Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Гестоз и сахарный диабет 1 типа. современные представления о патогенезе и тактике ведения (обзор литературы)
1.1 Диабет и беременность 12
1.2 Течение диабета во время беременности 17
1.3 Влияние сахарного диабета на течение беременности 18
1.4 Некоторые аспекты патогенеза гестоза 23
1.5 Эндотелиальная дисфункция — ключевое звено в патогенезе гестоза 26
1.6 Гипергомоцистеинемия и патология беременности 33
1.7 Современные медикаментозные средства коррекции эндотелиальной дисфункции 37
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Материалы исследования 41
2.2 Методы обследования 49
2.3 Специальные методы исследования 53
2.4 Статистическая обработка результатов исследования 56
ГЛАВА 3. Показатели дисфункции эндотелия у беременных гестозом без диабета и гестозом на фоне сахарного диабета
3.1 Показатели гестоза 58
3.2 Маркеры дисфункции эндотелия 62
3.3 Результаты допплерометрического исследования у беременных 68
3.4 Методы лечения 73
ГЛАВА 4. Оценка эффективности дифференциального комплексного подхода к терапии беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 74
Заключение 84
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Влияние сахарного диабета на течение беременности
- Современные медикаментозные средства коррекции эндотелиальной дисфункции
- Специальные методы исследования
- Результаты допплерометрического исследования у беременных
Введение к работе
Актуальность исследования. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) имеет тенденцию к неуклонному росту во всех странах мира. Сочетание СД и беременности является одной из сложных проблем в акушерстве в связи с большим количеством неблагоприятных последствий, как для беременной, так и для плода. Исход беременности у этой группы больных зависит от типа СД, продолжительности заболевания, компенсации углеводного обмена на этапе предгравидарной подготовки и в процессе гестации, от выраженности осложнений СД, наличия сопутствующей патологии (Балаболкин М.И.и соавт., 2005, Gestational Diabetes Mellitus, 2004).
Одним из наиболее часто встречающихся осложнений у беременных с СД является гестоз, который остается в числе трех главных причин материнской смертности. По данным ВОЗ, у каждого 5-го ребенка, родившегося от матери с гестозом, в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте смертности (Астраух Н.В. и соавт., 2002, Кулаков В.И., 2006, Estelles J.et al., 1999).
Существует несколько взаимодополняющих теорий гестоза (неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая, генетическая), в том числе неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая, генетическая, наиболее приоритетной считают роль дисфункции эндотелия в генезе гестоза (Савельева Г.М., 2000, Макацария А.Д. и соавт., 2001, Петрищев Н.Н., 2003). Дезадаптация функции эндотелиальных клеток выступает в качестве триггера внутрисосудистой гиперкоагуляции тромбоцитов, присущей всем формам гестоза (Петрищев Н.Н.и соавт., 2004, Питер Дж. Уоткинс, 2006).
Учитывая большой процент (22%) возникновения гестоза при сахарном диабете представляется интересным изучение эндотелиальной дисфункции. Нарушение функции эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, и особенно сахарный диабет (Кулаков В.И, Серов В.Н. и соавт., 1999).
До настоящего времени актуальным является изучение методов диагностики и лечения эндотелиальной дисфункции. Из множества вазоактивных веществ в последние годы привлекает внимание оксид азота, который является одним из маркеров эндотелиальной дисфункции и мощным эндогенным вазодилататором (Манухина Е.Б. и соавт., 2000).
Развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровня гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови и установлена прямая корреляция его содержания со степенью тяжести гестоза (Ахмедова Е.М., 2003). В то же время отсутствуют данные по изменению уровня ГЦ у беременных с гестозом на фоне СД 1 типа.
Улучшить перинатальные исходы беременности, осложненной гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа, с учетом состояния эндотелия.
-
Изучить закономерности изменения уровня гомоцистеина у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и без него.
-
Определить изменения уровней метаболитов оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и без него.
-
Установить влияние комплексной терапии на параметры дисфункции эндотелия и на течение гестоза сахарного диабета 1 типа.
-
Разработать алгоритм выявления и коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа.
Впервые изучены показатели гомоцистеина у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и показано, что в данной категории пациенток выявляется значительная гипергомоцистеинемия, превышающая таковые показатели у беременных с гестозом без диабета. Впервые изучено изменение оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа, и показано, что у данных пациенток присутствуют явления выраженной эндотелиальной дисфункции.
Установлено, что комплексная терапия с включением фолиевой кислоты и прямых антикоагулянтов последнего поколения – сулодексида существенно улучшает лабораторные, клинические и прогностические показатели у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа.
Проведенные исследования показали целесообразность определения содержания гомоцистеина в плазме крови как дополнительный тест для своевременной диагностики и коррекции функции эндотелия у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа. Изменение концентрации метаболитов оксида азота является важным дополнительным маркером эндотелиальной дисфункции. Разработанный алгоритм исследования и своевременная коррекция функции эндотелия и гемостазиологических нарушений у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа является дополнительным фактором, позволяющим улучшить перинатальные исходы.
-
У беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа определяются нарушения эндотелиальной дисфункции: повышение количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, снижение уровня оксида азота и высокое содержание гомоцистеина в крови.
-
Проведение комплексной терапии стабилизирует эндотелий, что проявляется в нормализации показателей гомоцистеина и метаболитов оксида азота.
-
Коррекция гомоцистеина и метаболитов оксида азота как параметров эндотелиальной дисфункции позволяет улучшить течение гестоза и исходы родов у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа.
Результаты исследования внедрены в работу родильного дома №5 г. Москвы и КДЦ при ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы, а так же используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО РГМУ и врачей родильного дома №5 г. Москвы 16 июня 2010г, протокол №15.
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 –в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
Влияние сахарного диабета на течение беременности
Первые недели беременности при сахарном диабете обычно протекают без особых отклонений от нормы (8, 206). Исключение составляют больные с угрозой самопроизвольного аборта, частота которого больных с СД несколько выше, чем здоровых беременных, а также больные с сосудистыми осложнениями диабета, прогрессирование которых может осложнить течение беременности вплоть до необходимости ее прерывания (7, 28, 244, 245).
Более заметное влияние сахарный диабет оказывает на течение второй половины беременности, способствуя повышению частоты таких осложнений, как тяжелые формы гестоза, многоводие, преждевременные роды, инфекция мочевых путей, диабетической фетопатии (4, 7, 245).
Многоводие - это самое типичное осложнение беременности при СД. Установлена связь между степенью компенсации сахарного диабета и выраженностью многоводия (20-50%), следовательно, имеется зависимость между уровнем гликемии матери и продукцией околоплодной жидкости (38, 54, 83,155, 179, 194, 199, 244). Повышенное содержание околоплодных вод влияет на течение родового акта, т.к. при многоводии нередко развивается слабость родовой деятельности (10-15%) (59,137). Но основными факторами, способствующими развитию слабости родовой деятельности, являются: энергетический дефицит, выраженные метаболические изменения, тканевая гипоксия, патология функционирования нервной и других систем беременных с СД (17, 95, 155, 178). Часто встречающимся осложнением, приводящим к досрочному родоразрешению больных сахарным диабетом, являются дородовое излитие околоплодных вод (20-30%) (85,137,178). Кроме того, в родах часто возникают осложнения, обусловленные макросомией плода, которые отчетливо могут быть выявленны после 28 недель беременности: затрудненное выведение плечевого пояса (13%), клинически узкий таз (6%), повышенный родовой травматизм (6-8%) (17, 59,104, 137, 146,178). У беременных с сахарным диабетом наряду с вышеперечисленными акушерскими осложнениями высок риск развития урогенитальной инфекции (17, 58, 194). Частота развития инфекции мочевых путей по разным данным колеблется от 12,5 до 21,7% (8, 132). Кольпит диагностируется у каждой 4-5 беременной (4,132,147,206). В зависимости от сроков внутриутробной патологии при СД матери выделяют диабетичекую гаметопатию, бластопатию, эмбриопатию и фетопатию (103, 112). Диабетическая фетопатия (ДФ) — это изменения плода, возникающие с 76-го дня внутриутробной жизни (т.е. после 12 нед от 1-го дня последней менструации) (4, 17, 62, 95, 101, 104, 194). Вероятность возникновения ДФ зависит от типа СД, а также особенностей его течения. Чаще поражение плода отмечается при тяжелом течении осовного заболевания, реже — при его легком течении (21,117). Однако даже удовлетворительная коррекция углеводного обмена, отсутствие осложнений СД и беременности не гарантируют рождение ребенка без ДФ. Возможно, это обусловлено тем, что не все изменения в организме матери, приводящие к возникновению ДФ, могут быть диагносцированы, в том числе с помощью лабораторных методов исследования (7, 54, 87, 92, 103). Дети от матерей СД отличаются от здоровых детей целым рядом особенностей, которые объединены в единый симтомокомплекс — диабетическая фетопатия (ДФ) (58, 72, 114, 146, 157, 194).
Известно, что основным субстратом для развития плода является глюкоза, которую плод получает от матери, так как синтезировать ее самостоятельно не может. Глюкоза проникает к плоду посредством облегченной диффузии. Так же беспрепятственно проникают в плаценту и кетоновые тела. Гипергликемия и кетонемия являются основным тригтерными веществами в запуске механизма развития ДФ (58). Ранее большое внимание в генезе ДФ уделялось иммунным комплексам инсулин-антитело. Однако в настоящее время. В эпоху использования только генно-инженерных инсулинов человека этот субстрат как причина развития ДФ не рассматривается (72, 146, 194,206).
Сама по себе гипергликемия приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты. При хронической декомпенсации СД у матери в плаценте выявляется утолщение стенок сосудов, к концу беременности имеют место даже атеросклеротические поражения спиральных артерий, фокальные некрозы синтициотрофобласта. Плацента увеличивается в размерах за счет пролиферации цитотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин, разветвления и увеличения их общей поверхности. Снижение объема межворсинчатого пространства приводит к снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе и хронической гипоксией плода, которая и так развивается при высоком уровне НЬАІс у матери, имеющего сродство к кислороду. Изменяются и биохимические процессы, происходящие в плаценте (38, 54,195, 204, 206, 241).
Избыточное поступление глюкозы к плоду после 13-й недели беременности приводит к гипертрофии и гиперплазии его р-клеток (6, 17). Длительная декомпенсация СД у матери во время беременности может, наоборот, привести к истощению р-клеток плода, гипоинсулинемии и в последствии к развитию синдрома задержки внутриутробного роста плода (6, 8, 28, 95,105, 148, 194).
После 28-й недели беременности, когда у плода появляется возможность самостоятельно синтезировать триглицериды и формировать подкожную жировую клетчатку, фетальная гиперинсулинемия является основной причиной развития синдрома опережения внутриутобного развития плода (СОВРП) вследствие стимулированной активации липогенеза у плода. При динамическом ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявляется увеличение основных размеров в сравнении с реальным сроком гестации более чем на 2 недели или больше 90 перцентиля по оценке таблиц динамики внутриутробного роста плода. Другими УЗ-признаками начинающейся ДФ являются многоводие, диспропорция размеров плода, отечность тканей и подкожной жировой клетчатки, что также обусловлено гиперинсулинемией у плода вследствие декомпенсации СД матери. На фоне хронической гипоксии повышается синтез фетального гемаглобина (HbF), имеющего большое сродство к кислороду и глюкозе в сравнении с НЬА, что еще больше усугубляет гипоксию. Последняя является причиной увеличения эритропоэза у плода из-за значительной активации синтеза фетального эритропоэтина (58, 67, 95, 98, 103, 140, 161).
Развивается органомегалия в основном за счет печени и селезенки. Имеет место значительная задержка формирования и развития легочной ткани у плода на фоне декомпенсации СД у матери.
Современные медикаментозные средства коррекции эндотелиальной дисфункции
Исходя из современных представлений о патогенезе гестоза, особенно на фоне сахарного диабета, возможны различные подходы к лечению. Лечение должно быть направленно на восстановление дилататорного ответа сосудов. В настоящее время, помимо непосредственной гипотензивной терапии, для лечения гестоза применяется целый ряд средств, способствующих нормализации реологических и коагуляционных свойств крови. С целью улучшения микроциркуляции используются дезагреганты — инфузии реополиглюкина, трентала или пентоксифиллина, курантила, таблетированный трентал, аспирин. Аспирин является наиболее известным из антитромбоцитарных средств, применяемых при сосудистых осложнениях, однако он приводит к необратимому угнетению тромбоцита в течение его жизни, 8-10 дней, что создает повышенный риск кровотечения, неприемлемый накануне родоразрешения (80, 91, 159, 179, 204, 208, 209, 220, 223).
Наиболее эффективным патогенетическим методом лечения гиперкоагуляции при гестозе является применение антикоагулянтов-гликозамингликанов, которые способствуют улучшению состояния эндотелия и, тем самым, способствуют улучшению кровообращения как в системном, так и в маточно-плацентарном кровотоке. Эндогенные гликозаминогликаны (гепарины, гепараны, керотаны, дерматаны и др.) выполняют в организме самые разнообразные функции: регуляцию гемостаза и антитромбического действия в сосудах, поддержание селективной проницаемости сосудистых стенок, регуляцию почечной фильтрации, защиту от токсических веществ (60, 73, 77, 78, 167).
Гликозаминогликаны (ГАГ) стенок сосудов способствуют поддержанию нормального отрицательного заряда эндотелия, защищают эндотелий от повреждений, стимулируют выделение тканевого активатора плазминогена и липолитического фермента, тогда как ГАГ циркуляции обладают выраженной антитромботической и умеренной антикоагулянтной активностью, модулируют процессы пролиферации и заживления, восстанавливают проходимость сосудов (2, 35, 65, 166, 177).
Известным на сегодняшний день ГАГ и антикоагулянтным средством, применяемым при беременности, является «гепарин», поскольку он не проникает через плаценту и не имеет вредного влияния на плод. По механизму аититромботического действия гепарин относится к группе прямых ингибиторов тромбина, то есть антикоагулянтов, способных тормозить активность тромбина в присутствии плазменных кофакторов и антитромбина III. Помимо стандартного, нефракционироваиного гепарина, в качестве лекарственных препаратов используются его фракционированные производные, а также гепаран и дерматан, поскольку только эти гликозаминогликаны обладают антитромботическими свойствами (56, 77). Тем не менее, применение нефракционироваиного гепарина (НФГ) исключает длительные курсы терапии (возможность остеопороза и ), требует крайней осторожности (строгого контроля показателей коагулограммы, в первую очередь АЧТВ, в динамике), дробной дозированности и постепенного прекращения введения препарата задолго до родоразрешения.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) - альтернатива нефракциониро-ванному гепарину при лечении гестоза, так как они проявляют большую про-тивотромботическую активность, достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов, характерных для НФГ (3, 6, 10, 13, 34, 36, 64, 66).
НМГ получают различными способами деполимеризации НФГ, молекулярная масса их колеблется в пределах от 4000 до 8000 Да. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение его молекулярной массы почти в 3 раза,,повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармако кинетике. Основное отличие механизма действия НМГ на систему гемостаза состоит в том, что НМГ обладают, в основном, анти -Ха активностью, тогда как НФГ - антитромбиновой активностью. Для НМГ характерны более высокая биодоступность - почти 100%, больший период полужизни, они меньше связываются с различными белками и клетками. Комплексный препарат «сулодексид» (VESSEL DUE F) содержит два глюкозаминогликана: быструю фракцию гепарина (80%) и дерматан сульфат (20%) и обладает двойным механизмом антитромбинового действия, связанным с его двухкомпонентным составом. По сравнению с низко подвижной фракцией гепарина и нефракционированным гепарином, гепариновая фракция имеет средне - низкую молекулярную массу (7000 Д), более низкую степень сульфатирования, а также проявляет антикоагулянтную активность. Дерматан сульфат обусловливает антикоагулянтную, антитромбиновую и антитромботическую активность препарата. Фармакокинетика сулодексида обусловлена совокупной активностью и взаимодействием этих компонентов. Фракция гепарина инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III, а дерматан сульфат нейтрализует активность сериновых протеаз при участии кофактора гепарина П. «Сулодексид» обладает высокой степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% препарата абсорбируется именно на его поверхности. Благодаря своей способности выступать на различных уровнях в качестве защитного фактора гемостаза, «сулодексид» широко применяется при лечении всех типов патологии артерий и вен (64, 75,77,78,99, 177,241,255).
Специальные методы исследования
Протромбиновый индекс (ПТИ) определялся как соотношение протромбинового времени здорового донора и больного, выраженное в процентах. Протромбиновое время определялось по методу Квика с использованием реагента тромбопластина - «Техпластин» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). ПТИ определяет внешний путь свертывания и в норме составляет 80-110%.
Тромбоэластография цельной крови проводилась на приборе тромбоэластограф фирмы Hellige (Германия). Определялись параметры хронометрической (r+k) и структурной коагуляции (та, ИТП). г - время от момента начала коагуляции до образования первых нитей фибрина, к — время от образования первых нитей фибрина до образования фибринового сгустка определенной условной плотности (при отклонении стрелки регистрирующего устройства до 20 мм), та - максимальная амплитуда, характеризует свойства фибринового сгустка. ИТП - индекс тромбодинамического потенциала — определяется по таблице с учетом показателя та. Принцип тромбоэластографии состоит в графической регистрации процессов образования фибрина, его ретракции и фибринолиза. Нормативные значения для r+k составляют 19-27 мм, та - 48-52 мм, ИТП — 6-12 у.е.
Определение агрегационной активности тромбоцитов на АДФ производилось на агрегометре «Chronolog» (США) методом фотоэлектрической регистрации динамики изменения светопропускания исследуемого образца богатой тромбоцитами плазмы при перемешивании со стимулятором агрегации - аденозиндифосфатом (АДФ) в конечной концентрации 1x10" М. При этом оценивается максимальная амплитуда агрегации, нормативные колебания составляют 30-50%.
Определение РКМФ - проводилось с помощью протаминсульфатного теста по Niewarowski S., Gurevich V. (1971) и этанолового теста по Godal H.I., Abilgaard U. (1966). Положительные РКМФ свидетельствуют о циркуляции активного тромбина в крови, то есть о существовании тромбинемии - ДВС-синдрома (76). Для контроля адекватности доз вводимых антикоагулянтов проводилось определение активности AT III и протеина С с помощью хромогенных субстратов из набора Behring Coagulation Timen с помощью теста набора Berichrom (Германия). При этом нормативные показатели для AT III составили 75-125%, для протеина С - 70-140%. Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови пациенток было проведено на базе лаборатории клинической иммунологии НЦАГ и П РАМН (директор лаборатории, член-корр. РАМН, профессор Г.Т. Сухих, глава подразделения генетических исследований, кандидат биологических наук, ведущий сотрудник Файзуллин Л.З.) с использованием наборов и поляризационного флуоресцентного иммуноанализатора 1Мх@ фирмы Bio-Rad Laboratories. Определение уровня гомоцистеина проводили до включения в группу исследования и через 2 недели после начала терапии. Венозная кровь забиралась в пробирки с антикоагулянтом (ЭДТА) натощак в утренние часы. Забор образцов крови является одним из важных этапов в измерении уровня гомоцистеина в плазме крови. Умеренное питание оказывает незначительный эффект на содержание гомоцистеина в плазме, но богатая белком пища приводит к повышению концентрации гомоцистеина на 15-20%, достигая максимальных значений через 6-8 часов после приема пищи (192). Поэтому забор крови осуществлялся натощак до инъекций инсулина. Поэтому после забора образцов крови производилось их немедленное центрифугирование и сбор плазмы. Образцы плазмы хранились при температуре -20С(193). Определение метаболитов оксида азота (NOx) Флюориметрический метод измерения концентрации NOx\ Суммарную концентрацию стабильных метаболитов оксида азота — NOx" определяли по интенсивности флюоресценции 2,3-диаминонафтотриазола, продукта реакции 2,3- диаминонафталина (ДАН) и нитрита в кислой среде (Misko et al., 1993) с модификациями (Lei et al., 1999). Депротеинизированную при 100С плазму крови помещали в нитрит-регенирирующую систему, содержащую 0,125Ед/мл нитратредуктазы, 0,025мМ НАДФН и 0,025мМ ФАД, приготовленных на 20мМ Трис-HCl рН-7,6 и инкубировали 30 мин при 37. Для окисления непрореагировавшего НАДФН, использовали систему лактатдегидрогеназа-пируват в концентрациях 150Ед/мл и ЮмМ соответственно. Затем добавляли 0,62 N НС1, содержащую 0,032 мМ ДАН и инкубировали 10 мин в темноте. Для стабилизации флюоресценции образовавшегося 2,3-диаминонафтотриазола добавляли NaOH так, чтобы его конечная концентрация составила 130мМ. Интенсивность флюоресценции измеряли на спекрофлюориметре Hitachi F-3000, Hitachi Corp, Япония, при длине волны возбуждения 365нм и эмиссии 405нм. Для расчета концентрации NOx" был использован стандартный раствор нитрата натрия в концентрациях от 0,1 до 2мкМ. Концентрацию NOx выражали в нмоль/мг белка. Учитывая наболее удобные и простые в применении единицы измерения, нами был использован именно этот метод. Определение количества циркултрующих эндотелиоцитов Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью АДФ. Забор крови осуществлялся из локтевой вены с 9 до 10 утра в количестве 5 мл, с добавлением в качестве стабилизатора 3,8% цитрата натрия в соотношении 1:10. Сразу после забора крови производилось 10-минутное центрифугирование образцов с целью удаления эритроцитов и лейкоцитов. 1мл взятый из верхнего слоя полученной богатой тромбоцитами плазмы, смешивался с 0,2 мл натриевой соли аденозиндифосфата (АДФ-Na) в концентрации 1мг/мл. Полученная смесь механически перемешивалась в течение 10 минут, после чего вновь производилось центрифугирование для удаления агрегатов тромбоцитов. Свободный от тромбоцитов супернатант центрифугировался при 1000 об/мин в течение 15 минут, и полученный осадок суспензировался в 0,1 мл 0,9% раствора NaCl и перемешивался стеклянной палочкой. Готовой суспензией заполнялась камера Горяева. Количество клеток эндотелия подсчитывалось в двух сетках методом фазово-контратсной микроскопии. При условии, что одна сетка камеры Горяева помещает 0,1 мл содержимого, подсчет количества эндотелиальных клеток производился из расчетах 104/л.
Результаты допплерометрического исследования у беременных
До настоящего времени гестоз остается одним из самых тяжелых осложнений беременности, являясь основной причиной материнской и перинотальной смертности. До сих пор остаются недостаточно изученными вопросы этиологии, патогенеза, профилактики, диагностики и лечения этой акушерской патологии. В настоящее время еще не разработаны специфические диагностические тесты, позволяющие распознать начало заболевания в раннем этапе беременности, а само лечение основывается на купировании уже развившихся симптомов, а не на конкретном курсе профилактической, патогенитической терапии.
В настоящее время, гестоз является мультифакторным заболеванием, пусковым механизмом, в патогенезе которого принято считать эндотелиальную дисфункцию. В результатае повреждения, эндотелиальные клетки прдуцируют прокоагулянты, вазоконстрикторы и факторы роста, просходит изменение баланса тромбогенных и тромборезистентных свойств сосудистой стенки в сторону увеличения тромбогенного патенциала.
За последнее десятилетие получена обширная информация, подтверждающая нарушение функции эндотелия при гестозе, однако на сегодняшний день, зачастую, изучение системы гемостаза при гестозе носит наблюдательно-описательный характер. Не определен полный спектр эндотелиальных факторов, вовлеченных в патогенез гестоза, их взамосвязь и последующее влияние на другие системы организма, учавствующие в развитии данной патологии. Как было указано выше, пациентки I группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости от метода лечения.
Проводилась оценка динамики артериального давления, уровня протеинурии, адекватности суточного диуреза, биохимических показателей плазмы крови, коагулограммы. Помимо клинических и рутинных лабораторных показателей, до и после лечения «сулодексидом» исследовались маркеры эндотелиальной дисфункции (уровень оксида азота и концентрация гомоцистеина, количество свободных эндотелиальных клеток в крови), а также состояние маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.
Все пациенты хорошо переносили «сулодексид», случаев необходимости прерывания курса лечения в связи с побочными действиями препарата не наблюдалось. Нами установлено, что традиционная терапия гестоза в комплексе с фраксипарином у пациенток 1а подгруппы способствовала достоверному снижению АД (с 140,4 /88,3±3,5/4,3 до 121,3/80,6+8,9/8,5; р 0,01), тогда как уровень протеинурии оставался неизменным: до лечения - 0,04±0,01, а после завершения терапии — 0,04+0,02 г/л. При добавлении сулодексида к комплексной терапии гестоза у пациенток 16 подгруппы отмечалось уменьшение выраженности симптомов гестоза, а у 42% пациенток -снижение потребности в антигипертензивной терапии. Применение сулодексида способствовало достоверному снижению АД соответственно с 146,0/91,9+15,1/9,5 до 126,5/80,5+10,3/8,9 мм.рт.ст. (р 0,01). У беременных данной подгруппы выявлено значительное снижение протеинурии после применения сулодексида: с 0,04+ 0,12 г/л до 0,02+ 0,06 г/л (р 0,01). В биохимических показателях сыворотки крови также не отмечено достоверных изменений, кроме снижения холестерина с 7,08+0,57 до 6,36+0,84 ммоль/л, что также немаловажно для пациентов с сахарным диабетом. С целью оценки прямого воздействия сулодексида на эндотелий определялось изменение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции в крови до и после применения сулодексида в комплексной терапии гестоза. Уровень эндотелиоцитов у пациенток 1а подгруппы достоверно снизился с 38,6 +2,17х104/л до 32,6+1,3 хЮ4/л, в подгруппе 16 также, отмечалось достоверное снижение количества эндотелиоцитов с 36,8+2,3 х104/л до 28,5 + 1,24хЮ4/л по сравнению с исходными данными (р 0,05), в подгруппе 1в существенных изменений в показателях не наблюдалось с 35,3±2,8 хЮ4/лдо34,6±1,Зх104/л. При анализе маркеров эндотелиальной дисфункции после лечения уровень NOx достоверно менялся в сторону повышения у пациенток в I б подгруппе с 3,1+0,4 до 8,2+0,2 мкмоль/мг белка. В то же время в I а и в І в подгруппах отмечено недостоверное повышение уровня NOx (таблица 4.1.). Как видно из таблицы 4.1., по параметрам NOx и по концентрации ГЦ отмечалась следующая динамика. Достоверное повышение NOx было выявлено в 16 подгруппе, в состав терапии которой был включен «сулодексид», хотя в подгруппах 1а и 16 отмечалась подобная же тенденция, однако не имеющая достоверного характера. Средняя концентрация ГЦ в группе с сахарным диабетом 1 типа составила 8,6+1,9 мкмоль/л. Так, нами установлено, после проведенного лечения уровень ГЦ достоверно снизился в 1а подгруппе с 9,0+0, 45мкмоль/л до 6,8,+0,2 мкмоль/л, в 16 подгруппе отмечалось существенное снижение: с 10,4,+0,3 мкмоль/л до 5,1+ 0,4 мкмоль/л (р 0,05). В подгруппе 1в уровень ГЦ снизился с 9,6+0,1 мкмоль/л до 7,6+0,5мкмоль/л (р 0,05). Данное снижение, объясняется связью уровня ГЦ с фолатным статусом и согласуется с данными ряда авторов (Макацария А.В. и соавт., 2001, Ахметова Е.М., 2003, Джобава Э.М.,2005). Полученные нами изменения свидетельствуют об избирательном влиянии фолиевой кислоты и сулодексида на ГЦ и оксид азота соответственно, хотя нельзя не отметить, что общая стабилизация функции эндотелия вызывает положительную динамику всех показателей во всех подгруппах. Так, у пациенток 1в подгруппы традиционная терапия способствовала тенденции к нормализации показателей что, свидетельствует о положительном, но недостаточном влиянии на эндотелий. При сравнительном анализе гемостазиограмм во всех подгруппах исследования до и через 14 дней после начала терапии, отмечено существенное улучшение параметров гемостаза.
