Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Латентный дефицит железа у женщин репродуктивного возраста вне и во время беременности 11
1.1 Железодефицитные состояния у женщин репродуктивного возраста вне и во время беременности: определение, классификация, эпидемиология 11
1.2 Место латентного дефицита железа в структуре железодефицитных состояний у женщин фертильного возраста и беременных 14
1.3 Влияние латентного дефицита железа на течение гестационного периода, родов, пуэрперального периода, состояние плода и новорожденного 16
1.4 Современные возможности и критерии диагностики латентного дефицита железа у женщин репродуктивного возраста вне и во время беременности 20
1.5 Коррекция латентного дефицита железа у беременных 27
1.6 Трубное бесплодие. Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов при трубном бесплодии 29
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 36
2.1 Объект, предмет и дизайн научного исследования 36
2.2 Методы исследования 42
2.2.1 Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования 42
2.2.2 Специальные методы исследования 45
2.3 Методы лечения пациенток 47
2.3.1 Коррекция латентного дефицита железа 47
2.3.2 Этапы программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов 49
2.3.3 Ведение периода после переноса эмбрионов в полость матки
и диагностика беременности 50
2.4 Статистическая обработка данных 51
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 54
3.1 Клинико-лабораторная характеристика пациенток с трубным бесплодием 54
3.2 Диагностическая ценность предикторов дефицита железа и клинических симптомов сидеропении у женщин с трубным бесплодием 69
3.3 Возможности прогнозирования латентного дефицита железа у пациенток с трубным бесплодием по анамнестическим данным с использованием математической модели, построенной на основе бинарной логистической регрессии 78
3.4 Частота наступления беременности у женщин с предшествующим трубным бесплодием в зависимости от наличия латентного дефицита железа 84
3.5 Особенности течения I триместра достигнутых методом экстракорпорального оплодотворения беременностей у пациенток с предшествующим трубным бесплодием в зависимости от наличия латентного дефицита железа 87
3.6 Исходы достигнутых беременностей у пациенток с предшествующим трубным бесплодием в зависимости от наличия латентного дефицита железа 91
3.7 Частота наступления, осложнения I триместра и исходы достигнутых беременностей у пациенток с предшествующим трубным бесплодием и латентным дефицитом железа на фоне коррекции последнего 95
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 104
Выводы 120
Практические рекомендации 123
Список сокращений 125
Список литературы
- Место латентного дефицита железа в структуре железодефицитных состояний у женщин фертильного возраста и беременных
- Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования
- Диагностическая ценность предикторов дефицита железа и клинических симптомов сидеропении у женщин с трубным бесплодием
- Исходы достигнутых беременностей у пациенток с предшествующим трубным бесплодием в зависимости от наличия латентного дефицита железа
Место латентного дефицита железа в структуре железодефицитных состояний у женщин фертильного возраста и беременных
Железодефицитные состояния (ЖДС) являются следствием недостатка железа в организме и сопровождаются клинико-лабораторными признаками, объединенными в сидеропенический и анемический синдромы. Степень проявления последних напрямую зависит от стадии ДЖ [Malhotra M. et al., 2002].
В.А. Бурлев с соавт. [2006], Ф.И. Комаров [2007] выделяют три последовательные стадии обеднения организма железом: предлатентный, латентный и манифестныйДЖ.
Начавшееся истощение запасов микроэлемента в депо при достаточном поступлении его на нужды гемопоэза расценивается как предлатентный дефицит железа (ПДЖ). Для данной стадии ДЖ характерно снижение количества гранул гемосидерина в макрофагах костного мозга и в 60% случаев - увеличение абсорбции 59Fe3+ в кишечнике более, чем на 50% при норме до 15% [Стуклов Н.И. с соавт., 2013]. Подавляющее большинство лабораторных показателей обмена железа сохраняется в пределах нормы, а снижение сывороточного ферритина (СФ) - наиболее чувствительного индикатора состояния запасного фонда железа -выявляется лишь в 40% случаев [Бурлев В.А. с соавт., 2006].
ЛДЖ - состояние полного истощения запасов последнего в депо на фоне пока еще достаточного расходования микроэлемента на эритропоэз, так называемая "анемия без анемии". При этом гранулы гемосидерина в макрофагах костного мозга отсутствуют, но рутинные гематологические показатели поддерживаются в пределах нормативных значений. Характерно снижение сывороточного ферритина (СФ) и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) [Серов В.Н. с соавт., 2007]. Манифестный ДЖ, или железодефицитная анемия (ЖДА) - клинико-гематологический симптомокомплекс, возникающий в ответ на дефицитный эритропоэз. Последний связан со сниженным содержанием железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, то есть во всех фондах метаболизма железа вследствие нарушения поступления/всасывания микроэлемента [Коноводова Е.Н., 2008].
Эпидемиология ЖДА. Распространенность ЖДА в различных регионах подвержена значительным колебаниям, зависит от пола и возраста и определяется социально-экономическими, климатогеографическими и экологическими условиями [Воробьев А.И., 2005]. По данным ВОЗ, в 2005 году 24,8% населения земного шара страдало анемией (1,62 млрд человек, 95% ДИ: 1,50–1,74 млрд). Группами населения с наибольшей распространенностью заболевания были дошкольники (47,4%, 95% ДИ: 45,7–49,1%) и беременные (41,8%, 95% ДИ: 39,9–43,8%), с наименьшей -лица мужского пола (12,7%, 95% ДИ: 8,6–16,9%). Интересно отметить, что, несмотря на больший удельный вес страдающих данной патологией среди детей раннего возраста и беременных, максимальное фактическое количество лиц, подверженных анемии, оказалось среди небеременных женщин репродуктивного возраста (468,4 млн, 95% ДИ: 446,2–490,6 млн). С каждым годом ситуация по ЖДА в мире усугубляется. Так, в 2008 году анемии диагностированы уже у 1 987 300 000 человек, то есть практически у трети населения планеты [WHO, 2008]. Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, распространенность ЖДА в популяции должна расцениваться как "слабая" при значениях от 5 до 19,9%, умеренная - от 20 до 39,9% и значительная, требующая принятия мер на государственном уровне - от 40% [WHO/NHD, 2001].
Официальные данные Минздрава России соответствуют мировой статистике: только за 2000 год было зарегистрировано 1 278 486 случаев болезней крови и кроветворных органов, из них более 86% пришлось на ЖДА. За период с 1995 по 2005 год частота ЖДА в России увеличилась более чем в 6 раз. По результатам исследований Института терапии РАМН, анемия встречается у 30% детей и у каждой третьей женщины в возрасте старше 25 лет. Имеются данные о том, что ЖДА является третьей по распространенности причиной временной нетрудоспособности у женщин в возрасте 15-44 года [Тихомиров А.Л. с соавт., 2011] .
Проблема ЖДА среди беременных имеет особое значение, так как материнская смертность, сопряженная с анемией, достигает 500 тысяч случаев в год в мировом масштабе, а в странах третьего мира 1/10 часть материнских смертей обусловлены ЖДА [Чернов В.М., Тарасова И.С., 2013]. Ю.В. Тезиков с соавт. [2011] показали, что ЖДА тяжелой степени является существенным фактором риска декомпенсации плацентарной недостаточности, а, следовательно, неблагоприятных исходов для матери и плода.
Частота ЖДА у беременных в разных странах колеблется от 21 до 89%, если диагноз верифицируется в соответствии с уровнем гемоглобина (Hb), и от 49 до 99% при постановке диагноза в соответствии с уровнем сывороточного железа (CЖ) [Кулаков В.И. с соавт., 2007]. Логично предположить, что беременность, полученная методом ЭКО и ПЭ, не является исключением.
По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, 34,4% женщин, закончивших беременность в 1995 году, имели анемию, а в 2000 году ЖДА среди беременных и родильниц была диагностирована уже в 43,9% случаев. В 2005 году ЖДА страдало 41,7% от общего числа беременных в России. В Самарской области в конце 90-х годов так же отмечалась негативная тенденция роста заболеваемости ЖДА среди беременных: в 1997 году частота ЖДА во время гестации составляла 38,5%, в 1998 году - 39,2%, в 1999 году - 42,2%, а в 2000 году - 45,14% [Линева О.И. с соавт., 2001].
Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования
Клиническая диагностика ЛДЖ основана на распознавании признаков сидеропенического синдрома. К проявлениям последнего относят дистрофические изменения кожи и ее придатков (ногтей, волос), слизистых оболочек, извращение вкуса (pica chlorotica) и обоняния, астеновегетативные нарушения, нарушение процессов кишечного всасывания, явления глоссита, дисфагии, диспептические и дизурические явления, мышечную слабость. Кроме того, проявлением ДЖ является снижение общей иммунологической реактивности организма, заключающееся в повышенной заболеваемости острыми кишечными и респираторными инфекциями [Румянцев А.Г. с соавт., 2004, 2006; Давыдкин И.Л. с соавт., 2008; Коноводова Е.Н. с соавт., 2011; Захарова И.Н. с соавт., 2011]. Большинство "сидеропенических" жалоб так или иначе связаны с угнетением активности железосодержащих и железозависимых тканевых энзимов, которые в основном сосредоточены в митохондриях. В частности, уменьшение активности цитохромов B, С1, С, а, а3 (гемопротеинов, в которых гемовые группы связаны с белковой частью донорно-акцепторными связями между ионом железа и соответствующими аминокислотными остатками), являющихся промежуточными переносчиками электронов в дыхательной цепи, клинически проявляется изменениями со стороны кожного покрова, придатков кожи и слизистых оболочек. Морфологической основой признаков сидеропенического синдрома со стороны эпителиальных клеток являются их атрофия, гиперкератоз и вакуолизация в связи с угнетением активности дыхательных ферментов [Линева О.И. и соавт., 2001; Окороков А.Н., 2001]. Несмотря на значительное количество описанных в литературных источниках проявлений гипосидероза [Воробьев П.А., 2001; Линева О.И. с соавт., 2001; Окороков А.Н., 2001; Воробьев А.И., 2005; Novacek G., 2006; Mitma А.А. et al., 2012], взгляды на возможности клинической диагностики ЛДЖ весьма противоречивы. Большинство исследователей придерживается мнения, что на первых двух стадиях ДЖ четкие клинические признаки сидеропении практически отсутствуют и появляются лишь при ЖДА средней степени тяжести [Бурлев В.А. с соавт., 2004, 2006; Шехтман М.М., 2005; Серов В.Н. с соавт., 2006, 2010; Коноводова Е.Н. с соавт., 2008; Хамадьяров У.Р. с соавт., 2009; Буданов П.В. с соавт., 2011; Шевелева Т.В. с соавт., 2012; Протопопова Т.А., 2012]. Однако ряд авторов в своих работах подчеркивают, что ЛДЖ можно предположить уже по жалобам пациента и при подробном сборе анамнеза [Тихомиров А.Л. с соавт., 2011; Сарсания С.И. с соавт., 2012]. О.А. Пахмутова [2008] в своем диссертационном исследовании установила, что наиболее значимыми клинико-анамнестическими признаками тканевого дефицита железа у девочек-подростков и молодых женщин являются патоосмия, периорбитальная пигментация и дискинетические расстройства пищеварительного тракта. А.А. Рыков с соавт. [2008], Н.А. Андреичев, Л.В. Балеева [2009], приводя в своих исследованиях критерии диагностики ЛДЖ, указывают на наличие таких клинических признаков сидеропенического синдрома при последнем как извращение вкуса, пристрастие к острой, соленой, пряной пище, мышечная слабость, дистрофические изменения кожи и ее придатков. Авторы связывают появление указанных симптомов с дефектами структуры и функциональной активности железосодержащих ферментов и других соединений (глутатионпероксидаз, каталазы, пероксидаз, цитохромов, миоглобина), которые обусловлены недостаточным поступлением микроэлемента в ткани.
Лабораторная диагностика ЛДЖ. Наиболее чувствительным методом оценки состояния запасного фонда железа в организме считается подсчет сидеробластов в специфически окрашенном стернальном пунктате [Burns Е.R. et al., 1990], однако это дорогостоящий инвазивный метод, не лишенный субъективности результатов и применяющийся только в исключительных случаях [Тарасова И.С., 2013; Koulaouzidis A., 2009].
Индикаторами ДЖ являются лабораторные показатели, позволяющие оценивать состояние разных фондов метаболизма железа, а именно функционального, транспортного, запасного и регуляторного [Коноводова Е.Н. с соавт., 2011].
К показателям функционального фонда относят Hb, гематокрит (Ht), эритроциты (RBC), эритроцитарные индексы (mean corpuscular hemoglobin - MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците; mean corpuscular hemoglobin сoncentration - MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците; mean corpuscular volum - MCV - средний объём эритроцита; red cell distribution width -RDW - показатель распределения эритроцитов по объему). К транспортному фонду относят СЖ, ТФ, КНТ, к запасному - СФ, к регуляторному - эритропоэтин и коэффициент адекватности продукции эритропоэтина.
Рутинные гематологические показатели - Hb, Ht, RBC - ценны для диагностики только манифестных форм ДЖ, так как при ЛДЖ они сохраняются в пределах нормативных значений. Однако у каждой женщины, имеющей уровень Hb, Ht, RBC на нижней границе нормы, следует подозревать наличие ЛДЖ [Коноводова Е.Н. с соавт., 2011]. Эритроцитарные индексы MCH, MCV, MCHC при ЛДЖ, как правило, остаются в пределах нижней границы физиологических значений, RDW может быть несколько повышен [Долгов В.В. и соавт., 2001]. Таким образом, показатели функционального фонда железа при диагностике ЛДЖ имеют очень небольшую диагностическую ценность.
Наиболее приемлемыми показателями для оценки транспортного фонда железа являются СЖ, ТФ и КНТ. СЖ и ТФ, а также общая железосвязывающая способность сыворотки рекомендованы экспертами ВОЗ в качестве биохимических маркеров ДЖ [WHO, 2001]. Общепризнано, что концентрация СФ считается надежным показателем, отражающим запасы железа у здоровых людей и при неосложнённых ЖДС. Обращает на себя внимание широкий диапазон предлагаемых в литературе референсных значений данного показателя для беременных и женщин репродуктивного возраста вне беременности. Ряд авторов придерживается мнения, что у здоровых женщин значение СФ находится в пределах 32-35 нг/мл, а при ЖДА он составляет менее 12 нг/мл [Гущин И.В., 1990; Рустамова М.С., 1991; Казакова Л.М., 1993; Буданов П.А. с соавт., 2011; Лебедев В.А., Пашков В.М., 2011; Протопопова Т.А., 2012]. Ю.К. Малевич [2008], Л.А. Смирнова с соавт. [2008], Т.В. Казюкова с соавт. [2000, 2013] считают, что об обеднении тканевого фонда железа у данных групп свидетельствует уровень СФ менее 12-20 нг/мл. J. Pitkin et al. [2003] приводят цифры 10-68 нг/мл, В.Г. Демихов [2003] - 12,5 - 68,0 нг/мл. Другие исследователи [Mehta A. et al., 2009; Provan D. et al., 2007; Барановская И.Б. с соавт., 2008] считают нормальной концентрацию СФ в пределах 15-150 нг/мл; Н.А. Андреичев, Л.В. Балеева [2009] - 12 -150 нг/мл. Breyman C. et al. [2010], Huch R. et al. [2008] , О.А. Низовцева [2010] говорят о цифрах 15-50 нг/мл.
Диагностическая ценность предикторов дефицита железа и клинических симптомов сидеропении у женщин с трубным бесплодием
В соответствии с задачами диссертационного исследования у пациенток с достигнутыми методом ЭКО и ПЭ клиническими беременностями был проведен сравнительный анализ структуры и частоты осложнений I триместра гестации как наиболее уязвимого периода для развивающейся индуцированной беременности. Выявленные при анализе особенности течения I триместра гестации в зависимости от наличия ЛДЖ представлены в таблице 3.5.1. Как видно из данных таблицы 3.5.1, у пациенток обеих групп сравнения с сопоставимой частотой наблюдались специфические осложнения процедуры ЭКО и ПЭ. Так, в I и во II группах сравнения было зафиксировано по 1 случаю позднего синдрома гиперстимуляции яичников средней степени тяжести в сроке 5-6 и 8-9 недель гестации соответственно, причем в обоих случаях на фоне успешной имплантации двух перенесенных эмбрионов. У обеих пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке до 12 недель. Эктопическая беременность с локализацией плодного яйца в маточной трубе наблюдалась у 2 женщин I группы сравнения и 4 Таблица 3.5.1 - Структура и частота осложнений I триместра индуцированных беременностей у пациенток с предшествующим ТБ в женщин II группы сравнения (4% и 3% наступивших беременностей в соответствующих группах, Х2=0,09, р=0,7642). Во всех случаях диагноз был поставлен на этапе прогрессирования беременности и были выполнены радикальные операции лапароскопическим доступом. Многоплодие было зафиксировано у 11 (22%) пациенток I группы сравнения и у 30 (26%) пациенток II группы сравнения (во всех случаях - дихориальные диамниотические двойни), Х2=0,35, р=0,5527. Таких осложнений ВРТ, как апоплексия и перекрут яичника, а также гнойно-септических состояний среди пациенток изучаемых групп не наблюдалось. Обращает на себя внимание высокая частота дисбиоза влагалища у пациенток I группы сравнения - 69% против 34% во II группе сравнения (Х2= 17,59, р=0,0000). Кроме того, в I группе сравнения значимо чаще наблюдалась активация экстрагенитальной патологии инфекционного генеза различной локализации: 18% против 7% во II группе сравнения, Х2=4,48, р=0,0343.
Самым частым осложнением I триместра беременности у пациенток обеих групп явилась угроза ее прерывания, зафиксированная в 39 (76%) случаях среди женщин I группы сравнения и в 67 (58%) случаях среди женщин II группы сравнения, Х2=5,35, р=0,0207. Следует отметить, что данное осложнение беременности отмечалось во всех без исключения случаях многоплодия. По данным ультразвукового исследования, отслойка хориона с формированием ретрохориальной гематомы наблюдалась приблизительно в половине случаев угрожающего выкидыша в I группе сравнения и в трети случаев возникновения данного акушерского осложнения во II группе сравнения (х2=4,09, р=0,0433).
В I группе сравнения ранние репродуктивные потери были отмечены у 20 (39%) пациенток: у 10 (20%) произошел самопроизвольный выкидыш, из них в 5 случаях - при многоплодии; у 8 (16%) была выявлена остановка в развитии эмбриона и его гибель, в том числе у 3 пациенток с многоплодной беременностью; 2 (3%) пациентки имели трубную беременность. Во II группе сравнения прерывание беременности произошло в 27 (23%) случаях: в 7 (6%) - в результате самопроизвольного выкидыша, в том числе в 6 случаях беременности двойней; в 16 (14%) случаях имела место неразвивающаяся беременность, из них 9 случаев при многоплодии; 4 (3%) пациентки имели трубную беременность. Таким образом, частота ранних репродуктивных потерь была значимо выше среди пациенток I группы сравнения (х2=4,45, р=0,0349), причем достоверно чаще в анализируемых группах встречались самопроизвольные выкидыши при сопоставимом количестве неразвивающихся беременностей. Наиболее часто беременность прерывалась в I триместре в сроке 6-8 недель. К концу I триместра гестации развитие ЖДА легкой степени в I группе сравнения произошло у 6 (20%) из 31 пациентки с сохраненной беременностью, в то время как во II группе сравнения данное осложнение возникло только в 4 (5%) из 89 случаев прогрессирующей беременности, что было значимо реже (х2=6,65, р=0,0099).
Таким образом, в группе пациенток с ЛДЖ значимо чаще встречались такие осложнения I триместра периода гестации, как угроза прерывания, ранние репродуктивные потери, дисбиоз влагалища, активация экстрагенитальной патологии инфекционного генеза различной локализации. Кроме того, у каждой пятой пациентки данной группы к концу I триместра гестации происходило усугубление стадии ДЖ, а именно переход ЛДЖ в ЖДА легкой степени тяжести.
Тем не менее, благоприятный исход I триместра, а именно сохранение и пролонгирование достигнутой клинической беременности, наблюдался у 31 (61%) пациентки I группы сравнения, из них только в 3 случаях беременности двойней (27% от всех полученных двоен). Во II группе сравнения благоприятные исходы I триместра достигнутых беременностей зафиксированы у 89 пациенток - 77% случаев, причем двойни удалось сохранить в 11 случаях (40% от всех полученных двоен), в остальных 4 случаях произошла спонтанная редукция (саморедукция, "vanishing twin" - "исчезновение близнеца" - в англоязычной литературе) одного из эмбрионов в сроке до 12 недель. Таким образом, полученные нами результаты позволяют указывать на ряд особенностей течения I триместра достигнутых на фоне ЛДЖ методом ЭКО и ПЭ беременностей: 1. Угроза прерывания в I триместре беременности при наличии ЛДЖ является самым частым акушерским осложнением и возникает в 76 % случаях, что в 1,3 раза чаще, чем при отсутствии ЛДЖ. 2. Исходом 39% достигнутых клинических беременностей на фоне ЛДЖ являются ранние репродуктивные потери, в большей степени за счет самопроизвольных выкидышей, что в 1,7 раза чаще, чем при отсутствии ЛДЖ. 3. Достигнутые на фоне ЛДЖ беременности в 2 раза чаще осложняются дисбиозом влагалища и в 2,6 раза чаще - активацией экстрагенитальной патологии инфекционного генеза различной локализации. 4. У каждой пятой пациентки с ЛДЖ в течение I триместра гестации развивается ЖДА легкой степени тяжести, в то время как при отсутствии ЛДЖ -только у каждой двадцатой.
Исходы достигнутых беременностей у пациенток с предшествующим трубным бесплодием в зависимости от наличия латентного дефицита железа
Анализируя частоту клинической беременности в зависимости от наличия ЛДЖ, мы нашли, что при последнем имеет место достоверное снижение данного показателя в 1,7 раза. В доступной литературе нам не встретилось исследований, обсуждающих влияние ЛДЖ на результативность ЭКО и ПЭ. Известно, что тканевой ДЖ обусловливает функциональную неполноценность многочисленных железосодержащих и железозависимых структур организма, в частности, окислительно-восстановительных ферментов: каталазы, цитохромов, миелопероксидазы, дегидрогеназ и других ферментных систем, обеспечивающих адекватное функционирование любой живой клетки, стационарный уровень миелоперекисей, антиоксидантной защиты, детоксикационную функцию [Тихомиров А.Л с соавт., 2011; Strai S.K.S. et al., 2002]. Мы предполагаем, что одним из проявлений неполноценности ферментных систем могут явиться нарушения прикрепления эмбриона к материнскому эндометрию, и, в конечном итоге, отсутствие и потери беременности. Установлено, что самым первым признаком имплантации служит повышение проницаемости сосудов, которое опосредовано простагландинами [Simon C. et al., 2000]. Первые две стадии синтеза последних обеспечиваются циклооксигеназами. Циклооксигеназа -гомодимер из идентичных гликопротеидов, каталитический домен каждой субъединицы содержит два активных центра, обладающих различной ферментативной активностью - пероксидазной и циклооксигеназной. В составе пероксидазного активного центра находится гем, благодаря чему центр имеет широкую субстратную специфичность. Именно от пероксидазной активности зависит активация всего фермента [Цаплина Л.А., 2007], которая может быть затруднена при тканевом ДЖ. Исследования S. Numao et al. [2011] проведенное на мышах, показало решающую роль циклооксигеназы-2 в успешной инвазии бластоцисты. Y. Xiao et al. [2014] обнаружили снижение экспрессии циклооксигеназы-2 в эндометрии женщин с полипами эндометрия, чем и объяснили наличие у них бесплодия. H. Achache et al. [2010] связывают повторные неудачи ЭКО и ПЭ с нарушением синтеза простагландинов, ведущим к ухудшению качества эндометрия. Резюмируя вышесказанное, а также полученные нами результаты, вполне обоснованно можно предположить, что неудачные попытки ЭКО и ПЭ в определенной мере могут быть связаны с ЖДС, в частности, с ЛДЖ.
В определенной степени более низкая эффективность ЭКО и ПЭ может объясняться достоверно чаще встречающимся у пациенток с ЛДЖ бактериальным вагинозом. По данным А.С. Анкирской с соавт. [2004], бактериальный вагиноз снижает эффективность ЭКО и ПЭ практически в 3 раза по сравнению с нормоценозом. Авторы полагают, что это связано с созданием на фоне дисбиоза влагалища условий для инфицирования эндометрия условно-патогенными микроорганизмами и нарушения баланса в системе цитокинов, являющейся одним из важных звеньев эмбриоматеринского взаимодействия. Е.А. Кремлева с соавт. [2010] изучили состояние вагинальной микрофлоры и цитокиновый статус вагинального содержимого у пациенток с ТБ в зависимости от исходов ЭКО и ПЭ и выявили связь неблагоприятных исходов ЭКО и ПЭ у данного контингента женщин с дефицитом лактофлоры влагалища.
Анализируя особенности течения I триместра достигнутых методом ЭКО и ПЭ беременностей у пациенток, мы нашли, что самыми частыми акушерскими осложнениями в группах сравнения явились угроза прерывания беременности и ранние репродуктивные потери, причем при наличии ЛДЖ угроза выкидыша встречалось в 1,3 раза чаще, а реализовалась - в 1,7 раза чаще, чем при отсутствии ЛДЖ. Это может быть связано, во-первых, с периодом последействия индукторов стимуляции овуляции, который сопровождается повышенным синтезом половых гормонов и длится до момента плацентации, когда желтые тела перестают функционировать и размеры яичников возвращаются к нормальным [Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., 2010]. Во-вторых, дополнительным патогенетическим фактором развития угрозы выкидыша при ЛДЖ может быть несовершенство плацентарного ангиогенеза из-за низкого уровня СФ, который является мощнейшим ангиогенным фактором за счет способности связывать высокие концентрации кининогена, индуцировать пролиферацию эндотелиоцитов и образование сосудов, что особенно актуально при воспалении, когда задействовано большое количество калликреина [Domenico I.D. et al., 2009].
Нами было установлено, что достигнутые на фоне ЛДЖ беременности в 2 раза чаще осложняются дисбиозом влагалища. Подобные данные получили Н. Verstraelen et al. [2005], которые с высокой степенью достоверности выявили трехкратное увеличение риска (95% ДИ: 1,4-6,7) бактериального вагиноза на фоне ЛДЖ во время беременности. В литературе обсуждается влияние бактериального вагиноза на частоту осложнений индуцированной беременности [Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2004; Калинкина О.Б., Мельников В.А., 2007; Калинкина О.Б. c соавт., 2008].
У пациенток с ЛДЖ в 2,6 раза чаще встречалась активация экстрагенитальной патологии инфекционного генеза. Для данного контингента пациенток это ожидаемое осложнение, так как для них характерна длительная и бессимптомная персистенция различных инфекционных агентов. Повышение частоты обострений экстрагенитальной патологии инфекционного генеза на фоне ЛДЖ может быть связано с угнетением фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов, доказанным в исследованиях многих авторов при данном состоянии, о чем нами уже упоминалось выше.
Кроме того, у каждой пятой пациентки с ЛДЖ в течение I триместра гестации развилась ЖДА легкой степени тяжести, что вполне закономерно, учитывая полное истощение запасов железа еще до беременности и растущие потребности организма. При отсутствии ЛДЖ анемия развилась только у каждой двадцатой женщины.
Анализируя исходы достигнутых беременностей у пациенток, мы нашли, что при наличии ЛДЖ родами заканчивается в полтора раза меньше беременностей, чем при отсутствии ЛДЖ, причем в 2,7 раза чаще это преждевременные роды. Вероятно, полученная разница связана в том числе с более ранней манифестацией анемии и развитием характерных для нее осложнений, способствующих неблагополучным исходам.
Оценивая частоту наступления беременности и исходы достигнутых беременностей у пациенток на фоне коррекции последнего с позиций доказательной медицины, мы установили, что частота наступления беременности у пациенток, получающих лечение, повышается в 1,6 раза по сравнению с пациентками, не получающими такового. Кроме того, снижается частота осложнений I триместра: угрозы прерывания беременности - в 1,6 раза, дисбиоза влагалища - в 1,8 раза, ранних репродуктивных потерь - в 2,6 раза, и в 95% не наблюдается случаев развития ЖДА в I триместре. Роды как исход ЭКО и ПЭ у пациенток с ЛДЖ, получающих лечение, регистрируются в 1,7 раза чаще по сравнению с пациентками, которым лечение не проводилось. Все вышеизложенное доказывает эффективность и целесообразность назначения пациенткам с ТБ и ЛДЖ на дотрансферном этапе ЭКО и ПЭ немедикаментозной коррекции и железа протеин сукцинилата по 15 мл в день в течение 6 недель для уменьшения неблагоприятных исходов процедуры.
Таким образом, анализ результатов, полученных в ходе выполнения исследования, позволил разработать и предложить для внедрения в практику ВРТ алгоритм диагностики и лечения ЛДЖ у пациенток с ТБ на этапе подготовки к процедуре ЭКО и ПЭ (рисунок 4.1).
Своевременная диагностика и лечение ЛДЖ у пациенток с ТБ позволяет улучшить результативность лечения инфертильности методом ЭКО и ПЭ путем повышения частоты наступления беременности и завершения ее родами, а также снижения частоты таких осложнений периода гестации, как угроза выкидыша, ранние репродуктивные потери и дисбиоз влагалища.
