Введение к работе
з
Актуальность темы диссертации. В последние десятилетия активно
совершенствуются методы пренатальной диагностики, направленные на предотвращение рождения детей с наследственными болезнями и некорригируемыми пороками развития. Одним из скринирующих методов пренатальной диагностики является биохимическое определение в крови женщин в 15-18 недель беременности маркерных сывороточных белков - альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Исследование уровня АФП позволяет выявить плодов с открытыми дефектами заращения нервной трубки, дефектами передней брюшной стенки и некоторыми другими пороками развития, для которых характерно повышение содержания данного белка в крови беременной. Диагностически значимые отклонения уровней маркерных белков в крови беременных наблюдаются и при хромосомных болезнях плода. Так, при наличии у плода трисомии 21 (синдрома Дауна) отмечается снижение уровня АФП и повышение концентрации ХГ в крови матери во втором триместре беременности (Баранов B.C. и др., 1997; Carrera J.M. et al, 1993; Wald N.J. et. al, 2000). Однако, хромосомная патология обнаруживается примерно у одной из 50 беременных, имеющих характерные отклонения уровней АФП и ХГ. Дефекты заращения нервной трубки выявляются у одной из 400 женщин с повышенным содержанием АФП в сыворотке крови, в то время как почти у 90% таких беременных плоды не имеют пороков развития (Баранов B.C. и др., 1997; Кузнецова Т.В. и др., 2002; Boyd Р.А et al, 1992). Содержание маркерных белков в крови беременных женщин зависит от их возраста, массы тела, особенностей соматического и гинекологического анамнеза (Пахомов СП.б 2000; De Groot C.J.M. et al, 1996). Наряду с этим, существуют данные о том, что при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития у плода отклонения уровней сывороточных белков (АФП и ХГ) у матери могут быть следствием различных акушерских осложнений, включая угрожающее прерывание беременности, преждевременные роды, гестоз, гипотрофию плода (Crandall B.F. et al, 1997; Chung J.E. etal, 2000).
Однако существующие данные о взаимосвязи между изменениями уровней АФП и ХГ в крови матери и патологией беременности противоречивы, а сведения о вероятных патофизиологических механизмах такой зависимости практически не встречаются. В этой связи особый интерес представляет комплексное динамическое исследование состояния функциональной системы мать-плацента-плод в зависимости от содержания в крови беремен ііГО<ІФД^іГл№Й!%5^[Іеннь1х
в рамках биохимического скрининга), направленное на изучение возможной прогностической ценности повышения уровней данных маркеров в отношении развития плацентарной недостаточности.
Цель работы - изучить течение беременности, развитие плода и структурно-функциональное состояние плаценты у женщин, имевших повышенное содержание АФП или ХГ в крови в скрининговые сроки беременности, и оценить значение этих показателей для прогноза развития акушерских осложнений.
Задачи исследования:
1. Проанализировать частоту акушерских осложнений (и экстрагенитальной
патологии) у женщин, имевших повышенное содержание АФП и ХГ в крови в 15-
18 недель беременности.
Изучить динамику концентраций АФП и ХГ в сыворотке крови женщин на протяжении П и Ш триместров беременности при наличии их повышения в скрининговые сроки.
Исследовать динамику фетометрических показателей и гемодинамических параметров в функциональной системе мать-плацента-плод во второй половине беременности в зависимости от концентраций АФП и ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности.
Исследовать динамику содержания в сыворотке крови плацентарного лактогена на протяжении второй половины беременности у женщин при физиологических и повышенных уровнях АФП и ХГ в крови в сроки биохимического скрининга.
Сопоставить результаты морфологического исследования плацент у женщин, имевших повышенные и физиологические концентрации АФП и ХГ в сыворотке крови в 15-18 недель беременности.
Сопоставить результаты комплексного исследования фетометрических, допплерометрических, биохимических показателей и морфологического исследования плацент с содержанием АФП и ХГ в крови женщин в сроки биохимического скрининга и на протяжении всей второй половины беременности, а также с исходами беременности.
Исследовать содержание АФП и ХГ в крови в скрининговые сроки, а также частоту акушерских осложнений у женщин при наличии ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма.
Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено комплексное динамическое исследование роста и развития плода, кровообращения в
функциональной системе мать-плацента-плод и структурно-функционального состояния плаценты у женщин, имевших в скрининговые сроки беременности (15-18 недель) повышенное содержание АФП или ХГ в крови.
Показано, что повышенные уровни АФП и ХГ в 15-18 недель беременности при отсутствии хромосомных болезней и пороков развития у плода могут служить маркерами развивающейся плацентарной недостаточности. Обнаружено, что в патогенезе плацентарной недостаточности у пациенток с повышенным содержанием в крови АФП или ХГ имеют значение нарушения созревания плаценты и изменения гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод. Выявлена прямая зависимость между повышенными в скрининговые сроки беременности концентрациями ХГ в крови женщины и морфологическими признаками нарушений созревания плаценты.
Впервые проведено сопоставление динамики содержания АФП и ХГ в крови беременных и показателей сосудистой резистентности в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении второй половины беременности. Обнаружено наличие прямой зависимости между значениями индексов сосудистого сопротивления маточно-плацентарному и плодово-плацентарному кровотоку и содержанием АФП в крови женщин во второй половине беременности.
Установлено, что повышенный уровень ХГ в крови беременных в сроки проведения биохимического скрининга может быть связан с хромосомным мозаицизмом, ограниченным плацентой, который является фактором риска раннего развития плацентарной недостаточности и преждевременных родов.
Практическая значимость работы. Выявлено, что повышенное содержание АФП или ХГ в крови беременных в 15-18 недель (при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития плода) позволяет отнести таких женщин к группе высокого риска по развитию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода и новорожденного. Установлено, что при наличии повышенного уровня ХГ в крови женщин возрастает риск преждевременных родов. Показано, что определение содержания АФП и ХГ в крови женщин целесообразно для оценки риска развития плацентарной недостаточности только до 24-й недели беременности, а определение уровня ХГ информативно в отношении оценки риска преждевременных родов с 16-й по 32-ю неделю. Обнаружено, что наличие раннего (в 20-24 недели) нарушения маточно-плацентарного кровообращения у пациенток, имевших повышенное содержание АФП или ХГ в крови в скрининговые сроки беременности, увеличивает риск развития гипотрофии плода и новорожденного.
Результаты комплексного обследования, включающего ультразвуковую плацентометрию и допплерометрию в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод, позволяют прогнозировать развитие гипотрофии плода у таких женщин уже на 24-й неделе беременности. Основные положения, выносимые па защиту
Повышенные относительно физиологических значений уровни АФП или ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности, при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития плода, являются маркерами плацентарной недостаточности, обусловленной нарушениями созревания хориона и изменениями гемодинамики в основных артериях функциональной системы мать-плацента-гоюд.
Повышенный уровень ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности сочетается с морфологическими признаками незрелости плаценты, повышенной продукцией плацентарного лактогена в Ш триместре беременности и сопровождается повышенным риском преждевременных родов и гипотрофии плода.
Отмечается прямая зависимость между содержанием АФП в крови женщины и значениями показателей сосудистой резистентности маточно-плацентарному и плодово-плацентарному кровотоку во второй половине беременности.
Ограниченный плацентой хромосомный мозаицизм сочетается с повышенным содержанием ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности, а также с более высоким риском развития у них преждевременных родов и гипотрофии плода.
Апробация работы и личный вклад автора. Работа выполнена в лабораториях физиологии и патофизиологии плода (руководитель - д.м.н. Н.Г.Павлова) и пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней (руководитель - член-корр. РАМН, проф. В.С.Баранов) НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.
Результаты исследования доложены на Международном Экологическом Форуме "Окружающая среда и здоровье человека" (Москва, июнь 2003 г), на межлабораторном заседании лабораторий физиологии и патофизиологии плода и пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней (28 ноября 2003 г). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней, лаборатории физиологии и патофизиологии плода и дородового отделения ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.
Определение АФП и ХГ в крови беременных, а также цитогенетическое исследование проводилось сотрудниками лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.
Определение содержание плацентарного лактогена (ПЛГ) в крови женщин проведено в эндокринологической лаборатории института (руководитель з.д.н. Р.Ф., д.м.н., проф. В.ВЛотин). Морфологическое исследование плацент проведено в лаборатории нормальной и патологической морфологии НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН. Остальные исследования и анализ полученных результатов выполнены автором самостоятельно.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 249 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, содержащего 71 отечественных и 240 иностранных источников. Текст иллюстрирован 40 таблицами и 22 рисунками.
