Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16-72
1.1. Гемобластозы: этиология, патогенез, клиника и лечение 16-37
1.2. Влияние противоопухолевого лечения на различные функциональные системы 38-51
1.3. Беременность у женщин с гемобластозами 52-71
Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика женщин 72-107
2.1 .Методы исследования 72-81
2.2. Клиническая характеристика женщин 82-107
Глава 3. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами 108-165
3.1. Беременность у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями . 110-130
3.2. Система иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями 131-138
3.3. Минеральная плотность костной ткани у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями 139-144
3.4. Беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями 145-151
3.5. Параметры гемостаза и их коррекция во время беременности у женщин с миелопролиферативными заболеваниями. 152-164
Глава 4. Состояние новорожденных 165-180
Глава 5. Эффективность защиты яичников у женщин с лимфомои ходжкина при полихимиотерапии 181-190
Глава 6. Здоровье женщин, перенесших гемобластоз, и их детей 191-199
Обсуждение 200-233
Выводы 234-235
Практические рекомендации 236-237
Список литературы 238-273
- Гемобластозы: этиология, патогенез, клиника и лечение
- Влияние противоопухолевого лечения на различные функциональные системы
- Беременность у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями
- Система иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями
Введение к работе
Актуальность проблемы
Гемобластозы объединяют большую группу онкогематологических заболеваний, в которую включают лимфому Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкозы. Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина — самое частое онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S.L., 1994]. До 50-х годов прошлого века гемобластозы считались практически неизлечимыми заболеваниями. Внедрение в практику лучевой и химиотерапии изменило прогноз жизни многих молодых женщин. Так, например, использование современных методов лечения позволило добиться излечения у 60-80% больных лимфомой Ходжкина. Эпидемиологические данные последних лет свидетельствуют как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении числа молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания, что сделало актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции.
Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной. В отечественной научной литературе имеются либо клинические описания эксклюзивных случаев, либо ретроспективные исследования, в которых отсутствует систематизированный подход к ведению беременности, и невозможно оценить правильность того или иного решения. Мнения о тактике ведения беременности у больных с онкологическими заболеваниями довольно противоречивы. До сих пор в отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И.А., 1995; Шехтман М.М., 1999; Халимнова Л.Х. и соав., 2003]. Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие через плаценту,
б отказ от облучения лимфатических коллекторов ниже диафрагмы потребовали пересмотра этого мнения. Как показал опыт зарубежных клиник, противоопухолевое лечение возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода, а проведенное крупное исследование A. Aviles и совт. (2001) показало, что возможно применение определенных схем ПХТ и в I триместре беременности. Рядом исследователей показано, что беременность не усугубляет прогноза заболевания, а некоторые виды ПХТ не влияют на здоровье новорожденных [Шмаков Г.С., 2002; Anselmo А.P. et al., 1999; Aviles A. et al., 2001; Robinson S. et al. 2005].
Наиболее противоречивыми и сложными остаются взаимоотношения между официально существующим документом Минздрава РФ и положением практического врача, вынужденного порой нарушать эти инструкции. В приказе Минздрава РФ от 28 декабря 1993 г. в Приложении 2, в подпункте 2, под №2 указаны показания для прерывания беременности при злокачественных новообразованиях в лимфатической ткани: в подпункте IV под №7 - активная стадия; №8 — III и IV стадии даже при длительной ремиссии; №9 - впервые обнаруженный гемобластоз при беременности. Если полностью придерживаться данного приказа, то из 131 беременной женщины, прослеженной в течение 20-летнего ретро- и проспективного исследования, каждой второй женщине необходимо было бы прервать беременность.
Вероятно, для устранения этого противоречия требуется, в первую очередь, корректная интерпретация данных научных исследований. В мнении российских экспертов отмечается явный перекос в сторону сохранения существующего положения по сравнению с рекомендациями зарубежных исследований. Это в первую очередь касается активной стадии гемобластоза.
Быстрое развитие клинической и экспериментальной онкогематологии, успехи современного лечения гемобластозов позволили улучшить качество жизни женщин репродуктивного возраста, перенесших тяжелое заболевание. Это связано как с эффективностью лечения, так и с широким применением
лечебных и профилактических воздействий, направленных на защиту и регуляцию системных изменений после противоопухолевого лечения.
У больных с лимфопролиферативными заболеваниями побочное действие облучения и ПХТ проявляются не только повреждением различных органов и тканей, но и изменением регуляции гомеостаза, прежде всего адаптационной, иммунной и эндокринной систем, что особенно важно учитывать при наступлении беременности у этих женщин. Среди всей популяции онкологических больных реактивация герпетической инфекции наиболее часто наблюдается у больных гемобластозами (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, лейкозы). Эти больные составляют до 90% всех онкологических больных, перенесших герпетическую инфекцию. Не возникает сомнений во взаимосвязи иммунодепрессии, сопровождающей эти заболевания и активации вирусов [Вотякова О.М., и соав., 1997]. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как самим заболеванием, которое сопровождается снижением количества CD4+ — Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (ПХТ, ЛТ, кортикостероиды).
Поэтому одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии. Сопоставлено состояние иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома).
Для другой группы гемобластозов - хронических
миелопролиферативных заболеваний (хронический миелолейкоз,
эссенциальная тромбоцитемия, эритремия и сублейкемический миелоз) характерна склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных. Поэтому в основном в данной группе изучались особенности
нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции.
Цитостатические препараты и лучевая терапия приводят не только к излечению, но и из-за их высокой токсичности к повреждению здоровых органов и тканей. Противоопухолевое лечение ассоциировано с рядом осложнений, в том числе и со стороны костной системы. Практически у всех пациентов с гемобластозами отмечаются нарушения кальциевого обмена в связи с длительным приемом глюкокортикоидных препаратов, а у женщин вследствие цитостатической терапии присоединяется ранняя менопауза. В дальнейшем это может привести к вторичному остеопорозу с остеопоротическим переломом и деформацией костей [Цейтлин Г.Я. и соавт., 1999; Ремизов О.В., 2000; Redman J.R. et al., 1988; Halton J.M. et al., 1996]. Наиболее изучены особенности костного ремоделирования при лимфоме Ходжкнна после комбинированного химнолучевого лечения в период ремиссии. Практически у всех пациентов с гемобластозами после специфической терапии отмечены нарушения кальциевого обмена. И.И. Ивонина и соавт. (2003) по данным денситометрии у детей и подростков после химиолучевой терапии обнаружили снижение минеральной плотности костной ткани в 66,7% случаев. Остеопения выявлена у 52,4% больных, остеопороз - у 14,3%.
Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш.Х., 2003]. Цитотоксическое поражение обратимо в тканях с быстрым делением клеток, таких как костный мозг, гастроинтестинальный тракт и тимус. Однако это повреждающее действие необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать и химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию н аменорею [Apperly J.F. et al., 1995; Blumenfeld Z. et al., 1999; Oktay K. et al., 2000]. R.M. Chapman (1979) обнаружил, что у женщин моложе 29 лет, получавших лечение по поводу лимфомы Ходжкнна, синдром
преждевременного истощения яичника развивался в 69% случаев, а у женщин старше 30 лет — 96%. При полихимиотерапии с алкилирующими препаратами аменорея наступает у 76 - 83% женщин, у 60% из них - транзиторная. Нормальный цикл после полихимиотерапии восстанавливается у 70% женщин моложе 20 лет и лишь у 20% старше 30 лет.
В течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. В последние годы появились сообщения о новых возможностях защиты репродуктивной функции. Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время специфического лечения (ПХТ) показали хороший эффект по защите яичников [Blumenfcld Z., et al., 2002]. Однако до сих пор не исследована сравнительная эффективность этих двух методов, не разработаны показания для криоконсервации ткани яичника и эмбрионов.
Поскольку специфическая терапия может вызывать преждевременное истощение яичников, бесплодие, раннюю менопаузу и значительно снижать качество жизни онкологических больных, актуальной является разработка комплекса реабилитационных мероприятий с восстановлением и реализацией репродуктивной функции в перспективе.
Цель исследования
Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.
Задачи исследования
1. Определить оптимальные сроки наступления беременности у женщин с гемобластозами после лечения, возможные показания к прерыванию беременности.
Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии.
Определить оптимальную безопасную для плода противоопухолевую терапию гемобластоза во время беременности.
Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы профилактики и лечения.
Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции.
Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее.
Оценить состояние здоровья детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг.
Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза.
Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (агонистов ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химнопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина.
Ю.Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией.
11.На основании полученных данных разработать систему по ведению
беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и
восстановлению репродуктивной функции у женщин с
онкогематологическими заболеваниями.
Новизна исследования
Новизна исследования состоит в том, что на большом материале оценены:
особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания;
применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности;
рассмотрены вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем;
изучено влияние как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов.
Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лнмфопролиферативиыми заболеваниями после химиолучевой терапии сопоставима с частотой активации вирусной инфекции. Установлено, что после лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом развиваются иммунодефицит и дефектность интерферонообразования. Степень скомпрометированности этих систем зависит от длительности ремиссии ЛПЗ, а также агрессивности проводимого противоопухолевого лечения. При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования как признаки дисфункции этих систем. Впервые установлен характер интерферон-дефицитного синдрома у беременных в активной фазе болезни или при короткой ремиссии, которая характеризуется отсутствием индукции антивирусного состояния клеток и достоверным снижением образования ИФН-а и -у лимфоцитами. Дисбаланс в интерферонообразовании приводит к активации вирусных заболеваний у беременных.
Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных составлен алгоритм ведения беременности и схемы лечения этих осложнений.
Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции. Изучено защитное действие агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при различных схемах полихимиотерапии. В исследовании показано, что снижение объема яичников, а также истощение фолликулярного аппарата значительно чаще наблюдались у женщин, которые для защиты яичников принимали комбинированные оральные контрацептивы. Выявлено и достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ, а также снижение уровня прогестерона после полихимиотерапии в группе пациенток, получавших КОК для защиты яичников по сравнению как с контролем, так и женщинами, принимавшими агонисты-ГнРГ.
Изучено состояние минеральной плотности костной ткани у женщин с ЛПЗ, получавших полихимио- и глюкокортикоидную терапию, что позволило оценить определенные схемы полихимиотерапии как основной отрицательный фактор, влияющий на минеральную плотность костной ткани.
Впервые в России обобщены собственные про- и ретроспективные данные о качестве жизни женщин с гемобластозами, включая оценку особенностей репродуктивной функции. Показано, что беременность не влияет на общую выживаемость и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина.
Практическая значимость
Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов. Определены время восстановления функциональных систем и оптимальные сроки наступления беременности после противоопухолевого лечения. В связи с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, низкими показателями интерфероновой реакции лейкоцитов при различном изменении содержания сывороточного ИФН,
реактивацией вирусной инфекции и ее рецидивнрованием оптимальным сроком наступления беременности у женщин с ЛХ и НХЛ в ремиссии является период 3 — 5 лет после окончания противоопухолевого лечения.
Разработаны алгоритм ведения беременности при
миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения и коррекции показателей гемостаза циторедуктивной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапией в проспективной группе, что позволило снизить тромботические осложнения и повысить частоту донашивания беременности.
Определено состояние новорожденных с учетом отягощающих факторов: стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, время ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности, течение беременности. Разработаны показания и противопоказания к лактации.
Показано, что в качестве препарата выбора для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. Дополнительные методы репродуктивной технологии (крноконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с ЛХ старше 30 лет и желающим иметь ребенка.
Положения, выносимые на защиту:
Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой ремиссией снижена антивирусная и иммуномодулиругащая активность систем иммунитета и интерферонообразования, с частым развитием вирусных инфекций.
Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза: гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС,
гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обусловливает репродуктивные потери. Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений.
Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции.
В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ. Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона).
Апробация диссертационного материала
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); семинаре «Актуальные вопросы экстрагениталыюй патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005); семинаре «Современные технологии родоразрешения» (Москва, 2005); XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (19 июля 2007 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» (20 сентября 2007 г.)
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанная тактика ведения беременности и родов у женщин с различным видом гемобластозов внедрена в практику акушерских отделений ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, практических занятий по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.
По материалам диссертации опубликовано 36 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 273 странице машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 362 источника литературы, в том числе 70 отечественных и 292 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 таблицей и 17 рисунками.
Гемобластозы: этиология, патогенез, клиника и лечение
Гемобластозы представляют очень большую и разнородную группу онкологических заболеваний крови, варьирующих от острых лейкозов с быстрым прогрессированием болезни и высокой летальностью до заболеваний с индолентным течением (хронические лейкозы, лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз)), характеризующиеся благоприятным прогнозом и частым выздоровлением. В связи с достаточно редким сочетанием гемобластозов с беременностью данные о ее возможном влиянии на течение гемобластоза и наоборот имеют дискуссионный характер, поэтому чаще всего беременность прерывают, что негативно сказывается на психоэмоциональном состоянии женщины.
В последние десятилетия кардинально изменились представления об этиопатогенезе гемобластозов, что в свою очередь определило новую лечебную тактику, разработку новых препаратов [9]. Получены обнадеживающие результаты, и все большее число женщин либо излечиваются от ряда онкогематологических заболеваний, либо у них улучшается их прогноз [284,252].
Исследователи довольно скрупулезно, не одно столетие, описывали возможные причины онкологических заболеваний, в том числе и гемобластозов [21,34,39,119,333]. Опухолевый клон возникает вследствие сочетанного или очень сильного воздействия неблагоприятных внешних или внутренних факторов. Причиной, разрушающей клеточное равновесие, является, с одной стороны, неконтролируемый рост, с другой - подавление механизмов апоптоза (запрограммированной клеточной смерти) [8]. В результате ухудшения экологии, накопления генетического груза частота онкологических заболеваний растет, и заболевания, которые раньше встречались преимущественно во второй половине жизни, сейчас диагностируются и в репродуктивном, и даже детском возрасте [223,227,298].
В течение многих лет продолжается поиск генетических факторов, ответственных за злокачественную трансформацию клеток [8,21,44,94,157,290]. В настоящее время можно считать доказанным, что возникновение, гистогенез, темпы роста опухоли и ее прогрессии обусловливаются изменением структурных компонентов генома клетки. Подобные изменения могут проявляться аберрациями, закрепленными в геноме, т.е. наследуемыми в поколениях, либо возникать de novo в клетке и стимулировать развитие опухолевого процесса [145].
Малигнизация нормальной клетки есть результат каскадного накопления определенных изменений в генетическом материале. Предполагается, что для развития рака у человека необходимо изменение 7-10 генетических факторов [8]. Причиной, запускающей канцерогенез, могут быть как генетические факторы, так и факторы внешней среды. К внешним причинам относят вирусы, действие химических, физических, радиационных и других факторов [128,205]. В настоящее время приоритет отдается гипотезе о клеточном происхождении вирусных онкогенов, а также наследственному фактору [22,127, 245,246,259,260,352].
Основным патогенетическим звеном опухолевого процесса служат механизмы активации онкогенов [8,221]. Основными клетками, вовлеченными в канцерогенез, являются: 1. Протоонкогены (естественные онкогены). При структурных изменениях этих генов нарушается контроль нормального клеточного роста и дифференцировки, приводящий к трансформации клетки. Эти активированные протоонкогены называют онкогенами. 2. Гены-супрессоры (антионкогены), кодирующие основные регуляторные белки и контролирующие процесс пролиферации. 3. Гены-модуляторы, которые не отвечают за злокачественную трансформацию непосредственно, но способствуют распространению опухоли и приводят к ускорению канцерогенеза.
Большое значение в инициации туморогенных процессов имеют структурные и функциональные изменения в супрессорах опухолевого роста — антионкогенах. Утрата функции антионкогена в результате мутации, инактивация его ведет к бесконтрольному образованию из протоонкогенов — онкогенов [221]. Этот механизм в развитии гемобластоза является очень важным, но следует подчеркнуть, что сейчас исследование и изучение гемобластозов направлены на поиск потенциальных антионкогенов, нарушения в которых ассоциированы с развитием конкретных гемопоэтических заболеваний.
Предполагается, что развитие лейкоза и опухолевый рост является результатом дисбаланса между пролиферацией клеток и программированной клеточной смертью (апоптозом) [293]. Апоптоз - это фундаментальный биологический процесс, необходимый для удаления поврежденных, старых и инфицированных клеток. Механизм индукции апоптоза в нормальных и опухолевых клетках активно изучается в настоящее время.
Схематичность представленного патогенеза позволяет подчеркнуть, что все нарушения в структурах перечисленных генов контролируются и устраняются системами репарации клеточного генома. По мнению экспертов, новая информация о патогенезе гемобластозов потребовала изучения новых химиопрепаратов с учетом их патогенетического действия. Более того, эпидемиологические данные свидетельствуют об истинном увеличении распространения болезни, не обусловленном улучшением диагностики [307].
Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста. Так, лимфома Ходжкина считается самым частым онкологическим заболеванием среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [166].
Влияние противоопухолевого лечения на различные функциональные системы
Цитостатические препараты и лучевая терапия приводят не только к излечению, но и повреждению здоровых органов и тканей в ряде случаев из-за высокой токсичности. Осложнения лечения существенно ухудшают качество жизни больных. По данным крупных исследовательских центров, только у 50% умерших больных причиной смерти стало прогрессирование лимфомы Ходжкина, а в 50% случаев — осложнения лечения при полной ремиссии заболевания [14,16,83,97,114]. Так, по данным Стэнфордского университета, в структуре смертности больных лимфомой Ходжкина 2-е место после смерти от прогрессирования заболевания (41%) занимает смертность от вторичных опухолей (26%), а 3-е - от кардиоваскулярных заболеваний (16%) [178].
Из осложнений лечения наиболее часты дисфункция щитовидной железы, сердечнососудистая патология, пульмонит, дисфункция половых желез, вторые злокачественные заболевания и инфекции [107,207,213,225,268]. Так, у больных лимфомой Ходжкина повышена частота инфаркта миокарда. Ведущая роль в этом принадлежит лучевой терапии. По данным EORTC, через 10 лет наблюдения в группе больных (499 человек), получивших облучение средостения, частота инфаркта миокарда достигла 3,9%, в то время как у больных без облучения средостения (139 человек) инфаркта не было [340].
При выраженных симптомах интоксикации (стадия В) еще до начала лечения различные нарушения функции половых желез встречаются как у мужчин, так и у женщин. Угнетение сперматогенеза наблюдается у 60% мужчин с длительной высокой лихорадкой [323]. У большинства женщин, у которых интоксикация выражается в большой потере массы тела, отмечается аменорея [113,192]. Механизм развития аменореи на фоне потери массы тела связан с нарушением нейромедиаторного обмена центральной нервной системы - с уменьшением продукции гонадотропного рилизинг-гормона.
Дисфункция половых желез у больных, получавших лечение по поводу лимфомы Ходжкина, выявляется чаще у мужчин, чем у женщин. Наибольшим и дозозависимым цитотоксическим действием на активно пролиферирующие ткани обладают алкилирующие препараты. Полихимиотерапия с применением двух алкилирующих агентов - схема МОРР и ее аналоги - вызывает азооспермию у большинства мужчин. После 6 циклов полихимиотерапии по этой схеме азооспермия развивается почти у 100% мужчин и восстанавливается через 10 лет лишь у 10%. Поэтому мужчинам, которым планируется полихимиотерапия с включением высоких суммарных доз алкилирующих препаратов, целесообразно рекомендовать создание банка спермы.
Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [8]. Цитотоксическое поражение обратимо в тканях с быстрым делением клеток, таких как костный мозг, гастроинтестинальный тракт и тимус [79, 275]. Однако оно необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать [99,222,277]. К рождению девочка имеет 2 млн фолликулов, число которых снижается до 300 тыс к пубертату. В дальнейшем это количество прогрессивно уменьшается путем атрезии или созревания с последующей овуляцией, пока практически все они не израсходуются, и наступает менопауза примерно к 50 годам. Неблагоприятные факторы (ПХТ и лучевая терапия) могут привести к повреждению гонад и замещению их соединительной тканью, усилению апоптоза гормонально-активных клеток, а также индуцировать овариальную атрофию или аменорею [93,109,110,189]. Исследования на животных показали, что и алкилирующие препараты, и радиотерапия разрушают примордиальные фолликулы яичника в прямой зависимости от дозы, приводя немедленно к нарушению функции яичников, преждевременному их истощению или ранней менопаузе [84,169,256,266,314]. Предполагается, что под воздействием химиотерапии фолликулы, вступившие в фазу роста или находящиеся в ранней фазе стимуляции гипофизом, подвергаются атрезии. Хотя механизм овариотоксического воздействия до сих пор не изучен, известно, что риск преждевременного истощения яичников четко зависит от числа примордиальных фолликулов в яичнике и возраста женщины. Более того, сохранение менструальной функции после химиотерапии еще не означает, что яичники не повреждены. Частичная потеря резерва примордиальных фолликулов может привести к ранней менопаузе как к отсроченной реакции на лечение [257,289]. Таким образом, после противоопухолевого лечения необходима тщательная оценка гормональных и биофизических параметров яичника даже у женщин с нормальной менструальной функцией.
Механизмы поражения яичников при химиотерапии изучены не достаточно. In vitro показано, что химиопрепараты первично влияют на примордиальные фолликулы посредством стимуляции апоптотических изменений в клетках прегранулезы, что ведет к гибели фолликула [112,149].
Цитотоксичность алкилирующих агентов связана с образованием внутри- и межмолекулярных поперечных сшивок ДНК-ДНК, которые изменяют матричные свойства ДНК в процессах репликации и транскрипции с последующим блоком митозов, несбалансированным ростом и гибелью клеток [315]. Таким образом, алкилирующие химиопрепараты повреждают в первую очередь клетки с активной репликацией ДНК, но не действуют на клетки, находящиеся в Go-фазе - фазе покоя. Этим объясняется отсутствие повреждающего действия алкилирующих агентов на яичники девочек в препубертатном возрасте. Тесное функциональное взаимодействие между гранулезными клетками и ооцитами в яичнике не позволяет определить, на какие из этих клеток воздействуют в первую очередь цитотоксические агенты, и является ли смерть одних клеток результатом атрофии других. В яичнике женщины от момента активации примордиалыюго фолликула до овуляции проходит 85 дней. Чтобы обеспечить обычный менструальный цикл, в яичниках должно одновременно находиться несколько активизировавшихся примордиальных фолликулов.
Беременность у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями
Среди лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) наиболее часто у беременных как в про-, так и ретроспективной группах наблюдалась лимфома Ходжкина (см. рис. 1). Неходжкинская лимфома встречалась значительно реже, и течение беременности прослежено у 9 женщин в 1а и у 7 в 16 группах. При ЛПЗ исходно поражаются преимущественно лимфоидные органы. Преобладающим типом клеток лимфоидных органов являются лимфоциты, в функцию которых входит формирование ответа на внедрившиеся в организм бактерии и вирусы. В связи с этим особое внимание при исследовании уделялось анализу влияния ПХТ и ЛТ на функциональные системы во время беременности (особенно состоянию иммунной системы).
Прежде чем приступить к анализу течения беременност, отметим, что 37 (74%) и 36 (75,2%) женщин 1а и 16 групп, перенесших ЛХ или заболевших во время беременности, не имели детей до манифестации болезни. В 1а группе 25 (50%) женщин и 27 (58,7%) в 16 группе были первобеременными. Из повторнобеременных (общее число 25 и 19) только 13 и 10 женщин соответственно в 1а и 16 группах имели одного или двух детей.
Заболевание ЛХ во время беременности диагностировано у 9 и 7 женщин в 1а и 16 группах (табл. 17), у остальных беременность наступила в ремиссии заболевания. Из всех женщин, перенесших ЛХ до беременности, у 8 (16%) и 4 (8,7%) наступила менее чем через 3 года после выявления заболевания, у 15 (30%) и 12 (26,1%) женщин - через 3-5 лет, у 14 (28%) и 12 (26,1%) через 6-Ю лет и у 5(10%) и 10 (21,7%) - более чем через 10 лет в 1а и 16 групп соответственно. Из табл. 17 видно, что как в проспективной, так и ретроспективной группах срок наступления беременности был практически одинаковым, исключение составляет преобладание в 16 группе женщин, у которых беременность наступила более чем через 10 лет, а в 1а группе более частое наступление беременности в первые 3 года после лечения.
Более чем через 10 лет, п, % 5(10) 10(21,7) 15(15,6)
Активное течение лимфомы Ходжкина во время беременности было у 10 и 8 женщин в 1а и 16 группах: у 16 женщин заболевание впервые диагностировано и у двух возник поздний рецидив ЛХ во время данной беременности. Как в про-, так и ретроспективной группах наиболее часто ЛХ во время беременности диагностировалась в конце II триместра беременности (табл. 18).
В России до 2008 года существовал приказ Минздрава РФ от 28 декабря 1993 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности» [45]. Руководствуясь этим приказам, практически всем женщинам ретроспективной группы настойчиво предлагали прервать беременность и пролонгировали ее лишь при категорическом отказе женщины от прерывания. Со временем изменилась тактика ведения беременности у женщин с гемобластозами. В проспективном исследовании мы придерживались позиции, основанной на данных зарубежных авторов, о сохранении беременности не только в ремиссии заболевания, но и при активном течении гемобластоза во II и III и даже в I триместре беременности.
Если в ретроспективной группе в 100% случаев врачи онкологи и акушеры-гинекологи настаивали на прерывании беременности, то в проспективной группе прерывание беременности было предложено лишь одной женщине с активным течением ЛХ в связи с малым сроком беременности (5-6 недель) и нарастанием признаков интоксикации (В-симптомы) (см. табл. 18).
Как показано в табл. 18, в 16 группе из 8 беременных женщин с активным течением ЛХ у 4 женщин беременность была прервана: у одной — в I триместре и у трех - во II триместре. Остальные 4 женщины 16 группы (1-е рецидивом заболевания на 28-й неделе беременности и 3 женщины с впервые выявленной ЛХ на 17-й, 20-й и 27-й неделе) от прерывания беременности категорически отказались. Подчеркнем, что в проспективном исследовании из 10 женщин с активным течением ЛХ прерывание беременности было только в одном, описанном выше случае в связи с возникшим осложнением и невозможностью адекватной терапии в I триместре.
Специфическое противоопухолевое лечение во время данной беременности проводили у 4 и 2 женщин в 1а и 16 группах. В ретроспективной группе у одной женщины беременность была обнаружена случайно на стадии лечения заболевания с последующим ее прерыванием. У второй проводилась химиотерапия по схеме CVPP, которая содержит алкилирующие препараты и противопоказана во время беременности. В проспективном же исследовании подбирались такие схемы терапии, которые отвечали следующим требованиям: во-первых, не содержали алкилирующих препаратов, а во-вторых, не содержали препаратов, проникающих через плаценту. Этим требованиям отвечает схема ABVD.
Система иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями
Реактивация вирусной инфекции во время беременности несомненно была проявлением нарушений иммунного гомеостаза, что требовало расшифровки прежде всего контрольно-регуляторных функций систем ИФН и иммунитета. В основу оценки иммунного статуса было положено определение следующих параметров: -количество лимфоцитов; -содержание Т-хелперов (CD4+), Т-киллеров (CD8+), NK-клетки (С016+)ит.д. - соотношение CD4+/CD8+. Интерфероновый статус оценивался по следующим параметрам: -циркулирующий в крови ИФН, или т.н. сывороточный; -уровень продукции ИФН-сс в ответ на обработку лейкоцитов вирусными индукторами; - уровень продукции ИФН-у в ответ на обработку лимфоцитов митогенами.
В норме интерфероновый статус характеризуется фоновыми значениями сывороточного ИФН в сочетании с достаточно выраженной способностью лейкоцитов и лимфоцитов образовывать а-ИФН и у-ИФН.
Образование ИФН является врожденной реакцией организма на внедрение вирусов. Эти реакции лежат в основе естественного иммунитета. Каскад трех взаимосвязанных событий происходит после внедрения вируса в организм и обусловлен индукцией образования ИФН: - внутриклеточная ингибиция интерфероном репродукции вирусов; - удаление инфицированного материала; - защита вновь образованными интерферонами здоровых клеток.
Если этих механизмов недостаточно, происходит активация CD4- и CD8-Т-клеток с последующим развитием специфического Т- и В- клеточного опосредованного иммунитета [6,20].
Прежде чем сопоставить клинико-иммунологические данные, отметим, что при беременности происходят физиологические изменения в соотношении регуляторних субпопуляций Т-лимфоцитов в сторону супрессии: увеличение процента Т-лимфоцитов с фенотипом супрессоров цитостатических клеток CD8 и уменьшение количества Т-клеток с фенотипом хелперов (CD4). Однако иммунокомпетентность материнского организма в значительной степени сохраняется. Угнетение специфических иммунных реакций у беременных частично компенсируется усилением факторов неспецифической защиты организма. Так, имеются данные об активации систем фагоцитов, увеличении активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках у беременных. Г.Т. Сухих и Л.В. Ванько (2003) справедливо предполагают, что генерализованная иммуносупрессия была бы рискованным путем для выживания плода [57].
В главе 3.1. показано различие осложнений беременности в зависимости от длительности ремиссии, которые нашли свое подтверждение при исследовании системы иммунитета и интерферонообразования.
Выявлены особенности функционирования систем ИФН и иммунитета, которые были связаны как с активностью заболевания, так и с длительностью ремиссии ЛХ и НХЛ.
Чтобы исключить дополнительные факторы, которые могли бы повлиять на состояние иммунитета, при разделении на группы были проанализированы возраст, вид гемобластоза (ЛХ или НХЛ), стадия заболевания, вид лечения. Как в группу женщин с активным течением или с длительностью ремиссии до 5 лет, так и в группу беременных женщин с длительной ремиссией входило по 20 беременных женщин с ЛХ и по 2 женщины с НХЛ.
В 1 группе ЛХ диагностировалась у 2 женщин во время беременности, у 2 пациенток на сроке 18 и 28 недель беременности возник рецидив заболевания. У остальных беременность наступила в различные сроки, но не позже 5 лет после окончания противоопухолевого лечения. У 6 беременных длительность ремиссии составляла менее года, медиана безрецидивного течения не достигнута.
В группе беременных с длительной ремиссией было 22 беременных, ремиссия у которых длилась более 5 лет, а у 6 женщин превысила 10 лет. Ни по возрасту, ни по структуре и тяжести перенесенного заболевания группы не различались и были сравнимы.
Иммунологическое исследование у 44 беременных женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой выявило существенные изменения в показателях клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от активности заболевания и длительности ремиссии (табл. 29) по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности. Причем, наибольшие проявления иммунодефицита были у женщин с короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов, СОЗ+(Т-лимфоциты) и CD4+ (Т-хелперы) и повышение числа CD 8+ (Т-киллеры) и CD 16+ (NK-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями как у женщин с длительной ремиссией, так и с контролем.
Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4+), и повышение Т-киллерных лимфоцитов (CD8+) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Содержание CD19+ лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, А, М в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы для беременных женщин.
Выявлены также и изменения показателей интерферонового статуса, которые представлены в табл. 30, по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.
