Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Полиморфизм генов, оказывающих влияние на овариальный ответ в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) 14
1.1 Полиморфизм гена рецептора ФСГ (follicle stimulating hormone receptor, FSHR) 15
1.2 Полиморфизм гена рецептора лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone, LHCGR) 21
1.3 Полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов и (еstrogen receptors, ESR1и ESR2) 23
1.4 Полиморфизм гена антимюллерова гормона и его рецептора 2 типа (аnti-Mllerian hormone (AMH), receptor type II (AMHR2)) 27
1.5 Полиморфизм генов PAI-1 и VEGF (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1),
vascular endothelial growth factor (VEGF)) 30
Глава 2. Материал и методы исследования 35
2.1 Материал исследования 35
2.2 Дизайн исследования 36
2.3 Расчет объема выборки 39
2.4 Методы исследования 39
2.4.1 Общеклинические методы исследования 41
2.4.2 Гормональное исследование 42
2.4.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза 43
2.4.4 Спермиологическое исследование эякулята 44
2.4.5 Специальные методы исследования. Молекулярно-генетические методы исследования 45
2.4.6 Протокол стимуляции функции яичников 48
2.4.7 Трансвагинальная пункция яичников 49
2.4.8 Метод оплодотворения и культивирования дробящихся эмбрионов in vitro 50
2.4.9 Перенос эмбрионов в полость матки 51
2.4.10 Поддержка посттрансферного периода и диагностика наступления беременности 51
2.5 Статистический анализ полученных данных 52
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 54
3.1 Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование 55
3.1.1 Возрастная характеристика пациенток 55
3.1.2 Росто-весовая характеристика пациенток 57
3.1.3 Характеристика менструальной функции пациенток 58
3.1.4 Репродуктивный анамнез пациенток 61
3.1.5 Анамнез перенесенных гинекологических заболеваний пациенток 64
3.1.6 Гормональный профиль пациенток, включенных в исследование, и его
предиктивная точность в определении овариального ответа 66
3.2 Ассоциация овариального ответа с особенностями оогенеза и эмбриогенеза 69
3.3 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с типом овариального ответа на стимуляцию суперовуляции 72
3.4 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с качеством ооцитов 77
3.5 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с качеством эмбрионов 90
3.6 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с частотой наступления
беременности 100
Заключение 104
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список сокращений 118
Список литературы 121
- Полиморфизм гена рецептора лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone, LHCGR)
- Методы исследования
- Росто-весовая характеристика пациенток
- Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с типом овариального ответа на стимуляцию суперовуляции
Полиморфизм гена рецептора лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone, LHCGR)
В геноме человека идентифицированы более 10 млн однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) [92]. Влияние полиморфизма генов на исходы стимуляции функции яичников в программах ВРТ анализировалось многими группами исследователей, но фармакогенетический подход в отношении дозирования препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) до конца не уточнен. Большинство исследований сосредоточены на полиморфизме гена рецептора ФСГ (FSHR), влиянии изменчивости различных биохимических путей, участвующих в синтезе эстрогенов (ароматаза, гены эстрогеновых рецепторов), фолликулогенезе (BMP15, АМГ) и некоторых других маркерах [53].
По современным представлениям взаимодействие генов, вовлеченных в регуляцию овариального ответа, представлено на рисунке 1.
К настоящему времени ген рецептора ФСГ является первым и наиболее изученным генетическим фактором, имеющим значение при стимуляции суперовуляции [53]. Хорошо известно, что физиологическое действие ФСГ зависит от активации его рецептора (follicle stimulating hormone receptor, FSHR), который экспрессируется гранулезными клетками [53]. ФСГ играет ключевую роль в функционировании яичников, при этом его основное действие связано с пролиферацией гранулезных клеток, созреванием
ооцитов, синтезом эстрогенов путем активации гена ароматазы [53; 69]. Поскольку успех стимуляции функции яичников в значительной степени зависит от эффективности вводимой пациентке дозы препарата ФСГ, то основным геном, который может «объяснить» различные исходы стимуляции суперовуляции, является ген рецептора ФСГ [53].
Известно, что реакция клеток на воздействие гормонов может изменяться в зависимости от экспрессии генов рецепторов [78]. Большинство исследований в области изучения особенностей овариального ответа сфокусированы на полиморфизме гена рецептора ФСГ.
Ген FSHR локализуется на участке хромосомы 2p21 и состоит из 10 экзонов [53]. В нем идентифицировано более 1400 SNPs, наиболее изученные из которых rs6165 и rs6166 [53]. Оба полиморфизма локализованы в экзоне 10, rs6165 приводит к аминокислотной замене в позиции 307 аланин (Ala) на треонин (Thr) во внеклеточном домене белка (гормон-связывающей области), а rs6166 – к аминокислотной замене аспарагин (Asn) на серин (Ser) в позиции 680 во внутриклеточном домене [53; 78]. Эти 2 полиморфизма, находясь в непосредственной близости на хромосоме, позиции в гене 919 и 2039 соответственно (рис. 2) [78], наследуются вместе, образуя устойчивые блоки сцепления [55]. Большинство исследований сфокусированы исключительно на одной из позиций, так как генотипирование одного из полиморфизмов позволяет делать выводы о другом [53]. Аллели 307Thr и 680Asn относятся к «основным» (major) аллелям, в то время как 307Ala и 680Ser являются «минорными» аллелями [78].
Ряд авторов проанализировали влияние Asn680Ser и/или Thr307Ala на исходы стимуляции суперовуляции, полученные данные были обобщены в ряде обзорных статей [67, 74, 70, 72, 73, 49]. Хотя и существуют некоторые несоответствия полученных данных (Klinkert et al., Hanevik et al.), есть достаточно доказательств, чтобы утверждать, генетическая изменчивость рецептора ФСГ влияет на результаты стимуляции суперовуляции [17]. Аллель 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A G (Asn680Ser) ассоциирован с повышенным базальным уровнем ФСГ (ключевого маркера овариального резерва и наиболее изученного предиктора типа овариального ответа на стимуляцию суперовуляции) и необходимостью введения высоких доз гонадотропинов при стимуляции функции яичников [53]. Эти данные были подтверждены в исследованиях на различных популяциях [63, 15].
В исследовании, проведенном Boudjenah et al. в 2012 г, показано, что у женщин гомозиготных по аллелю 680Ser полиморфизма гена FSHR 20 A G получали большее число зрелых ооцитов, чем у гомозигот по аллелю 680Asn ( 9,8+4,6 против 7,2+ 4,0 ооцитов, р=0,0009) [52]. Hanevik et al. (2010) в своем наблюдении выявил положительную корреляцию аллеля 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A G с частотой наступления беременности в программах ЭКО [18]. Кроме того, недавние исследования выявили связь между аллелем 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A G и высокой частотой благоприятного исхода беременности [53].
Клинические исследования по изучению влияния полиморфизма генов на исходы стимуляции функции яичников, проведенные на сегодняшний день, подтвердили предыдущие выводы о том, что у гомозиготных носителей аллеля 680Ser FSHR 2039 A G низкая чувствительность к препаратам ФСГ может быть преодолена путем введения повышенных доз ФСГ в протоколах программ ЭКО [53]. Однако, если в генотипе встречается сочетание аллелей 680Ser и 307Ala, то отмечается склонность пациенток к «гипер» ответу, что противоречит общим выводам [47]. Носительницы аллеля 680Ser составляют до 75% пациенток в программах ЭКО [53].
В другом опубликованном мета-анализе исходов программ ВРТ у пациенток с различными генотипами полиморфизма гена FSHR 2039 A G (Asn680Ser) внимание было сфокусировано на оценке уровня базального ФСГ, дозах вводимых препаратов рФСГ, количестве полученных ооцитов и частоте наступления беременности [62]. В этом мета-анализе сделан вывод о том, что для носителей генотипа Ser/Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A G (Asn680Ser) характерно повышение уровня базального ФСГ и необходимости введения более высоких доз экзогенного ФСГ в процессе стимуляции суперовуляции по сравнению с носителями аллеля 680Asn [62]. К аналогичным выводам пришел и Alviggi et al. (2012), он предполагает, что генотип Ser/Ser обладает низкой биологической активностью и приводит к снижению чувствительности рецепторов ФСГ к вводимым препаратам. В этом же исследовании приведены данные, что с учетом фармакогенетического подхода к стимуляции функции яичников в программах ВРТ, по меньшей мере, одной из четырех пациенток с генотипом Ser/Ser и нормальным количеством антральных фолликулов, требуется введение повышенной дозы экзогенного ФСГ [21]. Однако существенных различий в количестве полученных ооцитов и проценте наступления беременности у пациенток в зависимости от генотипа найдено не было [62].
Методы исследования
Распределение длительности менструального цикла в днях в исследуемых группах отлично от нормального (тест Шапиро-Уилка, р=0,0001). Для дальнейшего анализа данных применялись непараметрические статистические критерии. Медиана длительности менструального цикла у пациенток основной группы составила 28,0 дней (интерквартильный интервал 28,0 – 29,7 дней), минимум – 24,0 дня, максимум - 32,0 дня; в группе сравнения № 1 медиана - 28,0 дней (интерквартильный интервал 26,0 – 28,0 дней), минимум – 21,0 день, максимум - 30,0 дней; в группе сравнения № 2 медиана - 29,0 дней (интерквартильный интервал 28,0 – 30,0 дней), минимум – 24,0 дня, максимум - 30,0 дней. При проведении теста Крускала-Уоллиса выявлены статистически значимые различия в длительности менструального цикла у пациенток в исследуемых группах (p=0,0001) (рис. 7). Для попарного сравнения групп применен тест Манна-Уитни, выявивший статистически значимые различия между данным показателем в основной группе и группах сравнения (p=0,027 и р=0,044, соответственно), между группами № 1 и № 2 (p=0,001) (рис. 7). Можно предположить, что данные различия обусловлены критериями отбора групп.
Данные, характеризующие длительность менструации пациенток, включенных в исследование, представлены на рисунке (рис. 8). Рисунок 8. Характеристика длительности менструации пациенток Медиана длительности менструации у пациенток основной группы составила 5,0 дней (интерквартильный интервал 4,0 – 5,0 дней), минимум – 3,0 дня, максимум - 7, 0 дней; в группе сравнения № 1 медиана - 4,0 дня (интерквартильный интервал 4,0 – 5,0 дней), минимум – 2,0 дня, максимум 7,0 дней; в группе сравнения № 2 медиана - 5,0 дней (интерквартильный интервал 4,2 – 6,0 дней), минимум – 3,0 дня, максимум - 7,0 дней. Распределение длительности менструации в исследуемых группах отлично от нормального (тест Шапиро-Уилка, р=0,002). Для анализа данных применялись непараметрические статистические методы. Тест Крускала-Уоллиса выявил статистически значимые различия в длительности менструации между исследуемыми группами (р=0,002). Для попарного сравнения групп применен тест Манна-Уитни. Статистически значимых различий между данным показателем в основной группе и группах сравнения выявлено не было (p=0,119; р=0,065, соответственно). Однако были выявлены статистически значимые различия в длительности менструации между группами сравнения № 1 и № 2 (p=0,012) (рис. 8). Можно предположить, что данные различия обусловлены критериями отбора групп.
Сведения о репродуктивном анамнезе фиксировались на момент начала проведения программы ЭКО и ПЭ. Средняя продолжительность бесплодия в основной группе составила 6 лет (интерквартильный интервал 3 – 8 лет), минимум – 1,0 год, максимум 17,0 лет; в группе сравнения № 1 средняя продолжительность бесплодия 6,1 год (интерквартильный интервал 3,2 – 8,0 лет), минимум – 1,0 год, максимум - 13,0 лет; в группе сравнения № 2 средняя продолжительность бесплодия - 4,5 лет (интерквартильный интервал 3,0 – 5,0 лет), минимум – 1,0 год, максимум - 14,0 лет. Статистически значимых различий в длительности бесплодия при сравнении трех групп выявлено не было (тест Крускала-Уоллиса, р=0,06).
Сведения о типе бесплодия у пациенток представлены на рисунке 9. Рисунок 9. Характеристика пациенток по типу бесплодия
При проведении анализа данных о типе бесплодия у обследованных пациенток не были выявлены статистически значимые различия в трех исследуемых группах (х2 , p=0,534) (рис. 9).
Также оценивался этиологический фактор бесплодия пациенток, включенных в исследование. Данные анализа представлены на рисунке 10. Рисунок 10. Характеристика пациенток по этиологии бесплодия
При проведении анализа данных об этиологии бесплодия у обследованных пациенток не были выявлены статистически значимые различия в трех исследуемых группах (Х2,р=0,258) (рис.10).
При наличии мужского фактора бесплодия без выраженной патозооспермии оплодотворение ооцитов производилось методом ИКСИ. Статистически значимых различий между тремя исследуемыми группами по данному показателю выявлено не было (х2, р=0,128).
У 87 пациенток (54,4%) были проведены программы ЭКО и ПЭ в анамнезе. При этом статистически значимых отличий овариального ответа, имевшегося у пациенток и полученного в данной программе ЭКО и ПЭ, не выявлено (х2, р 0,05). В результате проведения предыдущих программ ЭКО и ПЭ беременность наступила у 16,3% пациенток основной группы исследования, 2,5% пациенток группы сравнения № 1, 15% - в группе сравнения № 2.
Для пациенток с вторичным типом бесплодия был проведен анализ репродуктивного анамнеза. У пациенток основной группы исследования в 26,7% случаев беременность закончилась родами, в 30% - абортом на раннем сроке беременности, в 26,7% случаев произошло самопроизвольное прерывание беременности, в 46,7% была диагностирована внематочная беременность, у 16,7% пациенток - неразвивающаяся беременность. У пациенток в группе сравнения № 1 роды были в 21,1% случаев, у 42,1% беременность завершилась абортом на раннем сроке, в 31,6% случаев произошло самопроизвольное прерывание беременности, в 21,1% была диагностирована внематочная беременность, у 26,3% пациенток -неразвивающаяся беременность. У пациенток в группе сравнения № 2 роды были в 26,7% случаев, у 26,7% беременность завершилась абортом на раннем сроке, в 33,3% случаев произошло самопроизвольное прерывание беременности, у 27,6% была диагностирована внематочная беременность, у 13,3% пациенток - неразвивающаяся беременность. Статистически значимых различий по данным показателям в трех исследуемых группах выявлено не было (х2, р 0,05).
Росто-весовая характеристика пациенток
Генотипическая частота аллеля А полиморфизма гена AMHR2 -482 A G была выше в группе пациенток, у которых получены незрелые ооциты (90% против 82%, р=0,045). Носительство генотипа А/А более чем в 2 раза повышает риск получения незрелых ооцитов (двухсторонний точный тест Фишера, р=0,025; ОШ=2,23 (95% ДИ 1,1-4,3)).
Полученные данные четко свидетельствуют о наличии генетических факторов, определяющих степень зрелости полученных ооцитов. При этом наличие незрелых ооцитов ассоциировано с повышенным риском получения дегенеративных форм: 18,1% против 6,4% при получении всех зрелых ооцитов (р=0,042; ОШ=3,2 (95% ДИ 1,1-9,5)).
Проведенный поиск генетических факторов, ассоциированных с риском получения дегенеративных ооцитов, не выявил дополнительных факторов риска, кроме полиморфизма гена LHCGR 935 A G (Asn312Ser), который, как было показано выше, ассоциирован с риском получения незрелых ооцитов (табл. 13).
Аллель G полиморфизма гена LHCGR 935 A G (Asn312Ser) ассоциирован с риском получения дегенеративных ооцитов у пациенток при проведении программы ЭКО (генотипическая частота составила 79% и 62%, р=0,04) (табл. 13). Согласно аутосомно-доминантной модели наличие аллеля G в генотипе пациентки предрасполагает к получению дегенеративных ооцитов, однако данные различия не достигали статистической значимости (р=0,07; ОШ=7,87 (95% ДИ 0,5-12,5)).
Так как проведенный анализ показал ассоциацию генотипа пациенток с качеством полученных ооцитов, была создана модель, позволяющая прогнозировать степень зрелости получаемых ооцитов. Проведенный анализ позволил выявить два независимых генетических предиктора степени зрелости получаемых ооцитов: генотип LHCGR 935 A G (Asn312Ser) и генотип VEGFA -634 G C (рис. 20).
Рисунок 20. Степень зрелости полученных ооцитов в зависимости от сочетания генотипов LHCGR 935 A G (Asn312Ser) и VEGF -634 G C
С целью создания комплексного многофакторного прогностического алгоритма проведено математическое моделирование. Построена бинарная логистическая регрессионная модель, в которой исходом была переменная, характеризующая получение незрелых ооцитов, предикторами – полиморфизм генов AMH 146 G T (Ile49Ser); AMHR2 -482 A G; ESR1 –397 T C [PvuII]; ESR1 –351 A G [XBaI]; FSHR 2039 G A (Ser680Asn); LHCGR 935 A G (Asn312Ser); VEGFA -634 G C; ESR2 G A [RsaI]; LHCGR 872 A G (Asn291Ser); SERPINE1 (PAI-1) -675(5G 4G).
Проведенный анализ позволил выявить получение незрелых ооцитов на основании генотипа пациентки.
Анализ был проведен в семь этапов, сначала были вовлечены все генотипы, затем исключены наименее значимых. На завершающей стадии анализа остались четыре переменные, а именно: полиморфизм генов AMHR2 -482 A G, ESR2 G A [RsaI], LHCGR 935 A G (Asn312Ser), LHCGR 872 A G (Asn291Ser). Для последней модели значение -2LL оказалось равным 198,613; разность между значением -2LL начальной и конечной модели составила 20,391 (р=0,009). Таким образом, после исключения всех незначимых переменных, произошло значительное улучшение начальной модели. Часть дисперсии, объяснимая с помощью вышеперечисленных четырех генотипов, составляет 16,1 % (вычислено по методу Наделькеркеса).
Точность прогнозирования получения незрелых ооцитов с использованием полиморфизма генов AMHR2 -482 A G, ESR2 G A [RsaI], LHCGR 935 A G (Asn312Ser), LHCGR 872 A G (Asn291Ser) составила 68,6 %. Прогноз оправдывается на 62,5% для зрелых ооцитов и на 73,6% для незрелых ооцитов. В заключение был проведен ROC-анализ для валидации полученной модели (2) (рис.21). Значение AUC для данной модели составило 0,704, 95 % доверительный интервал от 0,622 до 0,786 (рис. 21). Рисунок 21. ROC-анализ ассоциации полиморфизма генов AMHR2 -482 A G, ESR2 G A [RsaI], LHCGR 935 A G (Asn312Ser), LHCGR 872 A G (Asn291Ser) с получением незрелых ооцитов (sensitivity – чувствительность; specificity - специфичность)
Полученные данные указывают на наличие генотипов, четко ассоциированных с качеством полученных ооцитов, а указанный полиморфизм генов может быть независимым предиктором степени зрелости ооцитов в программах ВРТ. 3.5 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с качеством эмбрионов
Для оценки ассоциации генотипа пациенток с качеством эмбрионов были проанализированы распределения аллелей и генотипов исследуемых генов в зависимости от наличия эмбрионов высокого качества (класса А и В) (табл. 14) и класса С (табл. 15).
Проведенный анализ позволил выявить генотипы, позволяющие прогнозировать получение качественных эмбрионов. Построена бинарная логистическая регрессионная модель, в которой исходом была переменная, характеризующая получение эмбрионов класса А и В, предикторами – полиморфизм генов AMH 146 G T (Ile49Ser); AMHR -482 A G; ESR1 –397 T C [PvuII]; ESR1–351 A G [XBaI]; FSHR 2039 G A (Ser680Asn); LHCGR 935 A G (Asn312Ser); VEGFA -634 G C; ESR2 G A [RsaI]; LHCGR 872 A G (Asn291Ser); SERPINE1 (PAI-1) -675(5G 4G). Анализ был проведен в девять этапов. Сначала были вовлечены все генотипы с последующим исключением наименее значимых. На завершающей стадии анализа остались четыре переменные, а именно: полиморфизм генов FSHR 2039 G A (Ser680Asn), SERPINE1 (PAI-1) -675(5G 4G), ESR2 G A [RsaI] и VEGFA -634 G C. Для последней модели значение -2LL оказалось равным 105,629; разность между значением -2LL начальной и конечной модели составила 22,201 (р=0,005). Таким образом, после исключения всех незначимых переменных, произошло значительное улучшение начальной модели. Часть дисперсии, объяснимая с помощью вышеперечисленных четырех генов, составляет 23,6 % (вычислено по методу Наделькеркеса).
Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с типом овариального ответа на стимуляцию суперовуляции
Четко продемонстрирована ассоциация генотипа пациенток с исходами стимуляции суперовуляции. В то же время не существует одного единственного универсального маркера. В предыдущих исследованиях были предприняты попытки создания многофакторных моделей способных прогнозировать овариальный ответ [53]. Сегодня очевидна перспективность использования биоинформационных подходов и математического моделирования для создания комплексных многофакторных прогностических алгоритмов [20]. В связи с этим методом логистической регрессии на данной выборке пациенток нами была определена комбинация генотипов, способных с достаточной точностью прогнозировать получение незрелых ооцитов. Точность прогнозирования степени зрелости ооцитов с использованием полиморфизма генов AMHR2 -482 A G, ESR2 G A [RsaI], LHCGR 935 A G (Asn312Ser), LHCGR 872 A G (Asn291Ser) составила 68,6%. Прогноз оправдывается на 62,5% для зрелых ооцитов и на 73,6% для незрелых ооцитов. При этом точность ROC-модели была достаточно высокой с площадью под кривой 70,4%.
Согласно проведенным клиническим и научным исследованиям, в том числе и рандомизированным, при получении незрелых ооцитов рекомендуется их дозревание в специальной культуральной среде, а при последующем оплодотворении целесообразно исключить процедуру ИКСИ [61, 64].
Далее провели анализ ассоциации генотипа пациенток с качеством эмбрионов. Согласно аутосомно-доминантной модели носительство аллеля G полиморфизма гена ESR1 –351 A G [XBaI] более чем в 2 раза повышает риск получения эмбрионов класса С (р=0,022; ОШ=2,3 (95% ДИ 1,1-4,6)), что согласуется с данными, полученными в исследовании Ayvaz et al. (2009) [44].
Методом логистической регрессии, проведенной на данной выборке пациенток, был определен комплекс независимых генетических предикторов получения эмбрионов низкого качества класса С. При этом точность прогнозирования с использованием полиморфизма генов AMH 146 G T (Ile49Ser), FSHR 2039 G A (Ser680Asn), LHCGR 935 A G (Asn312Ser) и LHCGR 872 A G (Asn291Ser) составила 67,3 %. Прогноз оправдывается на 37,0% для эмбрионов класса А и В и на 82,9% для эмбрионов класса С. Точность ROC-модели была достаточно высокой с площадью под кривой 69,9%.
Учитывая прогноз получения эмбрионов низкого качества, пациенткам при носительстве неблагоприятных генотипов следует подбирать протоколы стимуляции суперовуляции, основываясь на получении большего количества фолликулов и ооцитов, с целью увеличения выборки эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки.
Согласно проведенным ранее исследованиям выявляется положительная корреляция полиморфизма генов с частотой наступления беременности у пациенток в программах ЭКО [18]. Однако в данном исследовании ассоциации полиморфизма исследуемых генов с частотой наступления беременности в программах ВРТ выявлено не было. Исследованные молекулярно-генетические маркеры не оказывают непосредственного влияния на результативность переноса эмбрионов в полость матки. Аналогичные результаты представлены и в проведенном ранее мета-анализе [62].
Таким образом, тип овариального ответа является значимым фактором, влияющим на результаты ВРТ, а исследованные молекулярно-генетические маркеры, не оказывая влияния непосредственно на имплантационную способность эмбрионов и эндометрия, связаны с эффективностью ВРТ через детерминацию овариального ответа, качества ооцитов и эмбрионов.
По итогам проведенного исследования можно представить наиболее значимый полиморфизм генов, прогнозирующий исход стимуляции суперовуляции в программах ВРТ (табл. 18).
На сегодняшний день существует ряд гормональных и клинических параметров, использующихся для оптимизации и прогнозирования исходов стимуляции суперовуляции, однако они не дают полной точности. Кроме того, такие маркеры способны прогнозировать количество фолликулов, но не качество клеток. В это же время обозначенные генетические маркеры способны прогнозировать как исход стимуляции суперовуляции, так и качество ооцитов и эмбрионов, и могут дополнить арсенал уже имеющихся маркеров. В последнее время особую актуальность приобрело такое понятие, как персонифицированная медицина, являющаяся достаточно новой для отечественной практики, широко внедряющаяся в различные направления здравоохранения. Под этим подразумевают методы профилактики, диагностики и лечения, основанные на данных об индивидуальных особенностях пациентки, в том числе и генетической предрасположенности к тому или иному заболеванию, состоянию или функции организма [1]. Разработка панелей генетических маркеров биологических процессов, происходящих в гаметах, является перспективной предпосылкой для персонификации программ ВРТ, что может значительно повысить шанс успешных исходов в программах ВРТ и рождения здоровых детей.
Несмотря на современные достижения в области лечения бесплодия, существует необходимость индивидуализировать и оптимизировать подготовку больных к программе ЭКО, протоколы стимуляции суперовуляции, снизить вероятность неадекватного ответа яичников и развития осложнений, повышая эффективность и безопасность программ ВРТ. Поэтому одной из важнейших задач врача является наиболее точное прогнозирование возможных исходов стимуляции суперовуляции еще до вступления пациентки в программу ЭКО. Генотипирование пациенток с целью предикции исходов программ ВРТ является перспективным и актуальным методом, позволяющим индивидуализировать методы обследования и проводимую терапию бесплодия.
