Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патогенез, диагностика, особенности клинического течения и лечения климактерических расстройств у женщин (Обзор литературы).. 9
1.1. Менопаузальный период и связанные с ним изменения в орга низме женщины .. 9
1.2. Использование заместительной гормональной терапии для коррекции климактерических расстройств. Обоснованность применения, клинические и биологические эффекты 15
1.3. ЗГТ и риск развития онкопатологий 24
1.4. Онкомаркеры и оценка риска развития онкопатологий при применении ЗГТ 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы ,... 33
2.1. Характеристика групп обследованных 33
2.2. Методы лабораторной диагностики 43
2.3. Методы статистической обработки результатов 44
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 45
3.1. Изменения модифицированного менопаузального индекса при ЗГТ . 45
3.2. Изменения уровня половых и гипофизарных гормонов в крови женщин принимающих ЗГТ 56
3.3. Влияние ЗГТ на показатели липидного обмена 71
3.4. Влияние ЗГТ на концентрацию макроглобулинов в сыворотке крови 82
3.5. Коррелятивные взаимосвязи уровней АБГ с модифицированным менопаузальным индексом, показателями гормонального и липидного профиля на фоне ЗГТ У4
Примеры из практики 98
Обсуждение 100
Выводы 111
Рекомендации в практику 113
Список литературы 114
- Менопаузальный период и связанные с ним изменения в орга низме женщины
- Использование заместительной гормональной терапии для коррекции климактерических расстройств. Обоснованность применения, клинические и биологические эффекты
- ЗГТ и риск развития онкопатологий
- Изменения модифицированного менопаузального индекса при ЗГТ
Введение к работе
Климактерический период играет значительную роль в жизни современной женщины, в среднем, около трети своей жизни она проводит в условиях измененного гомеостаза, и живет с проблемами, обусловленными клиническими проявлениями эстрогенного дефицита [22, 195, 228, 250].
По данным В.П. Сметник и В.И. Кулакова (2001) только незначительное количество женщин переходит в менопаузу легко и безболезненно, а от 35% до 80% страдают от различных климактерических расстройств, связанных, в той или иной степени, с изменениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе [80].
Заместительная гормональная терапия и используемые в ней современные низкодозированные эстрогенсодержащие препараты позволяют в значительной степени улучшить качество жизни женщин в перименопаузальном периоде. Однако известно, что бесконтрольное массовое использование заместительной гормонотерапии, вероятно, может приводить к росту гормонзави-симых осложнений и злокачественных новообразований у женщин [233].
Учитывая высокую индивидуальную вариабельность рецепторной чувствительности к различным препаратам и наличие «порогового» эффекта к экзогенным гормонам, повышение риска развития гормон-зависимых злокачественных новообразований на фоне применения заместительной гормональной терапии обосновывает необходимость поиска новых путей для оценки индивидуального риска развития предопухолевых и опухолевых процессов и осуществления контроля за эффектами применения гормонотерапии. Однако, на сегодняшний день не существует маркера, позволяющего оценить риск развития онкопатологии при назначении заместительной гормональной терапии.
Отрицательное, гиперпролиферативное воздействие заместительной гормональной терапии на органы-мишени в основном ассоциировано с эст-рогенным компонентом препарата, оно может стать причиной развития гиперпластических процессов эндометрия [49, 78].
Вероятна возможность использования неспецифических опухолевых маркеров для определения общей онкологической предрасположенности организма. К числу неспецифических маркеров клеточной пролиферации и рака эстрогензависимых органов ряд авторов относят ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин и альфа-2-макроглобулин [7, 8, 64].
Стимулирующее действие эстрогенов по отношению к данным белкам неодинаково - эстронсульфат увеличивает их концентрацию лишь на 28%, а этинилэстрадиол - более, чем в 100 раз [51, 58, 152].
Нам представилось интересным оценить динамику уровней макроглобулинов на фоне проводимой заместительной гормональной терапии в зависимости от эстрогенного компонента препарата. Эти данные могли бы повысить безопасность проведения гормонотерапии при лечении патологий климактерия.
Цель работы: повышение эффективности и безопасности заместительной гормональной терапии климактерических расстройств путем динамического мониторинга за уровнем макроглобулинов в сыворотке крови.
Задачи:
Оценить степень тяжести климактерических расстройств при патологическом климаксе и эффективность заместительной гормонотерапии в зависимости от вида ее эстрогенного компонента.
Изучить изменения уровней половых гормонов и липидного профиля в крови женщин с климактерическими расстройствами, в зависимости от вида принимаемой заместительной гормональной терапии.
Определить концентрации в крови макроглобулинов: альфа-2-макроглобулина и ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопро-теина у женщин с климактерическим синдромом в процессе заместительной гормонотерапии в зависимости от типа ее активного компонента.
Выявить коррелятивные взаимосвязи уровней макроглобулинов с модифицированным менопаузальным индексом, показателями гормонального и липидного профиля на фоне заместительной селективной и неселективной гормонотерапии.
Определить тактику ведения больных при увеличении риска формирования гиперпластического процесса в эндометрии у пациенток с патологическим климаксом при применении селективной и неселективной гормонотерапии.
Научная новизна
Выявлена зависимость уровня ассоциированного с беременностью аль-фа-2-гликопротеина в крови от типа эстрогенного компонента применяемого для заместительной гормонотерапии препарата: эстрадиола валерат, 17Р-эстрадиол, тиболон.
Установлено, что в процессе заместительной гормональной терапии пациенток с патологическим климаксом селективными препаратами содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина в крови повышается, при лечении ливиалом — остается неизменным.
Показано, что увеличение уровня ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина в сыворотке крови в процессе заместительной гормональной терапии у пациенток с патологическим климаксом сопровождается риском формирования гиперплазии эндометрия.
Практическая значимость:
Определение уровня эстрогензависимого белка — ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина в крови женщин перименопаузаль-ного периода при первичном обследовании позволяет адекватно оценивать целесообразность назначения заместительной гормональной терапии с точки зрения риска развития гиперпластического процесса эндометрия, выбирать наиболее оптимальный препарат, схему применения заместительной гормональной терапии и тем самым индивидуализировать подход к лечению.
Научно обоснована и практически подтверждена необходимость динамического мониторинга реакции организма женщины на применение заместительной гормональной терапии, позволяющего своевременно выявить увеличение риска развития гиперпластических процессов эндометрия.
Положения, выносимые на защиту:
В крови женщин с климактерическим синдромом, принимающих неселективную заместительную гормональную терапию повышается концентрация эстрогензависимого белка - ассоциированного с беременностью аль-фа-2- гликопротеина. Это повышение зависит от типа активного компонента в препарате. Уровень альфа-2-макроглобулина при этом не меняется.
Применение тканеспецифического препарата ливиала не сопровождается повышением эстрогензависимого альфа-2-гликопротеина и развитием гиперпластических процессов и снижает исходно высокий уровень данного белка при лечении климактерических расстройств.
Менопаузальный период и связанные с ним изменения в орга низме женщины
По данным ВОЗ прогнозируется, что к 2015 году 46% мировой популяции женщин окажется старше 45 лет, и средняя продолжительность жизни женского населения в развитых странах увеличится до 75-80 лет (в развивающихся - до 65-70 лет) [10, 11,36]. Приблизительные расчеты показывают, что число женщин старше 50 лет составляет около 467 млн., а к 2030 г. ожидают увеличение этой цифры до 1200 млн. [242]. В России в связи с социальными потрясениями ситуация несколько отличается от мировой: в 1990 г. средняя продолжительность жизни женщин составляла 74 года, в последующем произошло её снижение до 71,1 года (1994), и лишь с 1995 - 1996 года наметилась тенденция к повышению до 73 лет [80]. Характерный возраст наступления менопаузы находится в пределах 45-55 лет, при этом преждевременной считается менопауза, наступившая в 36-39 лет (в 1,05% случаев), ранней - в 40-44 года (в 17-93%) [9, 10, 80, 171]. Так или иначе, около трети своей жизни современная женщина проводит в климактерическом периоде в условиях измененного гомеостаза и живет с проблемами, обусловленными клиническими проявлениями эстрогенного дефицита [22, 195, 228, 250].
«Климактерий» - физиологический период жизни женщины, происходящий на фоне возрастных изменений организма, определяющийся рядом закономерно возникающих изменений в гипоталямо-гипофизорно-яичниковой (ГГЯ) системе посредством триггерных механизмов, инициирующих репродуктивное старение организма [53, 54, 78, 80]. Согласно терминологии МОИМ [243], климактерический период — это фаза старения женщин, означающая переход от репродуктивной фазы к нерепродуктивной. Эта фаза включает перименопаузу, расширяя ее до более вариабельного периода до и после пе-рименопаузы. Климактерический период может протекать бессимптомно или с наличием симптомов. В последнем случае используют термин «Климактерический синдром».
Женщины климактерического возраста составляют около 5% всей мировой популяции. Согласно эпидемиологическим исследованиям, патология климактерического периода встречается у 35-80% из них [9, 80, 87, 171, 181, 190, 250]. Таким образом, лишь сравнительно небольшая часть женщин переживает переходный период без существенных отклонений в состоянии здоровья, у остальных женщин этот период осложняется климактерическим синдромом [25, 28, 33, 52, 79, 231]. Климактерический синдром (КС) - это симптомокомплекс, проявляющийся рассогласованностью в деятельности регуляторных процессов в системах и органах и осложняющий естественное течение климактерия. По мнению Е.М. Вихляевой (1997), по характеру и времени возникновения климактерические расстройства можно разделить на три группы: 1) ранние обменные нарушения (вазомоторные и эмоционально-психические, составляющие около 40-60%); 2) средневременные (урогени-тальные (35-40%), изменения кожи и её придатков); 3) Поздние обменно-эндокринные нарушения (25-40%) [22].
Период перименопаузы характеризуется рядом изменений в гипоталамо-гипофизорной яичниковой системе: прогрессирующее истощение фолликулярного аппарата яичников и снижение уровня эстрадиола в крови (после менопаузы основным циркулирующим эстрогеном становится не эстрадиол, а эстрон - продукт периферической ароматизации андрогенов) [183]; снижение секреции ингибинов А и В яичниками [167, 254], прогрессирующее повышение уровня ФСГ в крови с 40 лет, ЛГ - с 45 лет [22, 44, 80]. При перименопаузе, особенно постменопаузе, отмечаются: низкий уровень эстрадиола ( 80 пмоль/л), высокий уровень ФСГ, индекс ЛГ/ФСГ менее единицы [215]; возможна относительная гиперандрогения, хотя по некоторым данным уровень циркулирующего тестостерона снижается задолго до перехода в менопаузу [261], низкий уровень полового стероид — связывающего глобулина (ПССГ), низкий уровень ингибина В [112]. Концентрация андростендиона в периферической крови в постменопаузе снижается приблизительно до 800-900 пг/мл, тогда как средний его уровень в пременопаузе достигает 1500 пг/мл [22, 44, 80]. Независимый эффект менопаузы на надпочечниковые андрогены (ДЭАС-С), не отмечался, хотя показано, что на протяжении жизни их концентрация снижается [56, 173, 201].
Дефицит эстрогенов является главным пусковым механизмом в каскаде взаимосвязанных между собой метаболических нарушений, существенно обогащающих симптоматику климактерического периода [3, 53, 54, ПО, 145]. P.S. Eriksen и Н. Rasmussen (1992) полагают, что нарушения, обусловленные изменением гормонального фона и гомеостаза в климактерии, затрагивают практически все органы и системы организма [137].
В современной популяции только у 18% женщин острое проявление КС исчезает в течение первого года с момента их появления, в 35-65% случаев заболевание продолжается в пределах 1-5 лет, 5-10 лет - у 55%, более 10 лет - 10% больных [3, 9, 28, 35, 65, 66, 77]. Тяжелые формы встречаются у 34,5%-51% женщин, умеренный характер заболевания у 33%-47,6% [3, 48, 80]. Клинически диагноз КС может быть подтвержден постоянно повышенным уровнем ФСГ (более 20-30 ме/л) и уровнем Е2 ниже 100 нмоль/л [44, 80, 199,239].
Согласно данным V.M. O Connor и соавторов (1994), наиболее распространенные жалобы в перименопаузе - это приливы (в том числе повышенная потливость), сухость кожи, сухость во влагалище, боли в спине, нарушения памяти и сна, раздражительность, перепады настроения [195]. Однако, согласно С. Longcope и соавторам (1996), многие из этих жалоб не связаны именно с менопаузой - в ряде эпидемиологических исследований показано, что только вазоматорные симптомы и симптомы атрофии влагалища значительно усиливаются при прохождении женщинами естественной менопаузы [178].
Основным травмирующим КС являются «приливы» - покраснение кожи сопровождающееся ощущением жара и профузным потоотделением [143, 181, 190, 231]. Частота их встречаемости, согласно данным Ю.Г. Аляева и соавторов (2001) колеблется от 48,8% до 85% [4]; эти симптомы существенно усиливаются после менопаузы и максимально выражены через 3-5 лет после ее наступления. Хотя патогенез «приливов» многообразен и до конца не изучен, предполагают, что они обусловлены нарушением центральной терморе-гуляторной функции [44, 90, 104, 195].
Необходимо отметить, что наличие эпизодических симптомов иногда не соответствует тяжести состояния и может быть клинически не значимым и не связанным с необходимостью лечения.
В настоящее время, по мнению В.П. Сметника, В.И. Кулакова (2001), принято выделять две большие группы органов мишеней для половых гормонов: 1. Репродуктивные (половые органы, молочная железа). 2. Нерепродуктивные (мозг, сердечно-сосудистая система, костно-мышечная система и мочевой пузырь, кожа, волосы, толстый кишечник и печень) [80].
Использование заместительной гормональной терапии для коррекции климактерических расстройств. Обоснованность применения, клинические и биологические эффекты
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) показана при наличии симптомов климактерического синдрома: урогенитальных нарушениях, преждевременной и ранней менопаузе; при профилактике остеопороза; для улучшения качества жизни. ЗГТ, согласно результатам D. Agnusdei и соавторов (1995), эффективна для уменьшения выраженности приливов [94], для облегчения симптомов атрофии влагалища [137].
Существуют различные типы, дозировки и пути введения ЗГТ с учетом индивидуальных показателей женщины. Так, женщинам после гистерэктомии рекомендуется назначать монотерапию эстрагенами (исключение - эн-дометриоз); после 60-ти лет необходимо подбирать минимально-оптимальную дозу; при заболеваниях печени, поджелудочной железы, риске тромбоза рекомендуется применение парентеральных форм эстрагенов (гель/пластырь) с добавлением натуральных прогестагенов (прогестерон, дидрогестерон (дю-фастон)) [55]. Женщинам в перименопаузе с интактной маткой назначается комбинированная 2-х или 3-х фазная ЗГТ, поскольку собственные яичники «не выключились», и ежемесячная менструало-подобная реакция в перименопаузе является своеобразной защитой эндометрия от гиперпластических процессов. Более физиологичным в постменопаузе является назначение непрерывной комбинированной ЗГТ [69, 72, 74, 253].
В целом, на выбор препарата ЗГТ влияют следующие факторы:
1) наличие или отсутствие матки с учетом показаний для произведенной гистерэктомии;
2) фаза климактерия: пре- или постменопауза;
3) установление доминирующего фактора в клинической картине (остеопороз, урогенитальные расстройства, заболевание сердечно-сосудистой системы или ЦНС и пр.);
4) ориентация женщины на менструалоподобную реакцию;
5) наличие гипертонии, мигрени, тромбофлебитов и/или тромбоз в анамнезе;
6) наличие заболеваний печени и поджелудочной железы;
7) состояние молочных желез [71, 72,74,80, 107, 146].
Необходима ежегодная оценка эффективности терапии и коррекция типа и дозы препаратов с учетом клинической реакции. Считается, что первый контроль следует назначать через 3 месяца, в последующем каждые 6 месяцев. Обязательны: ежегодная маммография,. УЗИ гениталий, онкоцитология, остеоденситометрия при остеопении и/или остеопорозе [67, 71, 72, 74, 80].
Основные противопоказания для ЗГТ по В.И. Кулакову, В.П. Сметнику (2001): нелеченный рак молочной железы и эндометрия, злокачественные опухоли яичников; почечная и печеночная недостаточность; острый тромбоз, тромбоэмболия; менингиома (противопоказаны гестогены); маточное кровотечение неясного генеза; тяжелые формы сахарного диабета [49].
В отношении продолжительности и направленности ЗГТ существуют две стратегии: кратковременная (терапевтическая коррекция нейровегета-тивных и урогенитальных симптомов) и долговременная [3, 11, 45, 47, 80, 125, 129, 135, 216, 240, 258, 259]. Кратковременная и средней продолжительности стратегия предусматривает лечение на протяжении 2-3 лет для устранения симптомов с постепенным выходом из лечебной программы при условии обратного их развития [22, 257]. Длительность долговременной терапии от 5 до 10 лет снижает риск прогрессирования нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и минерального обмена в костях с 60-65% до 30-35% [1,2, 3,46,109, 125,226]. В настоящее время в клинической практике для ЗГТ практически не используют синтетические эстрогены, а применяют натуральные или конъюги-рованные эстрогены, действующее вещество которых обладает их свойствами [3, 145, 153, 182, 252]. Наиболее частые, по заявлению Н.К. Вегнера (2004), схемы, применяемые при лечении симптомов менопаузы и осложнений в постменопаузе (остеопороза, заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС)) - сочетание 173-эстрадиола, эстерифицированных эстрогенов или коньюгированных конских эстрогенов (ККЭ) в комбинации с прогестинами (например, с медроксипрогестерона ацетатом) - эта схема ориентирована на снижение риска развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой [20]. К группе естественных стероидных эстрагенов относятся: 1) 17В- эстрадиол и его дериваты; 2) эстрон, эстриол и его дериват; 3) конъюгированные эстраге-ны [80, 97, 145, 256]. При этом в США наиболее часто применяют ККЭ, а в Европе - 17Р-эстрадиол. Эстрадиола валериат или микронизированные формы эстрадиола имеют периоды полувыведения, что обусловливает соответствующие терапевтические эффекты при пероральном назначении [151].
Другая схема - эстрогены в сочетании с тестостероном - предположительно повышает либидо и уменьшает выраженность и частоту депрессии [20]. Кроме этого в практике иногда применяется второе поколение ЗГТ - нестероидные лиганды эстрогеновых рецепторов со смешанной агонистиче-ской/антагонистической активностью (так называемые СМЭР-селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) [123, 213].
Помимо вышеперечисленных вариантов существует ряд альтернативных препаратов для женщин, страдающих КС, но не желающих принимать натуральные эстрогены. К их числу принадлежат 1) синтетические прогестины: Мегестрол ацетат (синтетическое производное андрогенов) или Тиболон (синтетический стероид с эстрогеновой, прогестиновой и андрогенной активностью) для облегчения приливов и климактерических симптомов в целом, без стимуляции эндометрия [113]; 2) Бифосфонаты и Кальциотонин для про 18
филактики остеопороза; 3) статины или антиоксиданти для профилактики заболеваний ССС [213]. К числу нестероидных веществ с эстрогеновой активностью также относятся некоторые этилены, флавоны, изовлавоны, мак-ролактоны растительного происхождения [20].
Прогестагены, по В.И. Кулакову, В.П. Сметнику (2001), разделяются на две основные группы: 1) Прогестерон (натуральный прогестерон и его мик-ронизированная форма) и прогестероноподобные соединения (синтетические соединения и метаболиты прогестерона). 2) Производные 19- нортестостеро-на (этилированные прогестагены и не этилированные прогестагены) [49].
Большинство положительных эффектов ЗГТ связаны с эстрогенами, которые за счет наличия своих рецепторов во всех органах и системах органов оказывают выраженные конструктивные эффекты [34, 59, 70, 80, 111, 145]. Гестагены обладают антагонистическими свойствами по отношению к эстрогенам, нивелируя их эффекты за счет антиандрогенного, антигонадотропно-го, глюкокортикоидоподобного и АКТГ - стимулирующего действия. В связи с этим они оказывают побочное метаболическое действие на липопротеи-ды и углеводный обмен (гестагены третьего поколения не влияют, на обмен липопротеидов), что важно учитывать при назначении ЗГТ женщинам, относящимся к группе риска [80]. Однако врачи вынуждены назначать гестагены в комплексе ЗГТ с целью снижения процессов пролиферации в органах — мишенях, так как известно, что они ингибируют процесс восполнения количества рецепторов эстрадиола, уменьшают тем самым захват эстрогенов и «бесконтрольную» стимуляцию ими клеток мишеней [44, 53, 54, 77, 78]. Так, добавочный прием гестагенов в течение 10-14 дней практически исключает гиперплазии эндометрия, при этом более важна продолжительность приема прогестагенов, чем их ежедневная доза [44, 53, 77, 81, 224, 259].
ЗГТ и риск развития онкопатологий
Успех проводимой заместительной гормонотерапии, её эффективность и главное безопасность в значительной мере обусловлены не только разнообразием фармакокинетических и фармакодинамических эффектов препаратов, но и выбором оптимального метода лечебного воздействия на эстроген-зависимые органы и системы. Один из кардинальных моментов в определении риска и пользы при проведении ЗГТ - это вопрос о степени онкологической безопасности в отношении гормонально-чувствительнных органов (эндометрия и молочных желез). Общий уровень смертности среди женщин, по данным F. Grodstein и соавторов (1997), получающих ЗГТ, ниже, чем среди женщин, не использующих данную терапию [148]. В то же время V. Beral и соавторы (1999), A. Tavani, С. La Vecchia (1999) считают, что ЗГТ повышает риск развития рака эндометрия, молочной железы и яичников [101, 160, 236].
Ряд авторов высказывают мнение, что монотерапия эстрогенами может привести к развитию гиперплазии и раку эндометрия [37, 88, 238, 253], а также к персистированию повышенного риска после прекращения терапии в течение нескольких лет [227]. В среднем, риск развития рака эндометрия в 2-3 раза выше среди пациенток, получавших эстрогены, по сравнению с не получавшими, значение общего риска составляет 2,3 [144]. При этом частота патологических изменений эндометрия коррелирует с типом эстрогена и его дозой. Значение ОР (относительного риска) по данным исследований составляет 1,4 при применении ЗГТ менее 1 года; 2,8 - при ЗГТ 1-5 лет; 5,9 - при ЗГТ 5-9 лет; 9,5 - при применении ЗГТ в течение 9 и более лет [131, 138]. На фоне высокой дозы конъюгированных эстрогенов у женщин в перименопаузе железно-клеточная гиперплазия эндометрия наблюдается в 62-84,6% случаев, полипы - 15,3% случаев [5].
При использовании натуральных эстрогенов в течение 2-3 лет по данным Зайдиевой ЯЗ. (2000) частота гиперпластических процессов эндометрия составляет 18-62% [37]. Использование прогестаген-ного компонента более 10 дней резко снижает риск гиперплазии эндометрия (до 1-2% случаев). Однако, по данным некоторых авторов применение комбинированных препаратов 17Р эстрадиола с норэтистерон-ацетатом не влияет на гомеостаз в эпителиальном эндометрии, но усиливает стромальную пролиферацию, что, как считают М. Dahmoun и соавторы (2004), связано с использованием прогестерона [124]. Среди производных 19-норстероидов особенно эффективным для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии считается использование левоноргестрела, но данный препарат имеет целый ряд противопоказаний, что ограничивает возможность его применения [37, 39]. Считается, что применение дидрогестерона обеспечивает эффективную защиту эндометрия и является приемлемым вариантом для женщин с высоким риском пролиферативных изменений эндометрия. Добавление дидрогестерона в дозе 10-20 мг с 1 по 28 день к ежедневному приему 2 мг 17В-эстрадиола является оптимальным в целях достижения максимального протективного действия на эндометрий [31, 83, 147, 187, 192, 196].
Согласно сообщениям М.А. Окоп и соавторов (1998), при использовании препаратов эстрадиол-валерата повышается сывороточный уровень белка плаценты 14 (РР14) - показателя пролиферации эндометрия, а при использовании тиболона (Ливиала) - концентрация данного показателя не отличается от нормы [198], что, возможно, свидетельствует о более низком риске развития онкопатологии при применении последнего. Следует помнить, что многие препараты ЗГТ содержат стандартные дозы гормонов, однако их биодоступность и метаболизм у каждой женщины разные. Кроме того, существуют индивидуальные особенности рецепции половых стероидов. Поэтому реакция эндометрия на один и тот же препарат индивидуальна у каждой женщины. При циклической комбинированной ЗГТ относительный риск рака эндометрия составляет 1,6%, в то время как при непрерывном режиме приема в течение или более лет - 0,2%; развившийся на фоне ЗГТ рак эндометрия протекает менее агрессивно, в большинстве своем это высокодифференцированный рак и риск смертности в этом случае значительно ниже, чем у женщин, не получавших ЗГТ [37, 38, 53]. Мнение по поводу влияния эстрогенов и прогестагенов на развитие рака молочной железы (РМЖ) неоднозначно [26, 9, 65, 12]. Согласно данным ретроспективных исследований С. Stahlberg и соавторов (2004), бесконтрольное применение ЗГТ у женщин в менопаузальном периоде увеличивает риск развития РМЖ [233]. Считается, что прогестерон, ингибируя рост эндометрия, стимулирует рост эпителия молочных желез, обладая, тем самым, митоген-ным эффектом [103, 208, 211]. Исходя из этого, многие авторы полагают, что эстроген-прогестероновая циклическая пролиферация может способствовать аккумуляции генетических ошибок, которые, ведут к развитию РМЖ [75, 89, 188, 241]. С. Schairer и соавторами (2000) показано, что среди женщин, принимавших эстрогены в сочетании с прогестероном, показатель заболеваемости РМЖ на 40% выше по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими эти препараты [222]. С другой стороны, в опытах (in vitro) показано, что эпителий молочной железы реагирует подобно эндометрию, а именно усиленной пролиферацией под влиянием эстрогенов и ее торможением под влиянием прогестерона. Некоторые авторы полагают, что прогестагены могут оказывать даже проапоптический эффект [80, 95, 158, 205].
Крайне важным считается длительность воздействия ЗГТ на ткань молочной железы. Большинство исследователей признают, что существенного увеличения риска при кратковременном применении и средних сроках использования ЗГТ (менее 5 лет) нет, но при длительном применении эстрогенов (порядка 8-15 лет) существует умеренное повышение риска РМЖ [32, 125, 165, 212]. Американские ученые проанализировали влияние ЗГТ на радиографическую плотность молочной железы у женщин в менопаузе и, согласно полученным данным, у женщин, получавших ЗГТ, она была в 2,57 раза выше, чем у не получавших гормонотерапию. Отмена гормонотерапии приводила к снижению радиографической плотности молочной железы на 80% [241].
Необходимо отметить, что более высокий риск РМЖ на фоне комбинированной ЗГТ отмечается, прежде всего, у женщин с избыточной массой тела, что может указывать на возможность «порогового» эффекта гормонотерапии. После наступления менопаузы жировая ткань является основным источником эндогенных эстрогенов, дополнительное воздействие которых может отрицательно влиять на заболеваемость РМЖ среди женщин с избыточным весом [206, 210]. По данным P. Conner и соавторов (2003), при употреблении комбинированных эстроген-прогестогеновых препаратов в течение б мес. усиливается пролиферация клеток молочной железы, а при применении синтетического тиболона (Ливиала) в течение 6 мес. данный эффект не наблюдается [122]. Так или иначе, обобщенные Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer данные 51 эпидемиологического исследования свидетельствуют о повышении относительного риска (ОР) РМЖ на 2,3% в течение каждого года использования ЗГТ среди женщин, получавших эту терапию во время исследования или в недавнем прошлом (1-4 года до начала исследования), что соответствует значению ОР 1,35 для женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет и более, и кумулятивному росту заболеваемости среди женщин, начавших принимать ЗГТ в возрасте 50 лет [120]. В то же время, необходимо отметить, что применение ЗГТ на фоне уже развившейся опухоли по данным некоторых [184, 200], но не всех авторов, может снижать смертность от данного заболевания.
Изменения модифицированного менопаузального индекса при ЗГТ
Анализ полученных данных показал, что вне зависимости от типа применяемого препарата ЗГТ, клинический эффект был получен в 100% случаев уже при 3-6 месяцев применения препаратов. В среднем ММИ статистически значимо снижался с 23,71±2,02 до 14,91±2,47 баллов через 3-6 месяцев (р=0,0067), до 6,72±1,86 баллов через 7-12 месяцев (р 0,0001) и до 2,00±0,54 баллов у женщин, принимавших ЗГТ более 12 месяцев (р 0,0001). Длительное применение вызывало прогрессирующее снижение ММИ: 3-6 мес. ЗГТ -7-12 мес. (р=0,011); 3-6 мес. -более 12 мес. (р=0,008).
Как уже упоминалось ранее, исходные значения ММИ в пре- и постменопаузе (до назначения препаратов) не различались. Назначение ЗГТ вызвало сходные изменения в обеих группах . Статистические различия были выявлены между следующими группами. Пременопауза: исходный ММИ - 7-12 мес. применения ЗГТ (р=0,0014), исходный ММИ - более 12 мес. ЗГТ (р=0,0018). Постменопауза: исходный ММИ - 7-12 мес. применения ЗГТ (р=0,0043); исходный ММИ - более 12 мес. ЗГТ (р=0,035). В остальных случаях высокая индивидуальная вариабельность результатов не позволила выявить достоверных различий между группами.
Анализ изменения ММИ в зависимости от типа применяемого препарата (суммарная ЗГТ, включающая суммарно все неселективные эстрогенсо-держащие препараты; либо группы препаратов 1) содержащих эстрадиол-валерат, 2) 17(3-эстрадиол либо 3) тканеселективный тиболон) выявил следующее (рис. 2).
Во всех случаях выявлено снижение ММИ, но, несмотря на сходные тенденции, скорость и величина снижения несколько различались. Так, применение неселективных препаратов ЗГТ вызывало статистически значимое снижение ММИ уже при 3-6 мес. применения в сравнении с исходными (р=0,047), еще большее при длительном применении препаратов (7-12 и более 12 месяцев, р 0,0001 в обоих случаях). Данное снижение было прогрессирующим - 3-6 мес. - 7-12 мес. (р=0,008); 3-6 мес. - более 12 мес. (р=0,007). Снижение ММИ при применении тканеселективного Ливиала было более быстрым и интенсивным в сравнении с исходным, особенно в начале применения препарата (3-6 мес. р=0,0001; более 7 мес. р 0,001), однако после 6 мес. применения данное снижение стабилизировалось, и нам не удалось выявить достоверных различий между значениями ММИ у пациенток принимавших Ливиал в течение 3-6 мес. и 7-12 мес; 7-12 мес. и более 12 мес; даже 3-6 мес и более 12 мес
Применение препаратов содержащих 17р-эстрадиол вызывало более медленное и плавное снижение ММИ (рис.2) - достоверные различия от исходных значений выявлены только при 7-12 мес (р=0,0011) и более 12 мес применения препарата (р=0,0057). Достаточно большой разброс индивидуальных значений не позволил выявить значимых различий между пациентками, принимавшими Фемостон, Паузогест в течение 3-6. и 7-12 мес; 7-12 и более 12 мес
Наконец, при назначении препаратов ЗГТ, содержащих эстрадиол-валерат (Климонорма, либо Климодиена), ММИ в сравнении с исходным оставался относительно стабильным вплоть до 6 мес применения, а затем довольно резко снижался - 7-12 мес (р=0,0033); более 12 мес (р=0,0105). При этом отличие между группами 3-6 мес и 7-12 мес применения данной группы препаратов приближалось к статистически значимым значениям (р=0,06).
Соответственно, при 3-6 месяцах применения препаратов зафиксировано различие между группами Ливиал и суммарая неселективная ЗГТ (р=0,0052); Фемостон/Паузогест и Ливиал (р=0,0061); Климонорм/ Климоди-ен и Ливиал (р=0,0150). При более чем 12 мес применения ЗГТ отмечена разница между группами Фемостон/Паузогест и Ливиал (р=0,0300). Анализ составляющих ММИ нейро-вегетативного, психо-эмоцио-нального и обменно-эндокринного симптомов в баллах выявил следующее.
В целом назначение ЗГТ приводило к уменьшению нейро-вегетативной симптоматики. Количество баллов неуклонно снижалось, достигая значимых различий с исходными значениями уже к 3-6 мес. применения ЗГТ (р=0,0059) и далее (р 0,0001 - при 7-12 и более 12 мес. применения ЗГТ). При этом зафиксировано значимое отличие между группой принимавших ЗГТ в течение 3-6 мес. и группой принимавших ЗГТ 7-12 мес. (р=0,0127) или более 12 мес. (р=0,0014).
Нами не обнаружено значимых различий между группами женщин в пре- и постменопаузе, принимавших ЗГТ в течение сходных периодов времени (рис. 3). Разделение на группы показало, что достоверные различия также отсутствуют между исходным значением нейро-вегетативной симптоматики и средними значениями данного показателя при 3-6 мес. применения препаратов. В обоих случаях выявлено отличие исходных показателей и количества баллов при 7-12 мес. ЗГТ (пременопауза - р=0,0043; постменопауза -р=0,0019), количества баллов при более 12 мес. ЗГТ (пременопауза р=0,01; постменопауза рЮ,005). Значимых отличий между другими группами, разделенными по длительности приема препаратов, не обнаружено.
