросорбции на биохимические параметры крови и системы гемостаза.
-
Определить концентрацию эндотоксина в сыворотке крови и интегральные показатели активности антиэндотоксинового иммунитета у беременных с преэклампсией.
-
Изучить функцию фетоплацентарного комплекса у обследованных беременных с использованием УЗИ, КТГ и допплерометрии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.
-
Исследовать биохимические показатели крови, состояние иммунного статуса, УЗИ печени у пациенток в послеродовом периоде.
8. Оценить течение раннего неонатального периода новорожденных у ма
терей с метаболическими нарушениями печени и синдромом эндоген
ной интоксикации.
9. Изучить особенности течения послеродового периода у родильниц с
преэклампсией на основании динамического мониторинга водных сек
торов организма, маркеров эндотелиальной дисфункции и гемодина
мики на фоне проводимой комплексной инфузионной терапии.
10. Разработать алгоритм тактики ведения беременных с применением ге-
патопротекторов и энтеросорбентов в комплексной патогенетической
терапии преэклампсии различной степени тяжести. Обеспечить взаи
модействие в обследовании и лечении родильниц, перенесших преэк-
лампсию, со специалистами других лечебно-профилактических учре
ждений – терапевтами, гепатологами.
Научная новизна работы
Впервые в России и за рубежом на большом клиническом материале был проведен анализ метаболических нарушений печени и выраженности эндогенной интоксикации у беременных с преэклампсией различной степени тяжести по уровню молекул средней массы, эндотоксина, концентрации анти-эндотоксиновых антител, что является новым решением изучаемой научной проблемы.
Впервые разработана и научно обоснована высокая эффективность методики сочетанного применения энтеральной детоксикации энтеросорбен-тами, гепатопротектором адеметионином в комплексной патогенетической терапии преэклампсии.
Впервые в динамике исследовано состояние водных секторов организма и оценены основные гемодинамические показатели у родильниц на фоне инфузионной терапии патологического процесса.
В настоящей работе, впервые в России и за рубежом, определены функциональные изменения печени у женщин в послеродовом периоде, перенесших преэклампсию различной степени тяжести. Оценены биохимические
синдромы цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности у обследованных пациенток. Определены изменения синтетической функции печени, липидного, пигментного обмена, структурное состояние органов гепа-тобиарной системы, протоковой системы в послеродовом периоде. Оценена тяжесть функциональных изменений печени в зависимости от степени тяжести преэклампсии.
Впервые в России и за рубежом определены дополнительные критерии тяжести на основании анализа функции печени и выраженности эндогенной интоксикации для своевременного родоразрешения беременных с данной патологией с целью снижения материнской и перинатальной заболеваемости.
Впервые в России и за рубежом разработаны дифференциально-диагностические критерии изменений печени у родильниц, перенесших преэкламп-сию различной степени тяжести, а также алгоритм взаимодействия в обследовании и лечении родильниц со специалистами других лечебно-профилактических учреждений (терапевтами, гепатологами).
Практическая значимость
Применение в акушерской практике в комплексной патогенетической терапии преэклампсии (гестоза) гепатопрортекторов и энтеросорбентов позволяет улучшить исход беременности и родов, снизить перинатальную заболеваемость и смертность, а также улучшить качество жизни женщин, перенесших преэклампсию (гестоз).
Разработанная тактика оптимизации инфузионной терапии тяжелых форм преэклампсии и внедрение доступных неинвазивных методик контроля за эффективностью и объемом инфузионной терапии преэклампсии (гестоза) способствуют более раннему восстановлению организма родильницы, что снижает риск послеродовых осложнений, вызванных преэклампсией.
В послеродовом периоде у женщин, перенесших преэклампсию (ге-стоз), оптимальной методикой изучения функционального состояния печени являются определение индикаторных маркеров цитолиза и холестаза, синтетической, метаболической функции печени, иммунологического статуса, а
также проведение ультразвукового исследования печени, что позволит выявлять группы женщин по развитию нарушений функций печени и своевременно проводить терапию.
Полученные данные позволяют рекомендовать данную методику патогенетической терапии преэклампсии (гестоза) с включением гепатопротекто-ров, энтеросорбентов для внедрения в практическое акушерство.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У беременных с преэклампсией (гестозом) различной степени тяжести выявлены нарушения состояния систем детоксикации, гемореологических свойств крови, процессов перекисного окисления липидов, что сопровождается развитием синдрома эндогенной интоксикации.
-
Сочетанная комплексная терапия преэклампсии (гестоза) с применением энтеросорбентов и гепатопротекторов является патогенетически обоснованным методом лечения, способствует снижению эндотоксикоза, нормализации функции печени, ряда метаболических изменений в системе перекисного окисления липидов, гемореологических показателей и комплекса «мать-плацента-плод».
-
Применение в комплексной терапии преэклампсии (гестоза) энтеросорбен-тов и гепатопротекторов позволяет пролонгировать беременность в среднем на 2-3 недели и улучшить перинатальные исходы.
-
Преэклампсию следует рассматривать как срыв адаптации, снижение компенсаторных возможностей организма, что подтверждается выраженными нарушениями водных секторов организма и цитокинового профиля в послеродовом периоде, сохраняющимися к 5-6-м суткам после родоразрешения. Динамический мониторинг водных секторов и скрининг цитокинового профиля позволяет оптимизировать объем и длительность комплексной инфузионной терапии в пери-операционном и послеродовом периодах, что уменьшает активность системной воспалительной реакции организма и снижает риск развития осложнений преэк-лампсии (гестоза).
5. При отсутствии клинических проявлений обнаружены функциональные
изменения печени у женщин, перенесших преэклампсию (гестоз) различной степени тяжести. Степень тяжести, перенесенной преэклампсии (гестоза), соответствует степени функциональных нарушений печени в послеродовом периоде.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в практическую деятельность родильного дома №8 ЮВАО г. Москвы и используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России для студентов, интернов и клинических ординаторов.
Апробация работы и личное участие автора
Основные положения диссертационной работы доложены на 9 Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2008, 2013, Москва), I Международной (Х Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (2006, Москва), на XI Международном конгрессе по перинатальной медицине (19-22 июня 2013, Москва), на Европейском конгрессе, посвященном изучению преэклампсии и артериальной гипертензии при беременности (5-7 октября 2011г., Рим, Италия). Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России и родильного дома №8 г. Москвы (Протокол № 24 от 23.12.13г.).
Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов. Обеспечение консультаций, обследование родильниц, перенесших
преэклампсию, со специалистами лечебно-профилактических учреждений – терапевтами, гепатологами.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, 14 работ в журналах рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Гестоз и кровотечение – современная лечебная тактика
Гестоз (преэклампсия) является тяжелым осложнением беременности, существенно повышающим младенческую и материнскую заболеваемость и смертность. Согласно статистическим данным, в нашей стране преэклампсия как причина материнской смертности занимает третье место после экстрагенитальных заболеваний и кровотечений [8, 64, 111]. В мире каждый год беременность наступает у 200 млн. женщин, родами заканчивается в 137,6 млн. случаев и в 585 000 случаев беременные погибают от причин, которые связаны с родами и течением беременности. В России преэклампсия и эклампсия были основной причиной смерти, следуя за септическими осложнениями и кровотечениями [78, 119, 144].
При гестозе всегда существует опасность развития эклампсии, которая предрасполагает к развитию у матерей таких тяжелых осложнений, как судорожные припадки, кровоизлияние в мозг, сердечная недостаточность, отек легких, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, приводящие к летальному исходу, и не имеющая тенденции к снижению. По данным мировой литературы, частота возникновения гестоза у беременных варьирует от 6 % до 20 % по отношению ко всем беременностям [21, 111]. Наиболее чаще развитие гестоза заметно у женщин, проживающих в районах с экстремальными климатическими и неблагоприятными социально экономическими условиями, у которых он развивается в 50 % случаев.
Гестоз в значительно большей мере - в 70% случаев - развивается у пациенток, страдающих сопутствующими соматическими заболеваниями, как установленными, так и выявленными во время срока гестации. Данный вид патологии чаще наблюдается у первородящих [71], а также у пациенток старше 30 лет, у которых развиваются наиболее грозные осложнения, связанные с преэклампсией. У другой категории пациенток повторнородящих, - перенесенный ранее, гестоз оставляет свою «реакцию в организме» и может проявиться в дальнейшем гипертонической болезнью, хроническим пиелонефритом и др. [69, 132].
У 20-30 % женщин, перенесших гестоз, впоследствии сохраняется повышение АД, которое служит причиной нередко ранних тяжелых поражений органов-мишеней (инфарк миокарда, нарушение мозгового кровообращения и др.).
Гестоз представляет собой прогрессирующее заболевание с различными клиническими проявлениями, разным темпом их нарастания и вызывает расстройства функций жизненно важных органов и систем [78, 119, 127, 128]. Единого мнения об этиологии гестоза не существует, несмотря на большое число теорий, многочисленные экспериментальные и клинические исследования. В проблеме гестоза остается много «белых пятен», и все же существует очевидная связь этой патологии с беременностью, так как после завершения беременности, клинические признаки гестоза исчезают. Мнения различных авторов по вопросам этиопатогенеза преэклампсии разноречивы, а порой и полностью противоположны, что является основной причиной, осложняющей поиск надежных методов профилактики и лечебных мероприятий, а также времени родоразрешения, ведения родов и послеродового периода.
На настоящий момент существует свыше 30 теорий (генетическая, нейрогенная, гормональная, иммунологическая, почечная, плацентарная и т.д.), которые не могут полностью дать представление об этиологии развития преэклампсии [96, 116, 122].
Существует несколько различных причин возникновения гестоза. Плацентарный фактор. Плацента играет главную роль в развитии гестоза, манифестация которого происходит с началом ее функционирования. Наиболее важной особенностью у человека является то, что при плацентации существует прямой контакт материнской крови с клетками трофобласта. При гестозе, как правило, затрагивается не только цитотрофобласт, но и мезенхимальные клетки, что приводит в 80% случаев к задержке роста плода, а в 20% - к антенатальной гибели. Данный процесс происходит, главным образом, из-за нарушения транспорта кислорода и питательных продуктов через плаценту к плоду. Возникновение гемодинамических нарушений в плаценте вызывает изменение в ее биохимических реакциях [124]. Экспрессия тромбомодулина, сосудистого эндотелиального фактора роста, цитокинов (интерлейкинов, TNF – фактора некроза опухоли) клетками трофобласта носят компенсаторный характер, обеспечивая полноценность процесса имплантации [2, 108, 113]. При гестозе процесс инвазии остается незавершенным, в результате чего плацента развивается в условиях ишемии. Ишемизированная плацента способствует проникновению в организм матери факторов, разрушающих эндотелиальные клетки, которые начинают продуцировать прокоагулянты и вазоконстрикторы, вызывая увеличение их проницаемости с развитием эндотелиальной дисфункции.
Исследуя морфологические особенности плаценты у женщин с гестозом, отмечено утолщение цитотрофобластической мембраны и гиперплазия цитотрофобласта, обусловленные спазмом и тромбозом сосудов. При электронномикроскопическом исследовании в протоплазме эндотелия обнаруживается вакуолизация и образование плотных частиц, разрушение синцитиотрофобласта, массивные отложения фибриноида, очаги некроза икровоизлияния в базальной пластине, лимфоидная инфильтрация. В результате нарушается микроциркуляция в жизненно важных органах с развитием полиорганной недостаточности [115, 144].
Материнский фактор имеет в основе ранее существовавшие, но не всегда имеющие клинические проявления, нарушения у матери, самостоятельно приводящие к повреждению эндотелия: артериальная гипертензия (АГ), заболевания почек, избыточная масса тела (НЖО), сахарный диабет (СД) и др. Те же факторы, которые определяют повышенный риск развития гестоза, способны оказывать негативное воздействие на эндотелий. Эндотелин – один из основных факторов, регулирующих сосудистый тонус, по структуре состоящий из 3-х пептидов и выполняющий следующие функции: - обеспечение длительного сокращения сосудистой мускулатуры; - повышение чувствительности сосудистой стенки к вазопрессорным агентам – серотонину и норадреналину; - участие в регуляции сосудистого тонуса маточно-плацентарного русла.
При гестозе концентрация серотонина и норадреналина в крови увеличивается. В случае повреждения эндотелия происходит реализация их сосудосуживающего эффекта на сосуды маточно-плацентарного русла, тем самым, вызывая гипертонус матки.
АГ развивается на фоне эндотелиальной дисфункции, оказывая повреждающее действие на капилляры клубочков, приводя к почечной недостаточности с развитием протеинурии, а перекисное окисление липидов при повышении уровня ЛПНП, которое наблюдается при СД и ожирении, также предрасполагает к эндотелиальному повреждению [27, 63, 153].
Повреждающим действием на эндотелий при витаминодефицитных состояниях (витаминов группы В и фолиевой кислоты) обладает гомоцистеин – продукт превращения метионина [37, 52, 133, 154]. Гомоцистеин – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках, является продуктом метаболизма метионина. Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых: метилентетрагидрофолатредуктаза и цистеон -синтетаза. Гомоцистеин бысто окисляется, вызывая окисление ЛПНП с образованием большого количества радикалов. Также, он способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, делая внутреннюю поверхность сосудистой стенки более рыхлой, на которой легко могут осаждаются холестерин и кальций, формирующие атеросклеротическую бляшку [37, 52]. На сегодняшний день многочисленные исследования доказали важную роль наследственности в этиопатогенезе преэклампсии [123]. В 28% случаев у дочерей, родившихся от матерей с гестозом, во время наступления беременности развивается гестоз; если оба родителя были рождены от осложненной гестозом беременности, то частота гестоза у их дочерей достоверно возрастает по сравнению с контрольной группой [91].
Наследственная предрасположенность к развитию преэклампсии одинаково передается как по женской, так и по мужской линии. На современном этапе прогрессирования науки становится очевидным, что преэклампсия является мультифакторным патологическим процессом, в генезе которого важная роль принадлежит и генетическому компоненту наравне с другими неблагоприятными факторами, приводящим к гестозу [11]. На сегодняшний день при изучении генетической составляющей преэклампсии основное число работ посвящено изучению ряда полиморфных вариантов генов матери и плода. Изучение генетической теории и определение генотипов «риска» позволит заблаговременно выявить пациенток с повышенным риском развития гестоза. Данный факт позволит провести профилактические меры по пердупреждению развития преэклампсии [85].
Роль водных секторов в диагностическом и прогностическом значении развития гестоза
Одним из эффективных свойств энтеросорбента является способность связывать микроорганизмы. Несколько бактериальных клеток могут быть прихвачены одной частицей препарата с последующей агглютинацией множества бактериальных клеток. Взаимодействие микроорганизмов с энтеросорбентом способствует выраженной чувствительности бактерий к антибактериальным препаратам и антисептикам.
Наряду с другими свойствами он оказывает антиоксидантное действие. По своему действию энтеросорбент можно отнести к антиоксидантам мусорщикам (scavengers of free radicals). Полисорб используют при различных заболеваниях: желудочно-кишечных расстройств, пищевых токсикоинфекциях, вирусных гепатитах, интоксикационных синдромах (отравления грибами и ядохимикатами, ботулизм, алкогольная интоксикация). Также используется при аллергических реакциях - псориазе, бронхиальной астме), гестозе беременных, токсикозах. При применении препарат не вызывает изменений кожи и слизистой оболочки ЖКТ, не нарушая функции органов и систем. Эффективное лечение гестоза возможно при патогенетическом подходе к проблеме, используя различные направления терапии и методы исследования, которые способствовали нарушению метаболической функции организма беременных и профилактику гипоксии плода [54].
В основу биологической детоксикации положено три основных механизма: биологическая трансформация токсических субстанций ультрафиолетовым облучением крови (УФОК), внутрисосудистым лазерным облучением (ВЛОК) и оксигенацией крови; разведение и связывание токсинов (гемо-, плазмо-, лимфо-, ликворо-, энтеросорбция) и элиминация токсических веществ (плазмаферез, гемодиализ и т.д.).
Несмотря на повышенный интерес к проблеме гестоза, до сих пор не существует однозначного мнения в вопросах профилактики, лечения и акушерской тактики при данной патологии. Современные энтеросорбенты не оказывают прямого или опосредованного токсического действия на органы и системы по мере прохождения через ЖКТ, нетравматичны для слизистых оболочек, легко эвакуируются из кишечника, обладают высокой сорбционной емкостью по отношению к удаляемым компонентам химуса.
В процессе эвакуации и изменения pH среды, не способны привести к десорбции, не оказывают воздействия на биоценоз микрофлоры, имеют удобную фармацевтическую форму, позволяющую применять их в течение длительного времени, не оказывая отрицательных органолептических свойств.
Одним из звеньев многоуровневых нарушений, при развитии преэклампсии является образование свободных радикалов и дефицит ПНЖК, в связи с этим происходят изменения матричных и барьерных функций клеточных мембран. Огромный поток Са ++ в мембрану клетки вызывает в ней патологические изменения, что приводит к ее гибели, а в результате к вазоспазму и к мышечной контрактуре. Учитывая, что при преэклампсии происходит судорожное сокращение поперечнополосатой мускулатуры, происходит массивное перемещение Са++ в клетку. Доказательством данного явления может быть то, что Mg++ является антагонистом Са++ и препятствует развитию судорог, так как Mg++ обладает противосудорожным эффектом [30].
Для разработки инфузионной терапии у беременных с гестозом необходимо учитывать изменения в водном и белковом балансе. Анализируя патогенетические аспекты терапии преэклампсии, широко используют инфузию коллоидов и кристаллоидов в сочетании с лекарственными средствами, корригирующие артериальную гипертензию и улучшающие микроциркуляцию. Суточный объем парентеральной инфузии должен составлять не более 2-2,5 л, что составляет физиологическую потребность здоровой женщины. При больших кровопотерях объем внутривенной инфузии необходимо увеличить [48, 53, 92]. Как правило, инфузионную терапию начинают с кристаллоидов для возмещения ОЦК, и улучшения микроциркуляции. Далее переходят к коллоидам, для возвращения жидкости из интерстициального пространства в сосудистое русло. Вследствие инфузии коллоидных растворов автоматически возрастает коллоидно-осмотическое давление и внутрисосудистый объем жидкости [92]. Инфузионная терапия восполняет гиповолимию, водно-солевой баланс и кислотно-основное равновесие, а также регулирует белковый и углеводный балансы [92]. Абрамченко В.В. и Ланцев Е.А. отмечают, что количество инфузионной терапии должно быть в объеме 20-30% от ОЦК должно осуществляться при преэклампсии тяжелой степени под контролем диуреза, устраненной АГ, нормальном ЦВД и без наличия признаков гипергидратации. ИТ также не лишена недостатков, которые делятся на две группы. I. Недостатки, связанные с неадекватным проведением ИТ, что приводит к прогрессированию гестоза в послеродовом периоде вплоть до развития эклампсии, хронизации почечной и сердечно – сосудистой патологии, развитию стойкой АГ, которые впервые появились у беременных с преэклампсией при [35, 49, 53, 66].
Результаты исследования перекисного окисления липидов у беременных обследованных групп
С целью изучения функционального состояния печени у женщин, перенесших гестоз, изучались следующие показатели морфофункционального состояния печени: общий белок и белковые фракции, щелочная фосфатаза (ЩФ), билирубин, креатинин, мочевина, общий холестерин, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ). Уровень липопротеидов низкой плотности определяли по концентрации холестерина ЛПВП и триглицеридов (по формуле Фридволда, 1972г.). Исследование изменения активности ЛДГ и аминотрансаминаз проводилось с использованием известных методов математического анализа.
Проводилась оценка состояния антиоксидантной системы при использовании биохимических исследований. Процессы ПОЛ (перикисного окисления липидов) связаны с перемещением активных форм кислорода с образованием перекисей. Эти процессы происходят во всех клеточных мембранах. Конечным продуктом ПОЛ являются МДА (малоновый диальдегид) и ДК (диеновые конъюгаты).
Продукты ПОЛ определялись на аппарате «EXPRESS 550» МСМ (молекулы средней массы) отображающие степень эндогенной интоксикации, изучали методом Н.И. Габриэлян и соавт., 1985г. Исследование МСМ проводилось на аппарате спектрофотометре СФ-46 в УФ свете при длинах волн 254 нм и 280 нм, отражающие дезинтоксикационные свойства почек и гепатоцитов, содержание которых выражался в единицах, равных показателям экстинкции.
Методы диагностики эндотоксинемии
Верификация ЛПС в общей гемоциркуляции - ключевая проблема в изучении роли кишечного ЛПС патофизиологии человека и является мотивацией для содания новых диагностических эндотоксин-тест-систем: «ЛПС-тест-ИФА» в авторской модифкации «ЛАЛ-теста». «ЛАЛ-тест» -является информативным способом определения ЛПС в крови, посредством амебоцитного лизата (клеток крови) - «лимулюса» - рачка вида Limulus polyphemus специфически реагировать с эндотоксинами грамотрицательных бактерий (липополисахаридами, ЛПС), а именно, коагулировать при контакте с ЛПС. Единицей измерения является EU/мл (международная единица активности).
В результате реакции эндотоксина и лизата происходит помутнение прозрачной реакционной смеси или образование твердого геля, что и служит индикатором присутствия эндотоксина.
Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) Термин «аниэндоксиновый иммунитет» (АЭИ) является очень важной составляющей частью иммунной системы. Оценить состояние АЭИ при помощи видоспецифических АТ крайне трудоемкая задача. В связи с этим был использован методологический подход, основанный на выявлении лишь тех АТ, которые с одной стороны способны реагировать с ЛПС любого происхождения, а с другой – взаимодействовать именно со структурным компонентом ЭТ, который ответственен за общие биологические (в т.ч. патогенные) свойства ЛПС, купируя или снижая активность микроорганизмов. Таковыми являются АТ к ГЛП и общему антигену энтеробактерий (ОАЭ), концентрация которых позволяет оценить активность гуморального звена АЭИ. Этот метод скринингового определения иммунного статуса, получил название «СОИС-ИФА».
Определение показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) Малоновый диальдегид (МДА) и диеновые конъюгаты (ДК) являются основными показателями, отражающими процесс ПОЛ в организме. Антиоксидативная система, включая фермент каталазу, сдерживает активацию ПОЛ. Продукты ПОЛ определялись при помощи реакции с тиобарбитуровой кислотой.
Малоновый диальдегид образуется из части продуктов ПОЛ, относящихся к гидроперекисям при нагревании их в кислой среде. Уровень ТБК – активных продуктов рассчитывали по формуле: С = 0,21 ± 26,5 OD (моль/л), где уровень ТБК – активных продуктов в нмолях, OD – разница между показателями среднего количества тиоловых групп гемолизата здоровых людей и обследуемого человека при различных длинах волн.
Гемостазиологическое исследование Система свертывания оценивалась по показатеям фибриногена, протромбина, уровню антикоагулянта антитромбина III, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), растворимым комплексам мономера фибрина (РКМФ).
С целью определения состояния иммунного статуса родильниц после кесарева сечения исследовалась концентрация иммуноглобулинов классов M, G, A, уровень T и B-лимфоцитов, общее число лимфоцитов в сыворотке крови, отражающие функционирование основных звеньев иммунной системы при осложненном течении беременности.
Исследования проводились в лаборатории института иммуннологии МЗ РФ с использованием метода прямой иммунофлуоресценции для определения уровня лимфоцитов. Применение моноклональных антител позволило определить кластеры на поверхности клеток: маркеры натуральных киллеров (NK - клеток), маркеры B-клеток. Активность T-лимфоцитов выявляли по экспрессии рецепторов к интерлейкину 2 (IL-2) и антигену. Исследование циркулирующих иммунных комплексов гуморального звена иммунитета
Определялись в сыворотке крови методом преципитации 3,5% раствора полиэтиленгликоля. Установление и определение их количества в сыворотке крови является одним из информативных показателей, предполагающих участие ЦИК в развитии гестоза.
Определение иммуноглобулинов С учетом этиологических и патогенетических аспектов развития гестоза различной степени тяжести определялся: иммунорегуляторный индекс (ИРИ) – отношение количества Т-хелперов к Т-супрессорам, где показатель составляет от 1,5 до 1,9 ед. (ИРИ = Т-хелперы/Т-супрессоры), - индекс интоксикации (ИИ) – отношение агранулоцитов к гранулоцитам белого ростка крови, полученные путем развернутого анализа (в процентах), где значение в диапазоне выше 7 свидетельствует об интоксикации тяжелой степени, от 2 до 7 умеренной степени, от 2 до 0 легкой. Увеличение индекса говорит о нарастании интоксикации.
Для диагностики эндотелиальной дисфункции проводилось изучение уровня цитокинов в сыворотке крови родильниц: провоспалительных (IL – 1, IL – 6) и противовоспалительных цитокинов (IL – 10) на 1 – е, 5 – е сутки оперативного родоразрешения.
Для исследования уровня цитокинов (IL - 1, IL – 6, IL – 10) в сыворотке крови использовался набор реагентов «Интерлейкин 1, 6, 10 – ИФА – Вектор Бест» (Новосибирск). Исследования проводились с помощью моно- и поликлональных антител методом иммуноферментного анализа.
Интегральная реография тела (ИРГТ) – методика, определяющая показатели деятельности сердечно-сосудистой системы (сердечный индекс (СИ), частота сердечных сокращений (ЧСС), ударный индекс (УИ), минутный объем крови (МОК), ударный объем крови (УОК), коэффициент дыхательных изменений (КДИ). ИРГТ по М.И. Тищенко проводится путем наложения электродов на голени и предплечья, тем самым обследуя всю систему гемодинамики. При этом образуется последовательная цепь: верхние конечности – туловище – нижние конечности. Полученнные результаты отражают интегральное изменение всех сосудов тела.
Результаты исследования рассчитываются по разработанной компьютерной программе регистрации ИРГТ с помощью аппарата реоанализатор «Диамант-Р», способный определять ударный (УИ) и сердечный индекс (СИ). Данные показатели являются стандартными величинами, показатель ударного объема крови (УОК) связан с ростом человека, а минутный объем крови (МОК) - с весом.
Функциональное состояние системы «мать-плацента-плод» обследованных групп
В последние десятилетия в изучении патогенза гестоза обращается вримание на патологию клеточных мембран [116]. Одним из основных факторов наряду с активацией ПОЛ и снижения антиоксидантной активности является уменьшение концентрации полиненасыщенных жирных кислот, протеаз и активация фосфолипаз.
Для определения нарушений метаболических функций печени проведено изучение роли патологических изменений углеводно-жирового обмена у 269 беременных в развитии гестоза. I группу составили 109 беременных с гестозом, в терапию которых был включен гепатопротектор, II группу составили 100 беременных с гестозом, в терапии которых использовалась энтеросорбция. Контрольная групппа – 60 пациенток с физиологически протекающей беременнностью.
В зависимости от степени тяжести гестоза беременные I группы были подразделены на подгруппы в зависимости от степени тяжести гестоза на 3 группы: 1-я – при гестозе легкой степени тяжести (бальная оценка до 7 баллов) 44 пациентки, 2-я - 36 – со средней (от 8 до 11 баллов) и 3-я – 29 с тяжелой степенью (12 и более баллов).
Для подтверждения диагноза гестоза необходимо проводить в динамике клинические и биохимические методы исследования. Динамика изменений биохимических параметров в обследованных группах с гестозом приведена в таблицах 10 - 12.
Для выявления прогностически значимых критериев определения тяжести гестоза, а также гепатоцеллюлярной недостаточности необходимо проведение клинических, лабораторных и биохимических исследований. Проведена оценка динамики активности печеночных ферментоа АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ у женщин с гестозом и при физиологически протекающей беременности.
Показатели АлАТ при гестозе легкой степени тяжести составили 26,53±16,51 ЕД/л и достоверно не отличались от значений у здоровых беременных (23,92±4,16 ЕД/л), а достоверные изменения отмечены при средне-тяжелых формах гестоза, где они увеличились до 41,41±5,35 ЕД/л и 48,43±11,7 ЕД/л соответственно (р 0,05).
Также изменялись показатели аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Результаты исследования АсАТ у беременных с гестозом легкой степени (32,96±11,34 ЕД/л) и женщин с неосложненным гестозом гестационноным периодом, показали недостоверные изменения (31,18±8,31 ЕД/л). Однако, при гестозе средней степени этот показатель составил 40,46±3,96 Ед/л, а при тяжелой степени - 42,95±4,26 Ед/л, что достоверно по сравнению с контрольной группой (31,18±8,31 Ед/л) (р 0,05).
Среди ферментов печени определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) является наиболее информативным маркером изменений печени при осложненном течение беременности, отражающей с одной стороны повреждение гепатоцитов, а с другой – степень тяжести гемолиза.
Анализ результатов исследования показал, что при нормативных показателях ЛДГ (354,33±12,7 Ед/л) высокие значения выявлены при гестозе тяжелой степени, которые составили 654,75±17,24 Ед/л, при средней степени - 561,16±18,77 Ед/л и гестозе легкой степени - 492,91±11,82 Ед/л (р 0,05).
Достоверно низкое содержание общего белка при гестозе тяжелой степени 53,5±3,2 г/л (у контрольной группы - 74,7±4,1 г/л) (р 0,05), свидетельствует о снижении синтетической функции печени. У пациенток с гестозом легкой и средней степени тяжести недостоверно снижается уровень общего белка (68,9±6,1 г/л и 62,7±4,2 г/л соответственно).
Результаты исследования указывают, возможно, на развитие печеночно-клеточной недостаточности.
При изучении показателей ГГТ выявлено достоверное повышение его у беременных с гестозом средней и тяжелой степени, которые составили -33,61±17,91 Ед/л и 39,19±15,34 Ед/л, соответственно по сравнению с контрольной группой - 21,94±7,42 Ед/л (р 0,05). Недостоверные изменения отмечены при гестозе легкой степени - 19,17±7,35 Ед/л.
При гестозе формируется плацентарная недостаточность, вследствие чего возрастает активность фермента щелочной фосфатазы. Высокие значения ЩФ свидетельствуют о гипоксии тканей, хронической гипоксии и задержке роста плода и являются свидетельством нарушения функции клеток печени и повреждения ее ткани.
Так, у пациенток с гестозом средней и тяжелой степени отмечено достоверное повышение показателей ЩФ при гестозе средне-тяжелых форм до 369,52±17,75 Ед/л и 386,81±13,34 Ед/л, соответственно, по сравнению с показателями у здоровых беременных (р 0,05).
При анализе показателей уровня прямого билирубина отмечено его повышение при гестозе средней степени с 1,8±0,72 мкмоль/л до 3,94±2,35 мкмоль/л (р 0,05), причем у пациенток, в анамнезе которых была патология желчевыводящих путей.
Для определения степени интоксикации организма при нарастании гестоза проведено исследование мочевины и мочевой кислоты. Выявленное увеличение концентрации этих маркеров при гестозе тяжелой степени (р 0,05) указывает на процессы нарушения функции в почечных канальцах (таблица 11).
