Введение к работе
з
Актуальность исследования.
Климактерический синдром в постменопаузе значительно ухудшает состояние здоровья и благополучие женщин, снижая качество жизни. Учитывая, что менструальная функция, как правило, прекращается в возрасте от 45 до 50 лет, примерно треть своей жизни женщины проводят в
пA/vr»fоттлттоїгіл ^шупііл' Т5 ГТ ОЛПЛЧ О rwrvr* гч*т%іжґ\п і-гг»»»ттттт»»-»дгт*-*т< мпчіііпуап«'Тіл
llVI/llUVUVyilUJ^V ^UlVllllllV i-r.LA..y 4*\J\J\Jf, J_# JiUl ІІ^ріІУД jj^SJLHElliMlLSy 1\S 1 lUlIlIlillWVlVHW
проявления эстрогендефицитного состояния, обусловленного снижением, а затем и прекращением функции яичников (Вихляева Е.М., 1998), что приводит к нарушению метаболизма в организме женщины, вызывая вазомоторные, эмоционально-вегетативные, урогенитальные расстройства, остеопороз и др. (Сметник В.П., 2006; Балан В.Е., 2001).
В арсенале лекарственных средств имеются многочисленные препараты для гормональной терапии (Зайдиева ЯЗ., 2003). Цель гормонотерапии в климактерии состоит не в восстановлении физиологических уровней эстрадиола, а в профилактике и терапии симптомов эстрогендефицитного состояния (Сметник В.П., 2006).
Известно, что половые стероидные гормоны оказывают прямое влияние на иммунную систему женщины (Ширшев СВ., 2002), поэтому изменение гормонального фона в постменопаузальном периоде ведет к выраженным изменениям в иммунном статусе. Показано, что в постменопаузальном периоде в периферической крови женщин происходит снижение содержания В-лимфоцитов и Т-хелперов (Giglio Т., е.а., 1994; Kvashenko V.P., е.а., 2004). В то же время, дефицит эстрогенов, который наблюдается в постменопаузальном периоде приводит к значительному усилению пре-В-лимфопоэза в костном мозге (Masuzawa Т., е.а., 1994; Kouro Т., е.а., 2001) и усилению дифференцировки и уровня активации Т- и В-лимфоцитов (Chernyshov V.P., е.а., 1998; Pfeilschifter J., е.а., 2005). Есть данные о повышении уровня аутоантител, в частности, IgM и IgG, антикардиолипиновых антител в крови женщин в период менопаузы (Chernyshov V.P., е.а., 1998; Tatarchuk T.F.,
e.a., 1996). Кроме того, отмечается повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1 и TNFa в периферической крови женщин в этом периоде (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Herrington D., е.а., 2001; Straub R.H., e.a., 2000). Проведенные исследования показали, что уровень ИЛ-6 в крови с возрастом повышается (это, вероятно, связано с гиперсекрецией катехоламинов и гипосекрецией стероидных половых гормонов) (Yasni Т., Maegawa M.,Tomita I., Miyatani Y., et al., 2007). Остается до конца не установленным, является ли первоначальным изменение продукции провоспалительных цитокинов в период постменопаузы, или нарушения цитокинового каскада являются следствием активации Т- и В-лимфоцитов. Представляет интерес выявление взаимосвязи между цитокиновым фоном, уровнем активации лимфоцитов и проводимой ЗГТ у женщин в постменопаузальном периоде.
Разработка новых иммунологических критериев назначения заместительной гормональной терапии является актуальной задачей для практического здравоохранения.
Цель исследования: установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови и продукции ими ИЛ-6 у женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, выяснить влияние на них заместительной гормональной терапии и на основании этого разработать иммунологические критерии назначения препаратов Климодиен и Фемостон 1/5.
Задачи научного исследования.
-
Охарактеризовать особенности соматического здоровья и гинекологической заболеваемости женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и оценить влияние препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на эти параметры.
-
Установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде и определить влияние эстроген-гестагенных препаратов на эти показатели.
3. Выявить особенности системной продукции ИЛ-6 у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде, применяющих различные препараты: Климодиен и Фемостон 1/5.
4. На основании иммунологических показателей периферической крови разработать оптимальную тактику назначения гормональной терапии женщинам в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом. Научная новизна исследования.
-
У пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе чаще, чем у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода выявлены избыточная масса тела, а также гиперменорея и эктопия шейки матки в анамнезе.
-
Установлены особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток у женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, заключающиеся в повышении содержания в крови уровня Т-, В-2 и В-1 лимфоцитов, усилением поздней активации Т-клеток и снижением антиген-презентирующей функции моноцитов периферической крови по сравнению с аналогичными параметрами женщин с регулярным менструальным циклом фертильного возраста, а также более высоким уровнем Т-, В-клеток, активацией В-лимфоцитов и моноцитов периферической крови в сравнении с женщинами с неосложненным течением постменопаузы.
-
Определено, что у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе меняется продукция и сывороточное содержание ИЛ-б: у них по сравнению с женщинами фертильного возраста с регулярным менструальным циклом снижена внутриклеточная продукция ИЛ-6 моноцитами, а по сравнению с женщинами с неосложненным течением постменопаузы повышен сывороточный уровень ИЛ-6.
-
Получены новые данные о влиянии эстроген-гестагенных препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунологические параметры, заключающиеся в угнетении антиген-презентирующей функции моноцитов.
6 5. Установлено, что действие препаратов ЗГТ на иммунную систему различно: Климодиен нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов и снижает сывороточное содержание ИЛ-6, а Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов, уровень ЦИК и продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает внутриклеточный синтез ИЛ-6 периферическими лимфоцитами.
6. Впервые установлены закономерности изменения содержания моноцитов, продуцирующих ИЛ-6, позволяющие прогнозировать возникновение кровянистых выделений у женщин на фоне лечения препаратом Фемостон 1/5.
Практическая значимость исследования.
Разработан и предложен способ прогнозирования возникновения кровянистых выделений у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде на фоне терапии Фемостоном 1/5.
Разработаны иммунологические критерии к назначению препаратов для ЗГТ Климодиена и Фемостона 1/5.
Положения, выносимые на защиту.
-
Климактерический синдром в постменопаузе проявляется у женщин с эктопией шейки матки и гиперменореей в анамнезе, а также при избыточной массе тела и сопровождается иммунными нарушениями, проявляющимися стимуляцией гуморального звена иммунитета и активацией Т-лимфоцитов, угнетением антиген-презентирующей функции моноцитов, повышением сывороточного уровня ИЛ-6.
-
Эстроген-гестагенные препараты для заместительной гормональной терапии оказывают влияние на иммунный статус женщин в постменопаузе: Климодиен нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов и снижает сывороточный уровень ИЛ-6. Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов, уровень ЦИК и продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает продукцию этого цитокина периферическими лимфоцитами. Оба препарата угнетают антиген-презентирующую функцию моноцитов.
3. Повышение содержания моноцитов, продуцирующих внутриклеточно ИЛ-6, позволяет прогнозировать менструальноподобную реакцию на фоне терапии Фемостоном 1/5.
Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанный способ прогнозирования возникновения осложнений у женщин с климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии (приоритетная справка на изобретение №2008102715 от 29.01.2008г.) и критерии к назначению препаратов для ЗГТ Климодиена и Фемостона 1/5 внедрены в практику работы центра планирования семьи и репродукции Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на: X и XI Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2006, 2007гг.); на 2-й Российской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (15-18 мая 2007г., г. Сочи); на научно-практических конференциях молодых ученых «Неделя науки» (г. Иваново, 2007, 2008гг.); на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения В.Н. Городкова (г. Иваново, 2007г.); на международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (5-6 марта 2008г., г. Новосибирск); на объединенном иммунологическом форуме (30 июня -5 июля 2008г., г. Санкт-Петербург).
По результатам исследования опубликовано 12 научных работ, из них 5 -в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получена приоритетная справка № 2008102715 от 29 января 2008г. на патент.
Структура и объем работы.
