Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. 11
Глава 2. Материалы и методы исследования . 43
Глава 3. Результаты собственных исследований:
3.1. Анализ состояния гинекологического и соматического статуса женщин с ДЗМЖ в пременопаузе . 58
3.2. Эндометриальные белки АМГФ И ПАМГ как маркеры злокачественных и доброкачественных образований молочной железы . 81
3.3. Контролируемое исследование эффективности гормонального и негормонального методов лечения ДЗМЖ в пременопаузе . 100
Глава 4. Обсуждение полученных результатов. НО
Выводы. 134
Практические рекомендации. 136
Список литературы. 137
- Материалы и методы исследования
- Анализ состояния гинекологического и соматического статуса женщин с ДЗМЖ в пременопаузе
- Эндометриальные белки АМГФ И ПАМГ как маркеры злокачественных и доброкачественных образований молочной железы
- Контролируемое исследование эффективности гормонального и негормонального методов лечения ДЗМЖ в пременопаузе
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Актуальность проблемы заболеваний молочных желез обусловлена неуклонным ростом этой патологии как в Российской Федерации, так и во всем мире (Sancho-Garnier Н., 1998; Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1999; Харченко В.П., Рожкова Н.И., 2000; Наппег V., 2001).
Ежегодно в мире выявляют около 1 миллиона (млн.) новых случаев рака молочной железы (РМЖ). При этом по оценкам экспертов Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ), будет отмечаться рост данной патологии (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1998; Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002). По прогнозам ВОЗ, в мире ежегодно будет выявляться от 800 тыс. до 1 млн. новых случаев РМЖ. К 2010 году количество новых случаев РМЖ дойдет до уровня 1.45 млн. По данным Акселя Е.А. и соавт. (1997), вероятность заболеть РМЖ у новорожденной девочки в течение жизни составляет приблизительно 3.5%.
Увеличение доли рака молочной железы в структуре онкологической заболеваемости за период с 1990 по 2000 год имело место во всех странах СНГ, в том числе и в РФ (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1999; Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002). Прирост стандартизованных показателей заболеваемости составил 32.5%. В 2000 году РМЖ в России заболело 44,8 тысячи женщин. Максимальный показатель заболеваемости отмечался в Санкт-Петербурге (47.5 на 100000) и в Москве (48.6 на 100000), и превосходил в 2.3 - 2.6 раза минимальный уровень по стране (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002).
В настоящее время РМЖ занимает третье место среди причин смертности женского населения (с учетом всех возрастных групп) после болезней системы кровообращения и несчастных случаев, при этом в структуре смертности от онкологических заболеваний с 1996 года он
5 занимает лидирующее 1 место, оказывая максимальное влияние на сокращение средней продолжительности жизни женщин (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. 1998; Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002).
Рост случаев РМЖ отчасти объясняется увеличением числа доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ). ДЗМЖ не расцениваются как облигатные предраковые состояния, однако на их фоне частота возникновения рака в 3-5 раз выше, чем в популяции в целом, а при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации злокачественное поражение молочных желез встречается в 30-40 раз чаще (Семиглазов В.Ф., 1993; Летягин В.П. с соавт., 1997).
По данным МЗ РФ, средний возраст заболевших РМЖ железы в РФ в 2000 году составил 55-57 лет, при этом пик заболеваемости ДЗМЖ приходится на возраст 41-50 лет (Кира Е.Ф. с соавт., 2001; Marchant D. J., 2002). Таким образом, важность правильного выбора тактики лечения больных с ДЗМЖ в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах трудно переоценить.
В настоящий момент актуальным является нетолько разработка новых методов ранней диагностики РМЖ, но и фоновых предраковых процессов на молекулярном, биохимическом и генетическом уровнях. Актуальным является поиск и изучение новых опухолеассоциированных антигенов, опухолевых маркеров. Несмотря на то, что многочисленные исследования подтверждают отсутствие истинных опухолеспецифических антигенов, в последние годы в клинической онкологии все шире используют различные биологические маркеры, такие как онкогены, рецепторы эстрогенов и прогестерона, рецепторы факторов роста. Эти показатели позволяют более детально изучить молекулярно-биологические особенности злокачественных клеток, обусловливающие их способность к инвазии и метастазированию, чувствительность к химио - и гормонотерапии, то есть выявить особенности течения и прогноз заболевания в каждом конкретном случае (Артамонова Е.В. и др., 2002).
В частности, в настоящее время широко исследуется роль локально продуцируемых факторов с аутокринно/паракринным механизмом действия (ЭФР, TGF а и (3 и многих других) в генезе доброкачественных и злокачественных образований женской половой сферы, которые, как показывают современные исследования, могут являться модуляторами гормональных влияний на клеточном и тканевом уровнях (Сметник В.П., 2000). Так, десятки, если не сотни, зарубежных исследователей все большее внимание уделяют альфа 1-микроглобулину (синонимы: ПАМГ, IGFBP1) и альфа2-микроглобулину фертильности (синонимы: АМГФ, РР14, glycodelin).
По зарубежным данным, IGFBP1 (белок-аналог ПАМГ) и гликоделин (белок-аналог АМГФ), участвуют в тонкой регуляции клеточных взаимодействий (Zhang X., Yee D., 2002). IGFBP1 может модулировать действие стероидных гормонов посредством аутокринных-паракринных механизмов (Rutanen Е.М., 2000). В последние годы активно изучается влияние гликоделина на процессы апоптоза (Mukhopadhyay D. et al, 2001) и ангионеогенеза (Mingqing Song et al, 2001), и его действие на клетки иммунной системы (Tykocinski М. et al, 2001).
Несмотря на то, что приоритет открытия этих эндометриальных белков, АМГФ и ПАМГ, принадлежит российским ученым (Петрунин Д.Д. с соавт., 1976, 1977), в отечественный литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные их роли в патогенезе заболеваний женской репродуктивной системы (Petrunin D. et al., 1993; Посисеева Л.В., Назарова А.О., 1999).
Между тем, по данным зарубежных авторов, многие доброкачественные и злокачественные новообразования репродуктивной системы ассоциированы с повышением тканевого и/или сывороточного уровня белков-аналогов АМГФ и ПАМГ (Horowitz I.R. et al., 2001). Ряд исследователей ведут изучение веществ, способных влиять на экспрессию генов, кодирующих эти белки, в частности гликоделина (Ramachandran S. et al.. 2002). Эти поиски весьма перспективны и открывют потенциально новые
7
подходы к терапии как злокачественных, так и, возможно,
доброкачественных новообразований женской репродуктивной системы (Sachev D., Yee D., 2001; Yee D. 2002).
Данные, указывающие на возможность синтеза АМГФ и ПАМГ в ткани молочной железы в норме и при патологии, в отечественной литературе практически отсутствуют. Единственным сообщением являются данные Петрунина Д. Д. с соавт. (1993), не обнаруживших повышения сывороточного уровня АМГФ у больных РМЖ. При этом зарубежные исследования в этой области имеют не только противоречивый, но и носят взаимоисключающий характер.
Так, Waites G. Т. et al. (1992) при иммуноморфологическом исследовании не обнаружили белок-аналог АМГФ ни в нормальной ткани молочной железы, ни в доброкачественных, ни в злокачественных ее новообразованиях. Однако позже, Kamarainen М. et al. (2001), используя методы иммуногистохимии, Nothern-блоттинга и полимеразно-цепной реакции (ПЦР), продемонстрировал экспрессию гликоделина, белка-аналога АМГФ, в нормальной ткани, лактирующих аденомах и карциномах молочной железы. В 1996 г. Prosser C.G. впервые показал, что IGFBP1 в большом количестве присутствует в молозиве и в молоке, способствуя лучшему формированию желудочно-кишечного тракта у новорожденных. Ряд исследований указывают на высокой уровень IGFBP1 у больных с злокачественными опухолями молочной железы (Zang X. et al., 2002; Goodwin P. J. et al., 2002; Ferrari L. et al., 2002). Однако существуют данные, опровергающие наличие какой либо взаимосвязи между развитием новообразования в молочной железе и уровнем IGFBP1 (Kaaks R et al., 2002; Krajcik R. A. et al., 2002; Favoni R. E., 1995). При этом, как показали работы Ricort J. М. et al. (2002) и Yu H. et al. (2002), более ассоциирован с РМЖ скорее не IGFBP1, a IGFBP-3.
Поиск новых подходов к терапии ДЗМЖ в пременопаузе, которые помогли бы улучшить состояние репродуктивной системы женщин и
8 понизить число "рецидивов" узловых форм ДЗМЖ, противоречивые сведения о синтезе эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ молочной железой, а также возможность их участия в патогенезе ее заболеваний, обусловливают актуальность настоящей работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - улучшение состояния здоровья женщин с ДЗМЖ в пременопаузе путем рационализации их обследования и лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Изучить особенности состояния репродуктивной системы пациенток с ДЗМЖ в пременопаузе.
Обосновать перспективные пути профилактики «рецидивов» узловых форм ДЗМЖ в пременопаузе путем выработки алгоритма обследования и лечения данной категории больных.
Определить возможность продукции эндометрильных белков АМГФ и ПАМГ тканью молочной железы.
Оценить практическую значимость выявления эндометрильных белков АМГФ и ПАМГ в ткани молочной железы.
Провести сравнительную оценку влияния гормональной терапии натуральными гестагенами и фитотерапии на снижение уровня «рецидивов» узловых форм ДЗМЖ в пременопаузе.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые показано присутствие эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в содержимом кист молочной железы. Определена возможность экспрессии АМГФ молочной железой. Оценена практическая значимость выявления АМГФ для
9 подтверждения/исключения внутрикистозного РМЖ. Показаны перспективные пути профилактики «рецидивов» узловых форм ДЗМЖ в пременопаузе.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Разработан алгоритм ведения больных с ДЗМЖ в пременопаузе, позволяющий снизить количество «рецидивов» узловых форм ДЗМЖ, понизить частоту инвазивных и оперативных вмешательств на молочной железе. Предложен новый метод для подтверждения/исключения внутрикистозного РМЖ, основанный на выявлении АМГФ в содержимом кист молочных желез.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.
Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов "Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях", номер гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.
Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую лечебную деятельность Медсанчасти №1 АМО «ЗИЛ».
Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведена автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Основные положения диссертационной работы доложены на научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии»
10 (НИИ морфологии человека РАМН, Москва, 2002); на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН 21 мая 2003.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 141 источник на русском и 140 на других языках. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу и 18 рисунков.
Материалы и методы исследования
В соответствии с поставленными целью и задачами была разработана специальная двухэтапная программа исследований, предусматривающая проведение клинического обследования, функциональной, лабораторной диагностики, цитологического, гистологического исследований, клинико-статистического анализа и математической обработки полученных данных.
В целом было проведено обследование 327 женщин с различными заболеваниями молочной железы, находившихся на стационарном лечении, амбулаторном обследовании в Медсанчасти №1 АМО «ЗИЛ», под наблюдением в поликлиннике АМО «ЗИЛ», в Филиале №1 Городского маммологического диспансера. Динамическое наблюдение за всеми больными на первом и втором этапах осуществлялось в течение 1-2 лет. Определение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ проводили на базе Лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ Морфологии человека РАМН.
На первом этапе с целью определения возможности продукции эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ тканью молочной железы было проведено скрининговое определение уровней эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в пунктатах (супертатантах) кист молочных желез, полученных при тонкоигольной аспирации. Уровень АМГФ также был определен в жидкостном содержимом кисты/кист взятых у 186 пациенток (234 образца), при этом у 5.4% (п=10) женщин была диагностирована цистаденокарцинома молочной железы. ПАМГ определялся в содержимом солитарных кист у 68 пацинток. Среди больных, направленных на хирургического лечение, по принципу случайной выборки была отобрана 21 пациентка, которым, помимо стандартного морфологического исследования, проводилось определение АМГФ и ПАМГ имуногистохимическим методом. После получения результатов цитологического и/или гистологического исследований, осуществлялся ретроспективный анализ историй болезней.
При анализе обращали особое внимание на общий, наследственный, специальный (гинекологический) анамнез, клиническое (маммологическое и гинекологическое) обследование, рентгенографическое (маммография, пневмокистография, дуктография), ультразвуковое исследования молочных желез. В случае, если полученная информация оказывалась недостаточной, больную приглашали для повторного осмотра и/или обследования. В целом, на первом этапе было обследовано 205 человек, в возрасте от 33 до 80 лет. У 19 (9.3%) женщин из первого этапа, в возрасте 43-80 лет, был выявлен РМЖ; у 186 (90.7%) обнаружено ДЗМЖ. На втором этапе проводилось исследование, предусматривающее: комплексное обследование больных с ДЗМЖ в пременопаузе; контролируемое исследование эффективности гормонального и негормонального методов лечения ДЗМЖ. При формировании выборки для второго этапа исследования учитывались следующие критерии включения: пременопаузальный возраст (45-50 лет); наличие ДЗМЖ. Возрастные границы для пременопаузы: 45-50 лет, решено было определить в соответствии с возрастными критериями, изложенными в ряде отечественных и зарубежных научных работ [47, 64, 114, 252, 273]. Таким образом, для второго этапа исследования было отобрано 210 женщин. Во второй этап исследований были включены все больные первого этапа, отвечающие критериям включения (88 человек); 122 женщины вошли в исследование в соответствие с критериями включения по принципу случайной выборки. В целом, во втором этапе было обследовано 169 (80.4%) женщин с узловой формой ДЗМЖ и 41 (19.6%) пациентка с диффузной формой ДЗМЖ Большее количество больных узловыми формами ДЗМЖ имели кисты молочных желез: 112 женщин - 66.3%. Узловая ФКБ была выявлена у 34 женщин (20.1%). Внутрипротоковые папилломы - у 11 пациенток (6.5%). Фиброаденома молочной железы была обнаружена у 9 (5.3%) женщин. У 3 пациенток (1.8%) была выявлена липома молочной железы. Принимая во внимание подавляющее число женщин в исследовании с узловыми образованиями молочных желез и учитывая неоднозначный характер клинико-рентгенологической классификации мастопатии, изложенной в методических рекомендациях МЗ РСФСР (1985г.) [65, 66], пациенток, принявших участие во втором этапе исследования (210 женщин), было решено разделить на группы согласно степени выраженности мастопатии (в соответствии с данными бесконтрастного рентгенологического исследования молочных желез - маммографии). Таким образом, для сравнительной оценки состояния здоровья женщин с ДЗМЖ в пременопаузе, было сформировано 3 группы. В I группу вошли женщины с выраженной ФКБ (п=28), во II - с мастопатией средней степени выраженности (п=115), в III - с умеренно выраженной ФКБ (п=67). Деление больных в группах на дополнительные подгруппы: узловые формы ДЗМЖ, диффузные формы ДЗМЖ в настоящем исследовании представлялось не целесообразным из-за малого количества пациенток с диффузной ФКБ: 4 женщины в I группе, 21 - во II группе и 16 - в III группе. На втором этапе обследования больным, наряду с маммологическим исследованием, проводилось углубленное гинекологическое исследование, включавшее в себя осмотр, трансвагинальную ультрасонографию, определение уровней гормонов крови (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, ТЗ,Т4, Е2, П). С целью определения характера менструального цикла, его фазности, производилось определение концентрации АМГФ в менструальной крови (строго на 2 день цикла). Перед осмотром молочных желез производился сбор анамнеза с обязательным уточнением характера менструального цикла, оценивались жалобы больной. Осмотр и пальпацию молочных желез проводили строго на 5-12 дни менструального цикла.
Анализ состояния гинекологического и соматического статуса женщин с ДЗМЖ в пременопаузе
Анализ данных, полученных на втором этапе исследования, показал, что средний возраст больных в I группе (п=25) составил 47.7±0.3 лет, во II группе (п=115) - 47.0±0.1лет, в III группе (п=67) - 48.2+0.2 лет. Средний возраст больных в I и II группе достоверно не отличался, при этом пациентки III группы были значительно старше (р 0.05), что могло бы свидетельствовать о возрастном снижении у них продукции эстрогенов. Указанные данные представлены в таблице 3. Количество больных с узловыми формами ДЗМЖ в каждой группе было практически одинаковым (76.0-85.7%) и достоверно не отличалось. Подавляющее большинство пациентов с узловыми формами ДЗМЖ в I, И, III группах объясняется тем, что формирование выборки осуществлялось в специализированных лечебных учреждениях.
Структура экстрагенитальной заболеваемости, которая в I и II группах доходила до 190%, а в III превышала 200%, представлена в таблице 4. У женщин чаще всего наблюдались заболевания органов сердечно-сосудистой системы: у каждой второй больной из I и II группы. Отсутствие сердечно сосудистой патологии отмечала лишь каждая пятая женщина из III группы: достоверно чаще по сравнению с I и II группами (р 0.05). По всей видимости, это объясняется значимой разницей в возрасте между I, II и III группами. Болезни костно-мышечной системы имелись у каждой второй пациентки всех трех групп. Заболевания печени и желчевыводящих путей встречались практически у каждой пятой женщины в I, II и III (в 26.6%, 25.3% и 23.8% случаев соответственно). Заболевания мочевой системы наблюдались у каждой третей пациентки в I и II группе, у каждой седьмой пациентки в I группе. Обращает на себя внимание наличие практически у каждой пятой женщины во всех группах заболевания щитовидной железы. При этом 4 (14.3%) женщины из I группы и 8 (6.9%) из II группы находились на заместительной гормональной терапии тиреоидными гормонами по поводу гипофункции щитовидной железы. Во всех случаях назначался L-тироксин в дозе 50-100 мкг в сут., все женщины были компенсированы до эутиреоидного состояния.
Особенности становления менструального цикла представлены в таблице 5. Возраст менархе в I группе достоверно отличался от возраста менархе во II и III группах, составив в I группе 12.3+0.3 года, во II - 12.8±0.2 года, в III - 12.7±0.2 года. У большинства женщин трех групп регулярный менструальный цикл установился сразу.
Анализ особенностей менструального цикла в пременопаузальном возрасте представлен в таблице 6. Степень выраженности мастопатии зависела от регулярности менструального цикла (р 0.05). Среди нарушений цикла доминировала олигоменорея (N91.5). Олигоменорея встречалась у каждой 3 женщины из II группы, практически у каждой второй женщины из III группы (рО.001). Менометроррагия (N92.1) встречалась у каждой 7 пациентки в I группе и только в каждом 17 случае во II группе, хотя достоверных отличий выявлено при этом не было. Это может быть объяснено малым количеством наблюдений. Следует особо подчеркнуть наличие климактерического синдрома практически у каждой 6 женщины (17.9%) из III группы, при этом пациенток с подобным синдромом в I группе обнаружено не было, а во II группе было отмечено лишь 6 (5.2%) клинических случая (р 0.05). Особый интерес представлял в настоящем исследовании синдром предменструального напряжения, в симптоматике которого доминировала масталгия, в той или иной степени выраженности наблюдавшаяся практически у всех женщин из I и II групп. При этом лишь каждая 4 пациентка в III группе предъявляла жалобы на масталгию. Представленный в таблице 7 анализ исходов беременностей свидетельствует о том, что число родов на одну женщину было практически одинаковым во всех возрастных группах. Первые роды до 26 лет недостоверно чаще наблюдались у пациенток I группы. Не рожавшими были более четверти всех женщин. Большинство женщин имели неоднократные медицинские аборты. На одну пациентку в среднем приходилось: 1.3 медицинских абортов в I группе; 1.4 - во II; 1.3 - в III группе. Во всех группах число медицинских абортов превышало число родов. Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках отмечено у 7% женщин в I группе, у 10% женщин II группы, у 12% женщин III группы. Достоверных различий между группами обнаружено не было.
Изучение особенностей послеродового периода не выявило каких-либо различий в его течении у женщин трех групп. Отсутствие каких-либо осложнений отмечали более двух третей всех больных. Нарушение лактации (N91) было практически у каждой второй пациентки во всех группах. Полученные данные представлены в таблице 8 и 9. Продолжительность лактации во всех трех группах достоверно не отличалась.
Практически каждая пятая женщина в I, III группах, каждая 3 во II группе на момент исследования пользовалась внутриматочной контрацепцией (ВМК). Остальные пациентки применяли барьерные средства. Одна женщина I группы использовала непродолжительное время КОК (2 цикла). Полученные данные представлены в таблице 10. Статистически значимых отличий обнаружено не было. Не было также обнаружено достоверных отличий между группой I+II и III группой.
Обращает на себя внимание высокая гинекологическая заболеваемость, суммарно превышающая 100% во всех трех группах. Полученные данные представлены в таблице 11. Частота таких заболеваний как миома матки (D25.9), эндометриоз (N80), ДМК (N93.8), гиперпластические процессы эндометрия, функциональные кисты яичников (N83), истинные опухоли яичников (D27), хронические воспалительные заболевания женской половой системы (N70.1, N71.1) достоверно не отличалась в трех группах. Миома была практически у каждой 2 женщины в I группе, у каждой 3 во II и почти у каждой 4 в III группе. Следует особо подчеркнуть, что заболеваемость миомой матки в группе I+II была достоверно выше, чем в III группе, и это несмотря на то, что возраст больных III группы был достоверно больше (р 0.05).
Частота оперативных вмешательств на органах малого таза (резекция яичников 12.62, аднексэктомия - 12.65, консервативная миомэктомия и надвлагалищная ампутация матки - 12.32 и 12.33), представленная в таблице 12, во всех группах была сопоставима и статистически значимо не отличалась.
Хотелось бы отдельно остановиться на представленной в таблице 13 структуре перенесенных оперативных вмешательств на молочной железе. Несмотря на то, что статистически значимых различий в количестве оперативных вмешательств на молочной железе обнаружено не было, тем не менее, следует отметить, что секторальную резекцию молочной железы перенесла каждая 7 (14.3%) женщина I группы и каждая 10 (9.6%), 11 (8.9%) пациентка из II, III группы соответственно. При этом 2 (7.1%) женщины из I группы перенесли в анамнезе по 2 секторальные резекции. 3 4 года до настоящего исследования, молочная железа 1 пациентки 46 лет из I группы была оперативно удалена по поводу РМЖ. Для сравнения скажем, что уровень повторных оперативных вмешательств во II и III группах был хоть и не недостоверно, но ниже: 3.4% и 2.9% соответственно.
Эндометриальные белки АМГФ И ПАМГ как маркеры злокачественных и доброкачественных образований молочной железы
На первом этапе, с целью определения возможности продукции эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ тканью молочной железы было проведено скрининговое определение их уровней в пунктатах кист молочных желез, полученных при тонкоигольной аспирации. Было исследовано 234 образца супернатантов, которые соответствовали 186 клиническим случаям.
Среди больных, направленных на хирургического лечение, по принципу случайной выборки, было отобрано 19 женщин, которым помимо стандартного патоморфологического исследования производилось определение АМГФ и ПАМГ в ткани молочной железы имуногистохимическим методом. (При осмотре кисты молочных желез у них обнаружены не были).
Во всех случаях после получения результатов цитологического и/или гистологического исследований, осуществлялся ретроспективный анализ историй болезней. Если полученная информация оказывалась недостаточной, больную приглашали для повторного осмотра и/или обследования. В целом на первом этапе в исследовании принимало участие 205 человек, в возрасте от 35 до 80 лет. После клинического, рентгенологического (маммография, пневмокистография), цитологического и гистологического исследований диагноз РМЖ был поставлен 19 (9.3%) больным от 40-80 лет, средний возраст которых составлял 56.5+2.8 лет. У 173 (90.7%) женщин была выявлена ФКБ.
Среди больных РМЖ, 7 (36.8%) женщин находились в пременопаузе, 7 (36.8%) — в постменопаузе; 4 (21%) женщины были старше 70 лет -старость, возраст 1 женщины - 40 лет (5.4%) соответствовал позднему репродуктивному периоду. При этом 4 женщины (21%) были без матки: 3 пациентки перенесли надвлагалищную ампутацию матки без придатков, 1 - экстирпацию, при этом через 5 лет эта больная перенесла двустороннюю аднексэктомию по поводу серозной цистаденомы правого яичника, кистозного перерождения левого яичника. (Случай 1). РМЖ в стадии T1N0M0 был поставлен 10 (52.6%) больным, 6 (31.6%) - T2N0M0, 1 (5.3%) 3N0M0, 2 (10.5%) - T3N2M0.
Кисты молочных желез при ФКБ достоверно чаще обнаруживались у пациенток в пременопаузе. Полученные данные представлены на рисунке 4 ( р 0.05 в сравнении с другими возрастными группами). Так в пременопаузальном возрасте (47.7+0.2 лет) были 87 пациенток (50.3%). В позднем репродуктивном возрасте, 40-44 года, было 48 (27.7%) женщин, их средний возраст составил 42.3+0.2 года. В постменопаузе было 25 (14.5%) пациенток. Возраст больных в постменопаузе был в пределах 51-62 лет, средний возраст - 52.8+0.5 года. Женщин моложе 40 лет было всего 13 (7.5 %), их средний возраст составил 36.9+0.5 лет. Таким образом, каждая вторая пациентка (50.3%) с кистами молочных желез была в пременопаузе, каждая четвертая (27.7%) - в позднем репродуктивном периоде. Каждая седьмая женщина была в постменопаузе, а каждая 13 - моложе 40 лет. Итого, 135 женщин с кистами молочных желез (78%) были либо в пременопаузальном либо в позднем репродуктивном периодах.
В 50.3% 33-39 лет В 40-44 года В 45-50 лет 51-62 года Рисунок 4. Распределение пациенток с кистами молочных желез по возрасту при доброкачественном течении ФКБ ( р 0.05). У 28 (16.2%) женщин с ФКБ (п=173) при первичном обследовании были выявлены множественные кисты: 15 (53.6%) женщин с множественными кистами (каждая вторая) была в пременопаузе, 7 пациенток (25%) находились в позднем репродуктивном периоде, 5 (17.9%) - в возрасте 51-52 лет, 1 (3.5%) пациентка была в возрасте 35 лет.
При цитологическом исследовании осадка были обнаружены клетки выстилки кисты, небольшое количество детрита, единичные макрофаги и эритроциты («цитология без особенностей») у 154 (89%) больных. При цитологическом исследовании у 19 (12%) больных в содержимом кисты были обнаружены признаки воспаления (большое количество макрофагов и детрита), при этом только у 4 (21%) человек воспаление носило выраженный характер и потребовало назначения антибактериальной терапии. У 15 (79%) человек при цитологическом исследовании были обнаружены признаки умеренно выраженного воспаления.
При цитологическом исследовании 234 образцов, взятых при пункции кист у 186 больных, цистаденокарцинома молочной железы была обнаружена всего у 10 пациенток (5.4%). Пневмокистография проводилась во всех 10 случаях. Внутрикистозные разрастания были обнаружены в 6 (60%) случаях, в 4 (40%) случаях наличие внутрикистозных разрастаний нельзя было исключить полностью: на пневмокистограммах определялся уровень жидкости, свидетельствовавший о том, что содержимое кисты не было полностью эвакуировано. Ультразвуковое исследование проводилось лишь в 3 случаях, во всех случаях при УЗИ были обнаружены внутрикистозные разрастания.
Ретроспективный анализ историй болезней пациентов показал, что после проведения клинического обследования, маммографии, пункции нельзя было полностью исключить цистаденокарциному молочной железы еще у 3 больных пременопаузального возраста. В этих случаях в одной молочной железе было обнаружено несколько узловых образований, при этом только одно из них являлось кистой. При проведении пневмокистографии внутри кистозные разрастания в этих случаях не выявлялись, при цитологическом исследовании осадка, клетки РМЖ обнаружены не были, однако при цитологическом исследовании пунктата, полученного из солидного узлового образования, расположенного в соседнем квадранте, во всех 3 случаях были обнаружены клетки РМЖ.
Как было указано выше, АМГФ определялся в 234 образцах супернатантов, взятых у 186 больных: у 173 больных с узловой формой ДЗМЖ, у 13 больных РМЖ, при этом белок был обнаружен лишь в 23 случаях (12.4 %). АМГФ в концентрации 1 - 100 нг/мл был обнаружен в 8 из 10 случаев (80%) внутрикистозного РМЖ. Средний уровень АМГФ при этом составил 26.4+13.3 нг/мл.
При ФКБ АМГФ был обнаружен только у 15 пациенток (8.7%). Полученные данные представлены на рисунке 5. Уровень АМГФ при ФКБ варьировал от 1-36нг/мл, его средний уровень составил 8.6+2.3 нг/мл. Следует отдельно отметить, что 3 пациентки (20%) в анамнезе перенесли надвлагалищную ампутацию матки, следовательно, синтез АМГФ у них носил локальный характер. Полученные данные также приведены в таблицах 17и 18.
Контролируемое исследование эффективности гормонального и негормонального методов лечения ДЗМЖ в пременопаузе
Лечение ДЗМЖ в пременопаузе представляет нелегкую задачу в виду их сложного, не до конца изученного этиопатогенетического механизма.
Как показал анализ данных обследования, пациентки из I и II группы нуждались в коррекции гормонального фона в большей степени, чем III группа, поэтому, учитывая практически одинаковую экстрагенитальную заболеваемость, схожее состояние репродуктивной системы в I, II группах и отсутствие единых подходов к терапии ДЗМЖ в пременопаузе, методом случайной выборки из I и II групп, была сформирована группа исследования 1 (п=60), получавшая гормональное лечение. Оставшиеся пациентки из I, II и III группы вошли в группу исследования 2 (п=113), получавшую негормональную терапию (фитотерапию). 37 женщин с диффузными формами ДЗМЖ были исключены из исследования из-за невозможности динамического наблюдения за ними: все они направлялись районным врачом-маммологом в специализированные лечебные учереждения для разовых консультаций. Таким образом, в исследовании принимали участие женщины с узловой формой ДЗМЖ (п=169) и пациентки с аденозом (п=4).
В группе исследования 1 (п=60) лечение по поводу ДЗМЖ и коррекция гинекологических нарушений осуществлялась врачами-гинекологами, прошедшими специализацию по маммологии. В группе исследования 2 (п=98) лечение назначалось независимыми экспертами: врачом-маммологом (в специализированном учереждении) и врачом-гинекологом (по месту жительства).
Эффективность терапии оценивалась через 3-6-12 месяцев по следующим критериям: Субъективная оценка: уменьшение болевого синдрома, уменьшение нагрубания молочных желез в предменструальный период расценивался нами как положительный терапевтический эффект. В оценке данных осмотра и пальпации молочных желез положительную динамику отмечали, если пальпаторно участки тяжистости, дольчатость, очаги уплотнения уменьшались, отсутствовали «рецидивы» узловых образований (не выявлялись кисты молочных желез). Ультрасонографическое обследование проводилось через 6 месяцев с момента начала терапии. Положительную динамику отмечали, если происходило уменьшение диаметра протоков, уменьшение количества и диаметра кист, а также их исчезновение. При увеличении количества и размеров кистозных полостей, дальнейшем расширении протоков шла речь о прогрессировании заболевания. Рентгенмаммографическое исследование проводилось врачами, не имевшими информации о проводимом консервативном лечении через 12 месяцев с момента начала терапии. В случае если на маммограммах происходило уменьшение оптической плотности ткани молочных желез за счет уменьшения выраженности железистого компонента, отсутствовала тенденция к локализации процесса, не возникали новые узловые образования, то это расценивалось как рентгенологические признаки улучшения и/или стабилизации процесса. В процессе наблюдения за эффективностью проводимой терапии, была сформирована контрольная группа, в которую вошли 19 женщин (п=19), не принимавшие или принимавшие назначенное негормональное лечение не регулярно. В контрольную группу также вошли пациенты, принимавшие гормональную терапию не более 1 месяца и отказавшиеся впоследствии от альтернативного (негормонального) метода лечения. Таким образом, количество пациентов в группе исследования 1 составило 56 пациенток (п=56), в группу исследования 2 вошли 98 женщин (п=98). Как показал анализ данных, группа исследования 1 была представлена в основном пациентками (86.7%) с кистами молочных желез (48), у 6 (10.7%) была узловая ФКБ, у 2 (2.6%) - аденоз. Во всех случаях при обнаружении в молочной железе узлового образования проводилась его пункция с тонкоигольной аспирацией. При наличии признаков, указывающих на процессы пролиферации (геморрагический компонент в жидкостном содержимом кисты), больным в группе исследования 2 проводилась пневмокистография (90% случаев) или/и УЗИ молочных желез (10% случаев). В группе исследования 1 пневмокистография практически не проводилась (3.6% случаев), для исключения внутрикистозных разрастаний у пациенток этой группы проводилось только УЗИ молочных желез, для чего использовался аппарат с высокой разрешающей способностью. При обнаружении в узловом образовании при цитологическом исследовании клеток с признаками дисплазии, производилось оперативное лечение: секторальная резекция со срочным гистологическим исследованием удаленной ткани. При рецидивировании одной и той же кисты более 3 раз также производилась секторальная резекция молочной железы. При выявлении в кистах признаков выраженного воспаления, подтвержденного цитологическим исследованием, больным, помимо основного лечения, назначалась антибактериальная терапия (4 случая (4.1%) в группе исследования 2). Следует особо подчеркнуть, что в группе исследования 2 основным методом для исключения внутрикистозных разрастаний была пневмокистография, которая является нетолько диагностическим, но и лечебно-профилактическим методом. Так же в указанной группе проводилось внутрикистозное склерозирование воздухом. В группе исследования 2 за год наблюдения было сделано 25 пневмокистографий (25.5%) и 10 (10.2%) внутрикистозных склерозирований воздухом, соответственно общее количество внутрикистозных склерозирований составило 35 (35.7%). В группе исследования 2 за 12 месяцев наблюдения было 4 случая (11.4%) истинных рецидивов узловых образований после проведенного склерозирования. Таким образом, эффективность метода составила в настоящем исследовании 88.6%. В группе исследования 1 лечебные и реабилитационные мероприятия проводились в 2 этапа. На первом этапе проводилось коррекция экстрагенитальных заболеваний специалистами соответствующего профиля (прежде всего эндокринологом для подбора и/или контроля проводимой заместительной терапии при гипотиреоидном состоянии), выявление противопоказаний для гормональной терапии. Оперативное лечение выявленных гинекологических заболеваний: произведена одна аднексэктомия по поводу серозной цистаденомы, резекция яичника по поводу эндометриоидной кисты, одна надвлагалищная ампутация матки по поводу миомы матки больших размеров. После чего женщинам группы исследования 1 назначался Дюфастон 10 мг 2 раза в день с 11-25 день цикла. Женщинам без матки (9 пациенток - 16.0%) из этой группы назначался Прожестожель 2.5 мг 1 раз в день местно.
![Оптимизация диагностики дисгормональных дисплазий молочных желез у женщин с гинекологическими заболеваниями [Электронный ресурс]](/i/i/4369/200881.png "Оптимизация диагностики дисгормональных дисплазий молочных желез у женщин с гинекологическими заболеваниями [Электронный ресурс] Черкасов Евгений Юрьевич")
