Введение к работе
Актуальность проблемы
К медико-социальным аспектам, которые определяют качество жизни женщин переходного периода, относятся проблемы, связанные с профилактикой и терапией «болезней эстрогенного дефицита». Это нейровегетативные и психоэмоциональные проявления КС, урогенитальные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, явления постменопаузального остеопороза.
Несмотря на то, что патофизиологическая роль эстрогенного дефицита в развитии указанных системных нарушений неоднозначна, результаты многочисленных научных исследований позволили сформулировать концепцию о ЗГТ и стимулировали создание широкого арсенала гормональных препаратов и различных лекарственных средств, предназначенных для профилактики илечения т.н. «менопаузального синдрома» (БаланВ.Е., 1996; ЗайдиеваЯ.З., 1997; 2003; Кулаков В.И., СметникВ.П., 1997; 2000; 2003; Barry G.W., 1995; Collins Р., 1996).
На протяжении последних десяти лет «золотым стандартом» влечении КС по праву считают ЗГТ. Тем не менее, известно, что абсолютно все гормональные препараты имеют достаточно внушительный перечень противопоказаний и побочныхэффектов. Кроме того, сознательный отказ женщины от их применения может быть мотивирован материально-финансовыми проблемами, страхом перед онкологическими заболеваниями, увеличением массы тела, появлением нерегулярных маточных кровотечений, крайне нежелательных для больной. (СтрижаковА.Н. исоавт. 2002). В этой связи оправдано стремление врачей из всего многообразия существующих лекарственных средств выбирать те, которые по своей безопасности и эффективности могли бы конкурировать с препаратами для ЗГТ, а, следовательно, рассматриваться в качестве её разумной альтернативы.
Тот факт, что в ответ на угасание функции репродуктивной системы мено-паузальные расстройства возникают не у всех женщин, а степень их проявлений крайне вариабельна, указывает на существование дополнительных условий или факторов их развития и не позволяет считать проблему этиопатогенеза КС окончательно решенной. (БаланВ.Е., 1996;ВихляеваЕ.М., 1997; Виноградова Л. Б., 2001; Casper R.F., 1995).
Такие характеристики организма, как наследственная предрасположенность, состояние биохимических процессов и метаболической регуляции могут вносить определенный вклад в возникновение и прогрессирование менопау-зальныхрасстройств(ДайкинЕ.М., 1995;; Вильям М., 2001;ЧижоваГ.В. исоавт., 2001;ХарповВ.Л., 2003; Despros J.P., KraussR.M., 1998).
Известно, что метаболический статус организма в физиологических условиях является наследственно обусловленным, а его индивидуальные особенности могут определять вероятность возникновения, характер и тяжесть различ-нойпатологии (Буловская Л.Н. исоавт., 1990; Евгеньев М.И. исоавт, 1996; Побе-динскийН.М. исоавт., 1998;Hein D.W., 1996;SchnuchA.etall., 1998).
В этой связи обращает на себя внимание один из ведущих признаков специ-
(
кос национальная") КИБЛИОТЕКЛ I
фики обмена веществ в организме - фенотип ацетилирования, формирование которого проходило у людей на протяжении многолетней эволюции. У части людей процессы ацетилирования протекают быстро - «быстрые ацетиляторы», а у других в несколько раз медленнее - «медленные ацетиляторы». Наследственно обусловленный полиморфизм системы ацетилирования позволяет рассматривать и использовать её как генетически детерминированную маркерную систему (Ланчинский В.И., 1995; Дьяченко В.Г., Сулейманов С.Ш., 1997; Meyer U.A.,ZangesU.M, 1997).
Путем ацетилирования в организме осуществляются реакции, связанные с процессами окислительного декарбоксилирования, синтезом холестерина, аце-тилхолина, тироксина, белков, стероидов, синтезом и распадом жиров, метаболические изменения которых имеют патогенетическое значение для развития пери- и постменопаузальных нарушений. Процессы ацетилирования занимают ведущее место в биотрансформации серотонин- и дофаминэргических систем, а целый ряд менопаузальных симптомов сопровождается именно их дисфункцией (ЛильинЕ. Т., 1984; Евгеньев М.И. исоавт., 1996; DelmasP.D., 1990; Marines G.etall, 1990;JozephyP.D.et all, 1998).
Учитывая данные аспекты, а также установленное у больных с КС нарушение активности структур лимбико-ретикулярного комплекса, в т.ч. гипоталами-ческих, можно предположить, что помимо ЗГТ, терапевтический эффект будет достигаться путем регуляторного воздействия непосредственно на гипоталамо-гипофизарную систему или заключаться в возможности биохимического управления крайними фенотипами ацетилирования препаратами негормональной природы.
Цель исследования: Повышение эффективности и безопасности дифференцированной терапии КС на основании изучения индивидуальных особенностей системы полиморфного ацетилирования.
Задачи исследования:
Установить распределение фенотипов ацетилирования у женщин с КС в период перименопаузы.
Изучить взаимосвязь ацетиляторного статуса с основными формами и степенью тяжести климактерических нарушений.
Определить изменения отдельных параметров гормонального и липидно-го спектра крови у женщин с КС при различных фенотипах ацетилирования.
Оценить влияние ЗГТ климонормом, терапии грандаксином иэпиталами-ном на скорость реакций ацетилирования и определить их клиническую эффективность при лечении климактерических нарушений.
Научно обосновать выбор рациональной фармакотерапии ранних проявлений КС на основании его метаболической гетерогенности по типу ацетилирования.
Научная новизна:
Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на формирование климактерического синдрома и определены особенности его клинических проявлений в зависимости от ацетиляторного статуса.
Доказана предрасположенность женщин с быстрым и медленным фено-
типом ацетилирования к качественно различным нарушениям в перименопау-зальном периоде.
Дополнены патогенетические аспекты климактерического синдрома с позиций генетически обусловленного ацетиляторного фенотипа; выявлено, что перименопаузальные нарушения относятся к заболеваниям с метаболической гетерогенностью.
Установлено, что фенотип ацетилирования может являться фармакоге-нетическим маркером при подборе индивидуальной терапии у женщин с ранними проявлениями КС.
Разработаны адекватные методы рациональной фармакотерапии нарушений в перименопаузальном периоде, индивидуализированы лечебные подходы к ЗГТ и альтернативным методам с учетом ацетилирующей способности организма женщины.
Практическая значимость:
1. Определены фенотипы ацетилирования и сформированы группы жен
щин по их предрасположенности к различным нарушениям в перименопау
зальном периоде.
Доказана возможность прогнозирования степени выраженности клинических симптомов КС в зависимости от ацетиляторного статуса.
Установленные влияния фенотипа ацетилирования на формирование КС, особенностей его клинического течения, формы и степени тяжести позволяют рекомендовать его определение в скрининге обследования женщин пре- и пери-менопаузального периода для обоснования селективных подходов к выбору медикаментозной терапии.
Препаратами выбора для коррекции вазомоторных и нервно - психических нарушений у быстрых ацетиляторов являются вегетокорректоры, которые наряду с выраженным клиническим эффектом способны снижать скорость аце-тиляторных реакций до уровня промежуточного фенотипа.
Применение эпиталамина как стартовой монотерапии для лечения КС показано у женщин с медленным фенотипом ацетилирования при преобладании обменно-эндокринных нарушений.
ЗГТ климонормом в циклическом режиме обоснована при тяжелом течении КС у женщин с быстрым фенотипом ацетилирования с преобладанием нейровегетативных расстройств на фоне выраженного эстрогенного дефицита.
Основные положения, выносимые на защиту:
Система полиморфного ацетилирования в сочетании с эстрогенным дефицитом занимает важное место в пусковых механизмах развития климактерического синдрома и определяет особенности его клинического течения.
Быстрый фенотип ацетилирования может служить генетически детерминированным маркёром предрасположенности женщин к тяжелому течению КС и быть критерием выбора рациональной терапии.
Патогенетическое лечение климактерического синдрома наряду с восполнением эстрогенного дефицита и вегетокоррегирующей терапией должно включать дополнительную метаболическую коррекцию, заключающуюся в сдви-
ге реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.
4. С позиций метаболической гетерогенности и разнообразия клинических форм КС лечебные программы у быстрых и промежуточных ацетиляторов могут быть ограничены курсовой вегетокоррегируюгцей монотерапией, у медленных -дополняться нейропептидом эпиталамином. Обоснованным показанием для стартовой ЗГТ в циклическом режиме у быстрых ацетиляторов является тяжелое течение КС на фоне выраженного эстрогенного дефицита.
Апробация работы и публикации:
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, 2002), секции акушеров гинекологов в рамках международного симпозиума «Доказательная медицина- основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002; 2003), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Омск, 2002), международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).
Результаты диссертационной работы включены в цикл лекций и практических занятий на ФПКи ППС ИПКСЗ.
Обсуждение диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии РМАПО, кафедр акушерства и гинекологии и клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ и ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» МЗ Хабаровского края.
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Структура и объем диссертации:
