Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современного акушерства как в высокоразвитых, так и в развивающихся странах является профилактика осложненного течения беременности и репродуктивных потерь. [Айламазян Э.К., 2006; Савельева Г.М., 2007; Серов В.Н., 2003; Стрижаков А.Н., 2004; Сидельникова В.М., 2001; Макацария А.Д. и соавт., 2008;]Исследователи проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира независимо друг от друга установили доминирующую роль антифосфолипидных антител, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, в патогенезе синдрома потери плода, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержки роста плода и других осложнений беременности [Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О., 2004г.; Макацария А.Д. и соавт., 2011; BickRLetal., 2004;Bates S.M. etal., 2008; BrennerB., 1999; RobertsonL. etal., 2006;] Кроме того, изучение проблемы тромбофилии позволило глубже понять патологию механизмов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и формирования осложнений в системе мать-плацента-плод. В последнее время появились работы, указывающие на взаимосвязь между бесплодием неясного генеза и дефектами гемостаза, а также роли тромбофилии в патогенезе неудач экстракорпорального оплодотворения [Макацария А.Д., 2000; Джанджгава Ж.Г., 2005г;KhamashtaMA., 2006;Martinelli I., 2007].Проблема тромбофилии приобретает особое значение при многоплодной беременности, которая независимо от хориальности представляет повышенный риск разнообразных материнских и перинатальных осложнений. Широкое внедрение вспомогательных репродуктивных технологий способствовало значительному росту частоты многоплодной беременности. При этом установлено, что дополнительным триггером реализации осложнений тромбофилии является гормональная терапия в рамках проведения экстракорпорального оплодотворения, которая помимо прямой активации системы гемостаза способствует становлению провоспалительного статуса и вторичной гиперкоагуляции.
Цель исследования: Исследование клинического значения контроля маркеров эндотелиопатии, воспаления и системы гемостаза в прогнозировании и профилактике осложненного течения многоплодной беременности.
Задачи исследования:
Провести сравнительное исследование частоты эндотелиопатии и воспаления при бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий в I, II и III триместре беременности;
Провести сравнительное исследование частоты антифосфолипидного синдрома и спектра антифосфолипидных антител в I триместре бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;
Провести исследование частоты и спектра генетической тромбофилии в I триместре бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;
Провести исследование частоты гипергомоцистеинемии и генетических маркеров дефектов фолатного цикла в I триместре бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;
Оценить степень выраженности адаптивных изменений гемостаза накануне родоразрешения у пациенток с бихориальной, биамниотической многоплодной беременностью, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;
На основании полученных результатов разработать критерии прогнозирования и профилактики осложненного течения бихориальной, биамниотической многоплодной беременности.
Научная новизна. Впервые проведено исследование случай-контроль по выявлению генетической и приобретенной тромбофилии и гипергомоцистеинемии у пациенток с бихориальной, биамниотической многоплодной беременностью, возникшей спонтанно и после применения вспомогательных репродуктивных технологий. Впервые в клинической практике изучена одновременно роль эндотелиопатии, воспаления, генетической и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидний синдром), гипергомоцистеинемии в патогенезе возникновения разнообразных осложнений при бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий в I, II и III триместре беременности. При этом впервые проведено исследование случай-контроль по изучению взаимосвязи между разнообразными осложнениями многоплодной беременности, такими как потери одного или двух плодов в I и II триместре беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия и разнообразными формамитромбофилии (приобретенные и генетические). Впервые проведена сравнительная оценка особенностей адаптационных изменений гемостаза при физиологическом течении одноплодной и многоплодной беременности. На основании проведенных исследований разработана эффективная патогенетическая профилактика осложненного течения многоплодной беременности у пациенток с тромбофилией.
Практическая значимость. Решение поставленных задач позволяет выявить роль скрытых генетических и приобретенных нарушений в системе гемостаза в генезе разнообразных осложнений многоплодной беременности. Диссертационная работа представляет особый интерес, учитывая крайне ограниченные данные мировой литературы по течению и ведению многоплодной беременности, наступившей как самостоятельно, так и с применением вспомогательных репродуктивных технологийу пациенток с тромбофилией. Данное исследование позволяет сделать вывод о значении выявления тромбофилии для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с многоплодием.
Личное участие автора
Макацария Н.А. в результате своей научно-практической деятельности самостоятельно собран материал. Автор самостоятельно сформулировала полученные результаты, дала им оценку и анализ с учетом современных представлений о проблеме тромбофилии и многоплодной беременности. Личный вклад Макацария Н.А. в работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Все клинические обследования пациенток, их наблюдение в стационаре и в амбулаторных условиях, определение тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, назначение и коррекция исследуемой терапии осуществлялись при непосредственном участии автора. Макацария Н.А. изучены отечественные и иностранные литературные источники по теме исследования. Автор непосредственно участвовал в подготовке научных статей, тезисов, постерных презентаций и устных докладов, которые были представлены на российских и международных конференциях. Обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, анализ и оценка научной информации проведены лично Макацария Н.А.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Приобретенная и генетическая тромбофилия является важным патогенетическим фактором риска развития различных осложнений многоплодной бихориальной беременности (синдром потери плода, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преждевременные роды).
Гормональная терапия в рамках экстракорпорального оплодотворения является дополнительным фактором риска осложненного течения бихориальной многоплодной беременности у пациенток с АФС, гипергомоцистеинемией и генетической тромбофилией.
Физиологически протекающая бихориальная многоплодная беременность сопровождается более выраженными явлениями гиперкоагуляции и снижением активности естественных антикоагулянтов, чем при физиологически протекающей одноплодной беременности, что является фактором повышенного риска тромбогеморрагических осложнений в родах и пуэрперии.
У пациенток с бихориальной, биамниотической двойней, осложненным анамнезом и тромбофилиейпатогенетически оправдано применение антикоагулянтов, антиоксидантов, витаминов группы В, препаратов фолиевой кислоты и микронизированного прогестерона.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные внедрены в практику Медицинского Женского Центра, родильных домов №4, №32 г. Москвы.
Апробация диссертационного материала. Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации. По представленной работе опубликовано 22 научные работы, из них 3 в рецензируемых журналах ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель включает 234 источника литературы, из которых 25 – отечественных и 209 – иностранных авторов.
